vnetje
TRANSCRIPT
Vnetje
Doc. Jože Pižem, dr. med.
Končnica: -itis
• Hepatitis• Dermatitis• Splenitis• Glositis• Panikulitis• Keratitis • Osteomielitis
• Pneumonia
Vsebina predavanj
• Definicija in osnovne značilnosti
• Razdelitev vnetij
• Vnetni mediatorji
• Akutna vnetja – vrste in primeri
• Kronična vnetja – vrste in primeri
• Granulomska vnetja – vrste in primeri
• Diferencialna diagnoza vnetij
• Praktični pristop – primeri z prakse
Klasični znaki vnetja
• Tumor: edem, oteklina
• Calor: toplota
• Rubor: rdečina
• Dolor: bolečina
• Functio laesa: moteno delovanje
Definicija
= Odziv ožiljenega tkiva na poškodbo ali draženje zaradi delovanja endogenih (primer: infarkt, odlaganje
uratnih kristalov) ali eksogenih (primer: mikroorganizmi)
dejavnikov
Namen vnetja
• Odstraniti škodljiv dejavnik/preprečiti njegovo širjenje
• Ob tem lahko pride do poškodbe tkiva
– Zaradi samega dejavnika, ki sprožil vnetje
– Zaradi vnetja samega
• Akutno
• Kronično
Vzroki vnetja
• Okužbe
• Kemične snovi
• Fizikalni dejavniki
• Endogeni vzroki– Nekroza
– Produkti metabolizma (uratni kristali,..)
– Preobčutljivostne reakcije
Vnetje ≠ okužba
Procesi, kjer igra vnetje pomembno vlogo
• Infarkt
• Celjenje ran
• Ateroskleroza
• Tromboza
• Avtoimunske bolezni
• Nastanek tumorjev
Histopatologija vnetja
• Vnetne celice
• Edem
• Hiperemija (razširjene žile)
• Nekroza (ulceracija)
• Fibrin
• Okvara žilnih sten (tromboza, krvavitve)
• Pomnožene žile, vezivo (fibroza)
• Druge spremembe v tkivu
Histopatologija vnetja
• Vnetne celice– Nevtrofilni granulociti (PMN, olimorfonuklearne celice)– Makrofagi (MN, mononuklearne celice)– Limfociti – Eozinofilni granulociti (Eo)– Mastociti
• Edem• Hiperemija (razširjene žile)• Nekroza (ulceracija)• Fibrin• Okvara žilnih sten (tromboza, krvavitve) • Pomnožene žile, vezivo (fibroza)• Druge spremembe v tkivu
Sprožitelji vnetja
• Snovi/mediatorji iz poškodovanega tkiva (kinini, encimi,..)
• Snovi iz mikroorganizmov (bakterijski endotoksini,…)
• Imunski kompleksi
Razdelitev vnetij
• Histopatološka
• Klinična, glede na trajanje
• Etiološka
Histopatološka razdelitev vnetij
• Kataralno
• Eksudacijsko
• Nekrozantno (alteracijsko)
– Ulcerozno
• Proliferacijsko/Fibroproliferacijsko
• Granulomsko
Histopatološka razdelitev vnetij
• Kataralno• Eksudacijsko
– Serozno– Fibrinozno– Hemoragično– Gnojno
• Nekrozantno (alteracijsko)– Ulcerozno
• Proliferacijsko/Fibroproliferacijsko• Granulomsko
• Pogoste kombinacije
Razdelitev glede na trajanje
• Akutno (od nekaj ur do 3 tedne)
– Nekrozantno, eksudacijsko
– Prevlada PMN v vnetnem infiltatu
• Subakutno (?)
