Vnetje

Doc. Jože Pižem, dr. med.

Končnica: -itis

• Hepatitis• Dermatitis• Splenitis• Glositis• Panikulitis• Keratitis • Osteomielitis

• Pneumonia

Vsebina predavanj

• Definicija in osnovne značilnosti

• Razdelitev vnetij

• Vnetni mediatorji

• Akutna vnetja – vrste in primeri

• Kronična vnetja – vrste in primeri

• Granulomska vnetja – vrste in primeri

• Diferencialna diagnoza vnetij

• Praktični pristop – primeri z prakse

Klasični znaki vnetja

• Tumor: edem, oteklina

• Calor: toplota

• Rubor: rdečina

• Dolor: bolečina

• Functio laesa: moteno delovanje

Definicija

= Odziv ožiljenega tkiva na poškodbo ali draženje zaradi delovanja endogenih (primer: infarkt, odlaganje

uratnih kristalov) ali eksogenih (primer: mikroorganizmi)

dejavnikov

Namen vnetja

• Odstraniti škodljiv dejavnik/preprečiti njegovo širjenje

• Ob tem lahko pride do poškodbe tkiva

– Zaradi samega dejavnika, ki sprožil vnetje

– Zaradi vnetja samega

• Akutno

• Kronično

Vzroki vnetja

• Okužbe

• Kemične snovi

• Fizikalni dejavniki

• Endogeni vzroki– Nekroza

– Produkti metabolizma (uratni kristali,..)

– Preobčutljivostne reakcije

Vnetje ≠ okužba

Procesi, kjer igra vnetje pomembno vlogo

• Infarkt

• Celjenje ran

• Ateroskleroza

• Tromboza

• Avtoimunske bolezni

• Nastanek tumorjev

Histopatologija vnetja

• Vnetne celice

• Edem

• Hiperemija (razširjene žile)

• Nekroza (ulceracija)

• Fibrin

• Okvara žilnih sten (tromboza, krvavitve)

• Pomnožene žile, vezivo (fibroza)

• Druge spremembe v tkivu

Histopatologija vnetja

• Vnetne celice– Nevtrofilni granulociti (PMN, olimorfonuklearne celice)– Makrofagi (MN, mononuklearne celice)– Limfociti – Eozinofilni granulociti (Eo)– Mastociti

• Edem• Hiperemija (razširjene žile)• Nekroza (ulceracija)• Fibrin• Okvara žilnih sten (tromboza, krvavitve) • Pomnožene žile, vezivo (fibroza)• Druge spremembe v tkivu

Sprožitelji vnetja

• Snovi/mediatorji iz poškodovanega tkiva (kinini, encimi,..)

• Snovi iz mikroorganizmov (bakterijski endotoksini,…)

• Imunski kompleksi

Razdelitev vnetij

• Histopatološka

• Klinična, glede na trajanje

• Etiološka

Histopatološka razdelitev vnetij

• Kataralno

• Eksudacijsko

• Nekrozantno (alteracijsko)

– Ulcerozno

• Proliferacijsko/Fibroproliferacijsko

• Granulomsko

Histopatološka razdelitev vnetij

• Kataralno• Eksudacijsko

– Serozno– Fibrinozno– Hemoragično– Gnojno

• Nekrozantno (alteracijsko)– Ulcerozno

• Proliferacijsko/Fibroproliferacijsko• Granulomsko

• Pogoste kombinacije

Razdelitev glede na trajanje

• Akutno (od nekaj ur do 3 tedne)

– Nekrozantno, eksudacijsko

– Prevlada PMN v vnetnem infiltatu

• Subakutno (?)

