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VHC: stéatose et insulinorésistance
Vincent Di Martino Service d’Hépatologie
CHU Besançon
Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, ParisPr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
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Un sujet d’actualité !
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Un sujet à la mode
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1990 1992 1995 1997 2000 2002 2005 2007
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HCV (tot)
HCV andsteatosis
Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles scientifiques indéxés sur PubMed
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VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
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Le syndrome métabolique
• Augmentation de la masse grasse Surpoids Obésité androïde
• Dyslipidémie Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post-
prandiale) Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et
denses)
• Anomalies de l’utilisation du glucose• Anomalies circulatoires
HTA Augmentation des résistances périphériques Dysfonction endothéliales
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Le syndrome métabolique
Graisse Viscerale
Obésité abdominale
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Le syndrome métabolique
Définition ATPIII 20013 au moins des signes suivants :
• Taille > 102 cm H, 88cm F• TG > 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 6,1 mmol/l
Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005
Définition IDF 2005Obésité abdominale 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères:
• TG 1,7 mmol/l• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F• TA 130/85 ou traitement• G à jeun 5,6 mmol/l ou D2T
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La résistance à l’insuline : définition et évaluation
• Définition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité
d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme).
soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).
• Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si
normoglycémie ou intolérance au glucose)
• Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: Clamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV
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Evaluation Formules simples mais grossières
• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corrélée au clamp
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VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
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Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines
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Physiopathologie du syndrome métabolique
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Comment se forme la stéatose hépatique
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Foie normal stéatosique
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2 types de stéatose dans l’hépatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3DiabèteDiabète
Alcool
Médicaments
Stéatose métabolique
Stéatose virale
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
StéatoseStéatose
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Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients
infectés par le génotype 1
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HOMA IR
Pe
rce
nta
ge
of
ste
ato
sis
R=0.56 P<0.0001
Fartoux et al Gut 2005
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Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le
génotype 3
Adinolfi et al, Hepatology 2001
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Expression of liver steatosis in HCV infectionand pattern of response to -interferon
Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT,
before -IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c)
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
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La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le
génotype 3
Kumar et al, Hepatology 2002Kumar et al, Hepatology 2002
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Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII
Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76
.
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Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic
mice expressing HCV core protein
TGTG Apo BApo B
Impaired VLDL secretionImpaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storageIntracytoplasmic TG storage
SteatosisSteatosis
AssemblyAssembly MTPMTP
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
HCV coreHCV core
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L’hépatite C est une maladie métabolique
L’hépatite C est associée à une altération du
métabolisme des lipides et des glucides.
Stéatose
VHC
Diabète type 2
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Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C
9,4%23,6%1232 cirrhoses virales
Caronia
12%21%1117 hépatites virales
Mason
9%24%304 hépatopathies
Grimbert
9%50%100 cirrhoses
Allison
ContrôlesVHCNPopulation étudiée
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Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète
2,5%11,5%176 diabète6172 don sang
Simo
-7,6%1514 diabèteSangiorgio
0,1%7,5%692 diabète1014 don sang
Okan
1,6%4,2%594 diabète377 thyroide
Mason
ContrôlesDiabètiquesNPopulation étudiée
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Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques
hospitalisés
0.0230.0130.0060.002
14.08 (1.23-
13.57)4.65 (1.37-
15.75)5.42 (1.57-
18.78)6.38 (1.82-
22.43)
0.82%3.28%3.72%4.31%5.03%
12 or more3 or more4 or more5 or more
pOR (95% CI)HCV seroprevalence
Nb of previous hospitalization
s
Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)
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Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine
core du virus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Role du TNF-
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Insulinorésistance et TNF-
0
1
2
3
4
5
6
7
HOMA-IR TNF-a
HCV+
HCV-
Lecube et al. Diabetes Care 2006
28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés
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Hépatite C et diabète : en résumé
Hépatite C Diabète
Risque nosocomial
Insulinorésistance par- Cirrhose- Effet direct du VHC
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VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour les malades ?sévérité de la maladie du foieRéponse au traitement anti-viral
![Page 30: VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012916/551d9dcc497959293b8e4be9/html5/thumbnails/30.jpg)
Insulinorésistance, stéatose et fibrose
![Page 31: VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012916/551d9dcc497959293b8e4be9/html5/thumbnails/31.jpg)
La NASH (stéato-hépatite non alcoolique)
1. HitObésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance
2. Hitprédisposition génétiqueCytokines (TNFfer
Activation des cellules stellaires
TGF
Défaut d‘élimination desEROs
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Fibrose hépatique et surpoids
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Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001
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Fibrose et glycémie
Normal glycemia High glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
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Fibrose et insulinorésistance
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
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La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006
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Stéatose 10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Stéatose > 30%
Stéatose < 5%
Stéatose 5-10%
Pro
bab
ilité
de
pro
gre
ssio
n d
e
fib
rose
en
tre
2 b
iop
sie
s d
u f
oie
Fartoux et al. Hepatology 2005
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4
Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime
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Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement
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Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral
• Facteurs prédictifs de réponse établis: Genotypes 2/3 Charge virale Age Sexe Fibrose
• Facteurs métaboliques BMI Stéatose Insulinorésistance
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Surpoids et réponse au traitement
Odds ratio
Sexe masculin 0,35
Genotype 2/3 11,7
Cirrhose 0,15
Obésité (BMI>30) 0,24
Bressler et al. hepatology 2003
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La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les
patients génotype non 3
Poynard et al. Hepatology 2003
- 22%
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L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la
bithérapie
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
% d
e r
épo
nse
pro
lon
gé
e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
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Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVR
RR
NR
HOMA
Mois
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Bithérapie
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Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de
résistance au traitement chez l’insulinorésistant
TNF-
STAT-1
Interferon
IFN-R1
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Expression de SOCS-3 et réponse au traitement
Walsh et al, Gut 2006
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StéatoseStéatose
Diabète Type 2Diabète Type 2
Stress oxyda
tif
En résumé
InsulinorésistanceInsulinorésistance
VHCVHC
FibroseFibrose
Résistance au Résistance au traitementtraitement
Génotype 3
TNF-
SOCS
Génotype 1
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En pratique pour les médecins
Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC
• Pour l’hépatologue
Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHCÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?
(essai à venir)
• Pour le diabètologue
Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète
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H, 43 ans, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30%
0
1
2
3
4
5
6
7
M0 M1 M3 M6 M9 M12 M15 M16 M18
PEG+Riba
Glitazone
HOMAHOMA 6,66,6 3,13,1 1,51,5
AR
N V
HC
Lo
g c
op
/ml
PEG+Riba
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Essai PEGLIST-C PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à
l’Hépatite C
AC24 ANRS
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Eviter les comportements à risque
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Eviter les comportements à risque
![Page 51: VHC: stéatose et insulinorésistance Vincent Di Martino Service d’Hépatologie CHU Besançon Remerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris Pr Ratziu,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012916/551d9dcc497959293b8e4be9/html5/thumbnails/51.jpg)
Under the left-hand arm is the Thermo-electric Cooler, designed to keep your favorite pre-chilled food and beverage items cold and conveniently located.
The phone
located under
the right-hand
arm.
Also available for the internet-savvy amongst you is the La-Z-Boy Explorer which has in-built web-surfing capability.
La technologie au service du syndrome métabolique
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En pratique pour les malades
• Eviter les comportements à risque• Traiter le diabète (Tt antiviral)• Traiter la dyslipidémie• Lutter contre l’insulinorésistance
Perte de poids Exercice physique
• Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas de génotype 3
• Oublier l’alcool…
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Merci de votre attention