• Kronično (tudi več let)
– Fibroproliferacijsko
– Granulomsko
– Mononuklearnocelične vnetnice
Težave pri razvrščanju
• Histopatološko je znak kroničnosti proliferacija veziva
– Lahko že zelo zgodaj → vnetje v organizaciji
• Pri kroničnih vnetjih pogosto prevladujejo limfociti
– Mnoga vnetja se začnejo z limfocitno vnetno reakcijo
→ mononuklearnocelični vnetni infiltrat sam po sebi ne pomeni kroničnosti
• PMN niso vedno znak akutnega (gnojnega) vnetja
– Npr. PMN pri kronični vnetni črevesni bolezni ali H. pylorigastri@su: → ak@vno vnetje
Pomen pojmov v histopatološki diagnozi
• Kronični– fibroproliferativen (v organizaciji)– Znaki kronične okvare tkiva (atrofija)– „Kronični vnetni infiltrat“ = mononukleranocelični
• Aktivni – Prisotnost PMN ob sicer kroničnem vnetju
• Akutni– Ni fibroze ali drugih kroničnih sprememb– Po navadi prevlada PMN
• Mononuklearnocelični– V vnetnem infiltratu limfociti, makrofagi (+/- plazmatke)
Mehanizmi
• Nespecifična obramba
– PMN, makrofagi, naravne celice ubijalke
– Večina akutnih vnetij
• Specifična obramba
– Limfociti T in B
– Kronična vnetja
Specifično vnetje?
• Nespecifično vnetje
– Nejasne etiologije?
– Posledica nespecifične obrambe?
– Negranulomska ?
• Specifično vnetje
– Poznane etiologije?
– Posledica specifične obrambe?
– Granulomsko?
= kadar lahko iz morfološke slike določimo etiologijo
Akutno vnetje
• Cilj: čimprejšnji prehod PMN in protiteles na mesto poškodbe
• Faze:
– Vazodilatcija
– ↑prepustnost
– Prehod plazemskih beljakovin v intersticij in nastanek edema
– Upočasnitev toka krvi (staza) in ↑ viskoznos@
– Marginalizacija PMN in prehod v intersticij
Edem in infiltrat PMN
Stimulusi akutnega vnetja
• Okužbe
• Nekroza tkiva
• Tujki
• Imunske (preobčutljivostne) reakcije
Mehanizmi ↑ žilne prepustnos@
• Kontrakcija endotelnih celic– Mediatorji: histamin, levkotrieni, bradikinin,..– Lahko prehodna: 15-30 min– Zakasnela prolongirana: po nekaj urah, traja nekaj dni
(npr. sončna opeklina)
• Poškodba/nekroza endotelnih celic– Direktna toksičnost mikroorganizmov– Opekline– PMN
• Transcitoza
Prehod PMN iz žil
• Marginacija– Zaradi vazodilatacije in upočasnjenega toka
• „kotaljenje“ (rolling)– Selektini (L-selektin, E-selektin, P-selektin)
• Adhezija na endotel– Integrini
• Migracija prek žilne stene– Postkapilarne venule
• Migracija na mesto poškodbe– Kemotaksa
• Eksogene snovi (produkti bakterij)• Endogeni; kemokini (IL-8), komponente komplementa (C5a),
leukotrieni (LTB4)
Časovni potek
• Prevlada PMN: 6-24 ur
– Jih je največ v krvi
– Lahko hitro prehajajo
– V tkivu preživijo 1-2 dni
– Se v tkivu ne delijo
• Prevlada monocitov: 24-48 ur
– Bolj dolgoživi
– Se v tkivu lahko delijo
Pomen poznavanja molekularnih mehanizmov vnetja?
• Razvoj protivnetnih zdravil
• Primer zaviralcev TNF
Delovanje PMN in MN v tkivu
• Fagocitoza– Prepoznava– Požiranje– Ubijanje in razgradnja: ROS (reaktivne kisikove vrste),
reaktivne dušikove vrste– MPO v azurofilnih granulah PMN: H2O2→hypoklorit
(OCl-)
• Izločanje lizosomalnih encimov in ROS v intersticij(glavni mehanizem okvare tkiva!)