• Kronično (tudi več let)

– Fibroproliferacijsko

– Granulomsko

– Mononuklearnocelične vnetnice

Težave pri razvrščanju

• Histopatološko je znak kroničnosti proliferacija veziva

– Lahko že zelo zgodaj → vnetje v organizaciji

• Pri kroničnih vnetjih pogosto prevladujejo limfociti

– Mnoga vnetja se začnejo z limfocitno vnetno reakcijo

→ mononuklearnocelični vnetni infiltrat sam po sebi ne pomeni kroničnosti

• PMN niso vedno znak akutnega (gnojnega) vnetja

– Npr. PMN pri kronični vnetni črevesni bolezni ali H. pylorigastri@su: → ak@vno vnetje

Pomen pojmov v histopatološki diagnozi

• Kronični– fibroproliferativen (v organizaciji)– Znaki kronične okvare tkiva (atrofija)– „Kronični vnetni infiltrat“ = mononukleranocelični

• Aktivni – Prisotnost PMN ob sicer kroničnem vnetju

• Akutni– Ni fibroze ali drugih kroničnih sprememb– Po navadi prevlada PMN

• Mononuklearnocelični– V vnetnem infiltratu limfociti, makrofagi (+/- plazmatke)

Mehanizmi

• Nespecifična obramba

– PMN, makrofagi, naravne celice ubijalke

– Večina akutnih vnetij

• Specifična obramba

– Limfociti T in B

– Kronična vnetja

Specifično vnetje?

• Nespecifično vnetje

– Nejasne etiologije?

– Posledica nespecifične obrambe?

– Negranulomska ?

• Specifično vnetje

– Poznane etiologije?

– Posledica specifične obrambe?

– Granulomsko?

= kadar lahko iz morfološke slike določimo etiologijo

Akutno vnetje

• Cilj: čimprejšnji prehod PMN in protiteles na mesto poškodbe

• Faze:

– Vazodilatcija

– ↑prepustnost

– Prehod plazemskih beljakovin v intersticij in nastanek edema

– Upočasnitev toka krvi (staza) in ↑ viskoznos@

– Marginalizacija PMN in prehod v intersticij

Edem in infiltrat PMN

Stimulusi akutnega vnetja

• Okužbe

• Nekroza tkiva

• Tujki

• Imunske (preobčutljivostne) reakcije

Mehanizmi ↑ žilne prepustnos@

• Kontrakcija endotelnih celic– Mediatorji: histamin, levkotrieni, bradikinin,..– Lahko prehodna: 15-30 min– Zakasnela prolongirana: po nekaj urah, traja nekaj dni

(npr. sončna opeklina)

• Poškodba/nekroza endotelnih celic– Direktna toksičnost mikroorganizmov– Opekline– PMN

• Transcitoza

Prehod PMN iz žil

• Marginacija– Zaradi vazodilatacije in upočasnjenega toka

• „kotaljenje“ (rolling)– Selektini (L-selektin, E-selektin, P-selektin)

• Adhezija na endotel– Integrini

• Migracija prek žilne stene– Postkapilarne venule

• Migracija na mesto poškodbe– Kemotaksa

• Eksogene snovi (produkti bakterij)• Endogeni; kemokini (IL-8), komponente komplementa (C5a),

leukotrieni (LTB4)

Časovni potek

• Prevlada PMN: 6-24 ur

– Jih je največ v krvi

– Lahko hitro prehajajo

– V tkivu preživijo 1-2 dni

– Se v tkivu ne delijo

• Prevlada monocitov: 24-48 ur

– Bolj dolgoživi

– Se v tkivu lahko delijo

Pomen poznavanja molekularnih mehanizmov vnetja?

• Razvoj protivnetnih zdravil

• Primer zaviralcev TNF

Delovanje PMN in MN v tkivu

• Fagocitoza– Prepoznava– Požiranje– Ubijanje in razgradnja: ROS (reaktivne kisikove vrste),

reaktivne dušikove vrste– MPO v azurofilnih granulah PMN: H2O2→hypoklorit

(OCl-)

• Izločanje lizosomalnih encimov in ROS v intersticij(glavni mehanizem okvare tkiva!)