• Stimulacija reparacije (predvsem MN) = rastni faktorji za endotelne celice in fibroblaste
Motnje v delovanju levkocitov
• Prirojene
– Številne, redke, različni nivoji delovanja
– Primer: kronična granulomatozna bolezen• Okvara ROS odvisnih mehanizmov ubijanja
• Mutacije genov fagocitne oksidaze
• Najpogosteje X-vezano
• Pridobljene
– Levkopenija: • Kemoterapija
• Infiltracija kostnega mozga in zaviranje normalne levkopoeze
Kronična granulomatozna bolezen
Mediatorji vnetja
• Celični
• Plazemski
– Komplementni sistem
– Koagulacija in kininski sistem
Celični mediatorji
• Vazoaktivni amini
• Metaboliti arahnoidonske kisline (AA)
• PAF (platelet-activating factor)
• ROS
• NO
• Citokini in kemokini
Vazoaktivni amini: histamin
• Izvor: mastociti, TC
• Stimulusi izločanja:
– Fizični (poškodba, vročina, mraz)
– Alergeni
– Anafilatoksini: C3a, C5a
– Citokini (IL-1, IL-8)
• Učinek: vazodilatacija, povečana prepustnost
Metaboliti AA (C20 polinenasičena v fosfolipidih celičnih membran)
• COX1 (konstitutivna) in COX2 (inducibilna): prostaglandini– Predvsem mastociti, MN, endotelne celice– PGI2 (prostaciklin): vazodilatator, zaviralec agregacije
TC– TxA2 (tromboksan): vazokonstriktor, pospešuje
agregacijo TC– PGE2: nastanek bolečine, ↑T
• Lipooksigenaza: Levkotrieni (LT), lipoksini– Predsem PMN– LT: Vazodilatacija, ↑ prepustnost – Lipoksini: zaviralci vnetja
Protivnetna zdravila
• Zaviralci COX (neselektivni, selektivni zaviralci COX2)
– NSAID
• Zaviralci lipooksigenaze
• Kor@kosteroidi: ↓izražanje: COX2, fosfolipaze A2, IL-1, TNF,..
PAF
• Izvor: številne vnetne celice in TC
• Učinek:
– Agregacija TC
– Vazodliatacija pri nizkih koncentracijah, konstrikcija pri visokih
– Prehod in aktivacija PMN
Citokini
• Izvor: predvsem MN in limfociti T
• Učinek
– TNF: ↑ endotelno adhezijo, ↑ drugi citokini, odgovor akutne faze, ↓tek
– IL-1: podobno TNF, ↑T
– IL-6: odgovor akutne faze
Nenadzorovana sinteza IL-1
• „inflamasom“: beljakovinski kompleks, ki uravnava aktivnost kaspaz (cepijo pre-IL-1 v IL-1)
• Mutacije beljakovin inflamasoma: Mediteranska vročica (zaplet amiloidoza A)
• Putika: uratni kristali aktivirajo inflamasom
Komplementni sistem
• Več kot 20 plazemskih beljakovin• Aktivacija v kaskadi• Aktivacija C3 (v C3 konvertazo)
– Po klasični poti (vezava C1 na IgM ali IgG)– Po alternativni poti (brez protiteles: LPS, strup kobre,..)– Po lektinski poti (vezava plazemskega Man-vezavnega plazemskega
lektina na mikroorganizem)
• Vloga– Vnetje
• C3a, C5a: anafilatoksina• C5a: kemotaksa, aktivacija lipooksigenaze
– Fagocitoza• C3b opsonin (prepozna receptor na PMN in MN)
– Liza celic• Tvorba MAC (membrane attack complex = številni C9)
Kinini
• = vazoaktivni peptidi
• Iz prekurzorjev kininogenov
• Delovanje proteaz: kalikreini
• Faktor XII: prekalikrein→kalikrein
• Kalikrein: – visokomolekularni kininogen→bradikinin
– Kemotaktična aktivnost
– C5 → C5a
• Bradikinin: podoben učinek kot histamin
XIIa
• Aktivacija koagulacije po intrinzični poti
• Aktivacija kininskega sistema
• Aktivacija fibrinolize
• Aktivacija komplementa
Koagulacija in vnetje tesno povezana
Ključni mediatorji
• Vazodilatacija– Prostaglandini– Histamin– NO
• ↑ prepustnost– Histamin– Serotonin– C3a, C5a– Levkotrieni– PAF
• Kemotaksa– TNF– IL-1– Kemokini– C5a– Levkotrieni
• ↑T– TNF– IL-1– Prostaglandini
• Bolečina– Prostaglandini (PGE2)– Bradikinin
Sistemski učinki vnetja (odgovor akutne faze)
• ↑T
– Pirogeni
• Eksogeni (LPS)
• Endogeni (IL-1, TNF)
• Izločanje beljakovin akutne faze (SAA, CRP, fibrinogen)
• IL-6, TNF, IL-1
• Levkocitoza• TNF, IL-1
Kataralna vnetja
= Vodilna sprememba hiperprodukcija sluzi
Mesto:
–Respiratorni trakt
–Gastrointestinalni trakt
• Akutna: nahod
• Kronična: kronični kataralni bronhitis
Kronični kataralni bronhitis
• Klinična definicija: ponavljajoči se produktivni kašelj večino dni v treh mesecih na leto, vsaj 2 leti zapored
Kronični kataralni bronhitis
• Pomnožene čašice
• Hiperplazija submukoznihžlez z razširjenimi žleznimi izvodili
• Hipertrofija gladkega mišičja
• Zadebeljena bazalna membrana
• Po navadi blag vnetni infiltrat (mononuklearnocelični)
Eksudacijska vnetja
• Glavni proces eksudacija = prehod iz kapilar v: – Intersticij (edem, infiltrat vnetnih celic)
– Na površino serozne membrane (eksudat)
• Odvisno od stopnje prepustnosti in kemotaktičnih dejavnikov:– Serozno vnetje
– Fibrinozno
– Hemoragično
– Gnojno
Vezikula(serozni, sero-fibrinozni eksudat)
Fibrinozno vnetje(ponavadi na seroznih membranah)
• prevlada fibrina v eksudatu
• Pogosto v kombinaciji s serozno tekočino (= serofibrinozni)
Fibrinozni
perikarditis
Fibrinozni
perikarditis
Fibrinozni perikarditis v organizaciji
Fibrinozni perikarditis
• Akutni miokardni infarkt
• Poinfarktni Dresslerjev perikarditis
• Obsevanje prsnega koša
• Uremija
• Sistemske bolezni veziva
• Revmatična vročica
Gnojno vnetje (= purulentno = supurativno)
• Kaj je gnoj?
Gnoj
Gnoj
• PMN
• Nekroza
• Necelični eksudat
• Povzročitelji (bakterije, glive)
• Mikro slika
Gnoj
Gnojna vnetja
• Abscedentno
• Flegmonozno
• Empiem
Absces (ognojek)
Absces
• Mehanizem nastanka– Velika kolekcija PMN na enem mestu– Nekroza tkiva
• Etiologija– Večinoma bakterijska okužba– Lahko neinfekcijski (mikroabscesi!)
• Velikost– Mikroskopski skupek PMN (mikroabsces)– Nekaj cm
• Trajanje– Akutno (ni piogene memebrane)– Kronično (piogena membrana)
• Zdravljenje– Kirurška drenaža + antibiotiki
Mesto abscesov
lahko kjerkoli !!!
• Koža/podkožje
• Pljuča
• Jetra
• Ledvica
• Možgani
Pustula
Pustula = absces znotraj ali tik pod epidermisom
Granulacijsko tkivo
Granulacijsko tkivo = dobro ožiljeno rahlo vezivo z različno gostoto vnetnih celic
Granulacijsko tkivo
Granulacijsko tkivo je v odprti rani zrnatega (granuliranega) videza – od tod izraz granulacijsko tkivo.