• Stimulacija reparacije (predvsem MN) = rastni faktorji za endotelne celice in fibroblaste

Motnje v delovanju levkocitov

• Prirojene

– Številne, redke, različni nivoji delovanja

– Primer: kronična granulomatozna bolezen• Okvara ROS odvisnih mehanizmov ubijanja

• Mutacije genov fagocitne oksidaze

• Najpogosteje X-vezano

• Pridobljene

– Levkopenija: • Kemoterapija

• Infiltracija kostnega mozga in zaviranje normalne levkopoeze

Kronična granulomatozna bolezen

Mediatorji vnetja

• Celični

• Plazemski

– Komplementni sistem

– Koagulacija in kininski sistem

Celični mediatorji

• Vazoaktivni amini

• Metaboliti arahnoidonske kisline (AA)

• PAF (platelet-activating factor)

• ROS

• NO

• Citokini in kemokini

Vazoaktivni amini: histamin

• Izvor: mastociti, TC

• Stimulusi izločanja:

– Fizični (poškodba, vročina, mraz)

– Alergeni

– Anafilatoksini: C3a, C5a

– Citokini (IL-1, IL-8)

• Učinek: vazodilatacija, povečana prepustnost

Metaboliti AA (C20 polinenasičena v fosfolipidih celičnih membran)

• COX1 (konstitutivna) in COX2 (inducibilna): prostaglandini– Predvsem mastociti, MN, endotelne celice– PGI2 (prostaciklin): vazodilatator, zaviralec agregacije

TC– TxA2 (tromboksan): vazokonstriktor, pospešuje

agregacijo TC– PGE2: nastanek bolečine, ↑T

• Lipooksigenaza: Levkotrieni (LT), lipoksini– Predsem PMN– LT: Vazodilatacija, ↑ prepustnost – Lipoksini: zaviralci vnetja

Protivnetna zdravila

• Zaviralci COX (neselektivni, selektivni zaviralci COX2)

– NSAID

• Zaviralci lipooksigenaze

• Kor@kosteroidi: ↓izražanje: COX2, fosfolipaze A2, IL-1, TNF,..

PAF

• Izvor: številne vnetne celice in TC

• Učinek:

– Agregacija TC

– Vazodliatacija pri nizkih koncentracijah, konstrikcija pri visokih

– Prehod in aktivacija PMN

Citokini

• Izvor: predvsem MN in limfociti T

• Učinek

– TNF: ↑ endotelno adhezijo, ↑ drugi citokini, odgovor akutne faze, ↓tek

– IL-1: podobno TNF, ↑T

– IL-6: odgovor akutne faze

Nenadzorovana sinteza IL-1

• „inflamasom“: beljakovinski kompleks, ki uravnava aktivnost kaspaz (cepijo pre-IL-1 v IL-1)

• Mutacije beljakovin inflamasoma: Mediteranska vročica (zaplet amiloidoza A)

• Putika: uratni kristali aktivirajo inflamasom

Komplementni sistem

• Več kot 20 plazemskih beljakovin• Aktivacija v kaskadi• Aktivacija C3 (v C3 konvertazo)

– Po klasični poti (vezava C1 na IgM ali IgG)– Po alternativni poti (brez protiteles: LPS, strup kobre,..)– Po lektinski poti (vezava plazemskega Man-vezavnega plazemskega

lektina na mikroorganizem)

• Vloga– Vnetje

• C3a, C5a: anafilatoksina• C5a: kemotaksa, aktivacija lipooksigenaze

– Fagocitoza• C3b opsonin (prepozna receptor na PMN in MN)

– Liza celic• Tvorba MAC (membrane attack complex = številni C9)