Empiem
• Gnojni eksudat v
– Prsni votlini
– Osrčniku
– Peritonealni votlini
– Votlem organu (jajcevod, slepič, žolčnik)
Pogosta gnojna vnetja
• Alveolarna pljučnica
• Pielonefritis
• Holecistitis, ascendentni holangitis
• Apendicitis
• Meningitis
• Osteomielitis
Pri vseh naštetih vnetje lahko abscedentno
Pljučnica
• Alveolarna
– Bronhopnevmonija (lobularna)
– Lobarna (plevropnevmonija)
• Intersticijska
Bronhopnevmonija
Bronhopnevmonija
• Najpogostejša oblika pljučnice
• Prisotna pri velikem % ljudi, ki umrejo v bolnišnici
• Povzročitelji: številne različne gnojne bakterije (stafilokoki, streptokoki, pnevmokoki), glive
• Običajno prizadeti obe pljučni krili
• Lahko konfluentna, abscedentna
Lobarna pljučnica
Pri alveolarni pljučnici so pljuča makroskopsko podobna jetrom, od tod izraz „hepatizacija“.
Lobarna pljučnica
Stopnje alveolarne pljučnice(lobarne in bronhopenvmonije)
• Kongestija
• Rdeča hepatizacija
• Siva hepatizacija
• Resolucija (ali organizacija)
Rdeča in siva hepatizacija
Rdeča in siva hepatizacija se razlikujeta po prisotnosti (rdeča) ali odsotnosti (siva) kongestije.
Alveolarna pljučnica v organizaciji (kronična)
• Kadar se eksudat ne resobira in pride do proliferacije veziva
Akutni gnojni pielonefritis
• Mehanizem nastanka: ascendnetno >> hematogeno
• Povzročitelji: G- črevesne bakterije (E coli)
• Trajanje
– Akutni
– Kronični
Akutni pielonefritis
Akutni pielonefritis
Ključne histopatološke spremembe
– PMN v intersticiju
– PMN v tubulih
– Vnetje v predelu pielona
Gnojni leptomeningitis= gnojno vnetje možganskih ovojnic
• Povzročitelji običajno piogene bakterije (meningokok, pnevmokok,..)
• Mehanizem dostopa bakterij do možganskih ovojnic– Perinevrij vohalnega živca
– Gnojno vnetje srednjega ušesa ali obnosnih sinusov
– Hematogeno
– Direktno ob poškodbi
Gnojni leptomeningitis
Nekrozantna vnetja
= zaradi delovanja toksičnega dejavnika ali ishemije (ob okvari žil)
• Predeli nekroze tkiva
• Absces
• Ulceracija
• Psevdomembrane
Primeri
• Nekrozantni fasciitis
• Angioinvazivna glivična okužba
• Peptični ulkus
• Prevdomembranskikolitis
Nekrozantni fasciitis
Nekroza tkiva in infiltrat nevtrofilnih granulocitov
Tromboza žil (puščica) zaradi infekcijskega vaskulitisa je glavni mehanizem nastanka nekroze
Nekroza in številni koki (drobnozrnate bazofilne strukture)
Nekrozantni fasciitis
• = bakterijska okužba z nekrozantnem vnetjem predvsem podkožja
• Po poškodbi/posegu/nepoškodovani koži• Pogosteje: sladkorna bolezen, imunosupresija• Smrtnost: 20-50%• Bakterije
– Βeta hemolitični streptokok skupine A (‘flesh-eating’ bakterije)
– S. aureus– Druge bakterije
Angioinvazivna aspergiloza
• Aspergiloza pljuč
– Lokalizirana (aspergilom)
– Alergična
– Angioinvazivna
• nekrozantna pljučnica
• sepsa
• sekundarna septična žarišča v drugih organih
Angioinvazivna asperiloza
Groccot
Kdaj pomislimo na glivično okužbo?
• Nekrozantno/abscedentno vnetje
• Supurativno granulomsko vnetje
• Koža/sluznice: nevtrofilni mikroabscesi v mrtvici
Psevdomembranozno vnetje
• Psevdomembranozni kolitis
– Zdravljenje z an@bio@ki → okužba s C. difficile
– Ishemični kolitis
• Psevdomembranozni faringitis
– davica
Psevdomembrana = nekroza, fibrinski eksudat in sluz na površini sluznice
Psevdomembranozni kolitis
Ulcerozno vnetje
= oblika nekrozantnega vnetja sluznic in kože
• Definicija ulkusa: defekt kože ali sluznice (pomembno: v organih z muscularis mucosae je ulkus defekt, ki sega prek muscularis mucosae; plitkejši defekt imenujemo erozija!)
• Trajanje
– Akutno
– Kronično
Vzroki kroničnega vnetja
• Perzistentna okužba
• Imunske reakcije
• Kronična izpostavitev toksičnim dejavnikom
Značilnosti kroničnega vnetja
• Mononuklearnocelične vnetnice
• Proliferacija veziva
• Okvara tkiva
• Kronični aktivni
gastritis
HP gastritis (povzročen z bakterijo H. pylori)
• Kronični aktivni
gastritis
• Folikularni gastritis
Bakterija H. pylori je zvijugan bacil, prisoten v sluzi na površini sluznice
Granulomska vnetja
Definicija: kronično vnetje s tvorbo epiteloidnoceličnih granulomov
• Mehanizem nastanka
– Reakcija na tujke
– Imunski granulomi
• celična imunost
• Limfociti T: IL-2, INFγ
• MN: epiteloidna morforlogija, večjedrne velikanke
Epiteloidnocelični granulom
Granulom
• Epiteloidni histiociti
• Druge spremljajoče spremembe– Velikanke
• Langhansovega tipa
• Tujkovega tipa
– Limfociti, plazmatke ob in med granulomi
– Fibroza ob in med granulomi
– V citoplazmi epiteloidnih histiocitov• Asteroidna telesca
• Schaumanove kalcifikacije
Granulom s centralno nekrozo
Tujkov (šivni) granulom
Sarkoidni granulomi
Vrste granulomov
• Tujkovi
• Sarkoidni
– Slabo formirani
• Kazeozni
• Supurativni (piogranulomi)
• Nekrobiotični (palisadirajoči)
Šivni granulom
Tujkovi granulomi
• Šivni
• Keratin
• Talkum
• Stekleni delci
• Les (trni)
• Silikon
• ….
Sarkoidni granulomi
Sarkoidni granulomi
• Sarkoidoza
• Chronova bolezen
• Sarkoidna reakcija na tumorje
• Granulomatozna rozacea
„slabo“ formirani granulomi
Kazeozni granulomi
Kazeozni granulomi
• Tuberkuloza
„kazeozni“ = sirasti
Kazeozni granulomi – dokaz mikobakterij
• Ziehl-Neelsen
• Auramin-rhodamin
• Imunohistokemično
• Molekularne metode (PCR)
Ziehl-Neelsen
Supurativni granulomi
• Bolezen mačje praske
• Glivična okužba
• Okužba z yersinijo
• Halacij
• Tujki
Nekrobiotični granulom
Nekrobiotični granulomi
• Revmatoidni vozlič
• Granuloma annulare
• Necrobiosis lypoidica
• Nekrobiotični ksantogranulom
Granulomska vnetja - diagnostični pristop
• Vrsta granulomov
• Izključitev tujkov
• Dokaz/izključitev povzročiteljev
– Glive (Grocott)
– Mikobakterije (ZN, AR, IHK, PCR)
– Bakterije
Vnetje – diferencialna diagnoza
• Vnetje lahko posnema tumor
• Tumor lahko posnema vnetje
Pagetova bolezen dojke
Pagetova bolezen dojke