Kinini

• = vazoaktivni peptidi

• Iz prekurzorjev kininogenov

• Delovanje proteaz: kalikreini

• Faktor XII: prekalikrein→kalikrein

• Kalikrein: – visokomolekularni kininogen→bradikinin

– Kemotaktična aktivnost

– C5 → C5a

• Bradikinin: podoben učinek kot histamin

XIIa

• Aktivacija koagulacije po intrinzični poti

• Aktivacija kininskega sistema

• Aktivacija fibrinolize

• Aktivacija komplementa

Koagulacija in vnetje tesno povezana

Ključni mediatorji

• Vazodilatacija– Prostaglandini– Histamin– NO

• ↑ prepustnost– Histamin– Serotonin– C3a, C5a– Levkotrieni– PAF

• Kemotaksa– TNF– IL-1– Kemokini– C5a– Levkotrieni

• ↑T– TNF– IL-1– Prostaglandini

• Bolečina– Prostaglandini (PGE2)– Bradikinin

Sistemski učinki vnetja (odgovor akutne faze)

• ↑T

– Pirogeni

• Eksogeni (LPS)

• Endogeni (IL-1, TNF)

• Izločanje beljakovin akutne faze (SAA, CRP, fibrinogen)

• IL-6, TNF, IL-1

• Levkocitoza• TNF, IL-1

Kataralna vnetja

= Vodilna sprememba hiperprodukcija sluzi

Mesto:

–Respiratorni trakt

–Gastrointestinalni trakt

• Akutna: nahod

• Kronična: kronični kataralni bronhitis

Kronični kataralni bronhitis

• Klinična definicija: ponavljajoči se produktivni kašelj večino dni v treh mesecih na leto, vsaj 2 leti zapored

Kronični kataralni bronhitis

• Pomnožene čašice

• Hiperplazija submukoznihžlez z razširjenimi žleznimi izvodili

• Hipertrofija gladkega mišičja

• Zadebeljena bazalna membrana

• Po navadi blag vnetni infiltrat (mononuklearnocelični)

Eksudacijska vnetja

• Glavni proces eksudacija = prehod iz kapilar v: – Intersticij (edem, infiltrat vnetnih celic)

– Na površino serozne membrane (eksudat)

• Odvisno od stopnje prepustnosti in kemotaktičnih dejavnikov:– Serozno vnetje

– Fibrinozno

– Hemoragično

– Gnojno

Vezikula(serozni, sero-fibrinozni eksudat)

Fibrinozno vnetje(ponavadi na seroznih membranah)

• prevlada fibrina v eksudatu

• Pogosto v kombinaciji s serozno tekočino (= serofibrinozni)

Fibrinozni

perikarditis

Fibrinozni

perikarditis

Fibrinozni perikarditis v organizaciji

Fibrinozni perikarditis

• Akutni miokardni infarkt

• Poinfarktni Dresslerjev perikarditis

• Obsevanje prsnega koša

• Uremija

• Sistemske bolezni veziva

• Revmatična vročica

Gnojno vnetje (= purulentno = supurativno)

• Kaj je gnoj?

Gnoj

Gnoj

• PMN

• Nekroza

• Necelični eksudat

• Povzročitelji (bakterije, glive)

• Mikro slika

Gnoj

Gnojna vnetja

• Abscedentno

• Flegmonozno

• Empiem

Absces (ognojek)

Absces

• Mehanizem nastanka– Velika kolekcija PMN na enem mestu– Nekroza tkiva

• Etiologija– Večinoma bakterijska okužba– Lahko neinfekcijski (mikroabscesi!)

• Velikost– Mikroskopski skupek PMN (mikroabsces)– Nekaj cm

• Trajanje– Akutno (ni piogene memebrane)– Kronično (piogena membrana)

• Zdravljenje– Kirurška drenaža + antibiotiki

Mesto abscesov

lahko kjerkoli !!!

• Koža/podkožje

• Pljuča

• Jetra

• Ledvica

• Možgani

Pustula

Pustula = absces znotraj ali tik pod epidermisom

Granulacijsko tkivo

Granulacijsko tkivo = dobro ožiljeno rahlo vezivo z različno gostoto vnetnih celic

Granulacijsko tkivo

Granulacijsko tkivo je v odprti rani zrnatega (granuliranega) videza – od tod izraz granulacijsko tkivo.

Empiem

• Gnojni eksudat v

– Prsni votlini

– Osrčniku

– Peritonealni votlini

– Votlem organu (jajcevod, slepič, žolčnik)

Pogosta gnojna vnetja

• Alveolarna pljučnica

• Pielonefritis

• Holecistitis, ascendentni holangitis

• Apendicitis

• Meningitis

• Osteomielitis

Pri vseh naštetih vnetje lahko abscedentno

Pljučnica

• Alveolarna

– Bronhopnevmonija (lobularna)

– Lobarna (plevropnevmonija)

• Intersticijska

Bronhopnevmonija

Bronhopnevmonija

• Najpogostejša oblika pljučnice

• Prisotna pri velikem % ljudi, ki umrejo v bolnišnici

• Povzročitelji: številne različne gnojne bakterije (stafilokoki, streptokoki, pnevmokoki), glive

• Običajno prizadeti obe pljučni krili

• Lahko konfluentna, abscedentna

Lobarna pljučnica

Pri alveolarni pljučnici so pljuča makroskopsko podobna jetrom, od tod izraz „hepatizacija“.

Lobarna pljučnica

Stopnje alveolarne pljučnice(lobarne in bronhopenvmonije)

• Kongestija

• Rdeča hepatizacija

• Siva hepatizacija

• Resolucija (ali organizacija)

Rdeča in siva hepatizacija

Rdeča in siva hepatizacija se razlikujeta po prisotnosti (rdeča) ali odsotnosti (siva) kongestije.

Alveolarna pljučnica v organizaciji (kronična)

• Kadar se eksudat ne resobira in pride do proliferacije veziva

Akutni gnojni pielonefritis

• Mehanizem nastanka: ascendnetno >> hematogeno

• Povzročitelji: G- črevesne bakterije (E coli)

• Trajanje

– Akutni

– Kronični

Akutni pielonefritis

Akutni pielonefritis

Ključne histopatološke spremembe

– PMN v intersticiju

– PMN v tubulih

– Vnetje v predelu pielona

Gnojni leptomeningitis= gnojno vnetje možganskih ovojnic

• Povzročitelji običajno piogene bakterije (meningokok, pnevmokok,..)

• Mehanizem dostopa bakterij do možganskih ovojnic– Perinevrij vohalnega živca

– Gnojno vnetje srednjega ušesa ali obnosnih sinusov

– Hematogeno

– Direktno ob poškodbi

Gnojni leptomeningitis

Nekrozantna vnetja

= zaradi delovanja toksičnega dejavnika ali ishemije (ob okvari žil)

• Predeli nekroze tkiva

• Absces

• Ulceracija

• Psevdomembrane

Primeri

• Nekrozantni fasciitis

• Angioinvazivna glivična okužba

• Peptični ulkus

• Prevdomembranskikolitis

Nekrozantni fasciitis

Nekroza tkiva in infiltrat nevtrofilnih granulocitov

Tromboza žil (puščica) zaradi infekcijskega vaskulitisa je glavni mehanizem nastanka nekroze

Nekroza in številni koki (drobnozrnate bazofilne strukture)

Nekrozantni fasciitis

• = bakterijska okužba z nekrozantnem vnetjem predvsem podkožja

• Po poškodbi/posegu/nepoškodovani koži• Pogosteje: sladkorna bolezen, imunosupresija• Smrtnost: 20-50%• Bakterije

– Βeta hemolitični streptokok skupine A (‘flesh-eating’ bakterije)

– S. aureus– Druge bakterije

Angioinvazivna aspergiloza

• Aspergiloza pljuč

– Lokalizirana (aspergilom)

– Alergična

– Angioinvazivna

• nekrozantna pljučnica

• sepsa

• sekundarna septična žarišča v drugih organih

Angioinvazivna asperiloza

Groccot

Kdaj pomislimo na glivično okužbo?

• Nekrozantno/abscedentno vnetje

• Supurativno granulomsko vnetje

• Koža/sluznice: nevtrofilni mikroabscesi v mrtvici

Psevdomembranozno vnetje

• Psevdomembranozni kolitis

– Zdravljenje z an@bio@ki → okužba s C. difficile

– Ishemični kolitis

• Psevdomembranozni faringitis

– davica

Psevdomembrana = nekroza, fibrinski eksudat in sluz na površini sluznice

Psevdomembranozni kolitis

Ulcerozno vnetje

= oblika nekrozantnega vnetja sluznic in kože

• Definicija ulkusa: defekt kože ali sluznice (pomembno: v organih z muscularis mucosae je ulkus defekt, ki sega prek muscularis mucosae; plitkejši defekt imenujemo erozija!)

• Trajanje

– Akutno

– Kronično

Vzroki kroničnega vnetja

• Perzistentna okužba

• Imunske reakcije

• Kronična izpostavitev toksičnim dejavnikom

Značilnosti kroničnega vnetja

• Mononuklearnocelične vnetnice

• Proliferacija veziva

• Okvara tkiva

• Kronični aktivni

gastritis

HP gastritis (povzročen z bakterijo H. pylori)

• Kronični aktivni

gastritis

• Folikularni gastritis

Bakterija H. pylori je zvijugan bacil, prisoten v sluzi na površini sluznice

Granulomska vnetja

Definicija: kronično vnetje s tvorbo epiteloidnoceličnih granulomov

• Mehanizem nastanka

– Reakcija na tujke

– Imunski granulomi

• celična imunost

• Limfociti T: IL-2, INFγ

• MN: epiteloidna morforlogija, večjedrne velikanke

Epiteloidnocelični granulom

Granulom

• Epiteloidni histiociti

• Druge spremljajoče spremembe– Velikanke

• Langhansovega tipa

• Tujkovega tipa

– Limfociti, plazmatke ob in med granulomi

– Fibroza ob in med granulomi

– V citoplazmi epiteloidnih histiocitov• Asteroidna telesca

• Schaumanove kalcifikacije

Granulom s centralno nekrozo

Tujkov (šivni) granulom

Sarkoidni granulomi

Vrste granulomov

• Tujkovi

• Sarkoidni

– Slabo formirani

• Kazeozni

• Supurativni (piogranulomi)

• Nekrobiotični (palisadirajoči)

Šivni granulom

Tujkovi granulomi

• Šivni

• Keratin

• Talkum

• Stekleni delci

• Les (trni)

• Silikon

• ….

Sarkoidni granulomi

Sarkoidni granulomi

• Sarkoidoza

• Chronova bolezen

• Sarkoidna reakcija na tumorje

• Granulomatozna rozacea

„slabo“ formirani granulomi

Kazeozni granulomi

Kazeozni granulomi

• Tuberkuloza

„kazeozni“ = sirasti

Kazeozni granulomi – dokaz mikobakterij

• Ziehl-Neelsen

• Auramin-rhodamin

• Imunohistokemično

• Molekularne metode (PCR)

Ziehl-Neelsen

Supurativni granulomi

• Bolezen mačje praske

• Glivična okužba

• Okužba z yersinijo

• Halacij

• Tujki

Nekrobiotični granulom

Nekrobiotični granulomi

• Revmatoidni vozlič

• Granuloma annulare

• Necrobiosis lypoidica

• Nekrobiotični ksantogranulom

Granulomska vnetja - diagnostični pristop

• Vrsta granulomov

• Izključitev tujkov

• Dokaz/izključitev povzročiteljev

– Glive (Grocott)

– Mikobakterije (ZN, AR, IHK, PCR)

– Bakterije

Vnetje – diferencialna diagnoza

• Vnetje lahko posnema tumor

• Tumor lahko posnema vnetje

Pagetova bolezen dojke

Pagetova bolezen dojke