24.11.2016

1

Veren hyytyminen jasen kliininen merkitys

Elina Armstrong, Riitta LassilaHyytymishäiriöyksikkö, hematologia

ja HUSLABSyksy 2016

Hyytymishäiriöiden opetus

• Tromboosiseminaari

• Ryhmäopetukset: Hemostaasi

• Antitromboottinen hoito – Kliininenfarmakologia

• Kirjallisuus (Veritaudit), Potilasoppaat,Videomateriaali

24.11.2016

2

Hyytymishäiriöyksikkö

Hyytymishäiriöyksikkö, HUS

KLINIKKABedsideSairaudet/lääkitys

LABORATORIOSuora vuorovaikutus –dynaaminen prosessi

MONIALAISUUSTrombofilia-hemofiliaAkuutti sairaus

TUTKIMUSSoveltava perustutkimusKehitystyö, koulutus,jatkuvuus

2000-2002 sisätaudit2002-2006 hematologia2007- hematologia-HUSLAB hybridi2014- syöpäkeskus

24.11.2016

3

Sairauskertomus• Esitiedot: vuotoanamneesi, suku, hyytymishäiriöille altistavat

tilanteet (operaatiot, synnytys, kuukautiset), spontaanitverenvuodot, anemia, allergiat, ruokavalio, alko, tupakka

• Nykytila: oireet ja lääkitys, paino/pituus• Status: löydökset – iho, sklerat, limakalvot, nivelet, lihakset,

aristukset, liikerajoitukset (esim. kyykkyasento), verenpaine,pulssi..

• Lab: perusverenkuva, munuaiset, maksa, hyytymisenseulontakokeet ja suunnatut hyytymistutkimukset

• Differentiaalidiagnostiikka, tulkinta• Suunnitelma ja ohjeet

fibrin

Primaarihemostaasi Hyytymis-

järjestelmäFibrinolyysi

24.11.2016

4

Suonen seinämä

Tulehdus, maligniteettiVerisuonileesio – paikallishoito ”FVI”

endoskopiatembolisaatiotkirurgia

VeriPunasolutTrombosyytit

Plasma: hyytymistekijätKriittiset tasotFXIIIFibrinolyysin säätely

Virchowin triadi v.1856:Hemostaasi ja Tromboosi

Virtausolosuhteet

Vasokonstriktio

Varixet, aneurysmat.angiodysplasiat

Flimmeri

Tyypillistä verenvuodoille vuototaudeissa

• äkillinen alku• voivat alkaa vähäisen vamman seurauksena tai itsestään• ovat poikkeavan runsaita suhteessa vammaan tai toimenpiteeseen• pitkittyminen• toistuminen• uudelleen alkaminen (jälkivuodot)• esiintyminen useissa paikoissa eli yleistynyt vuototaipumus• seurauksena voi olla vähitellen kehittyvä raudanpuute ja anemia• oireita

• kihelmöinti, kipu, kuumotus, turvotus, pinkeys, liikerajoitus, puutuminen,tuntopuutokset

24.11.2016

5

Tyyppikohteet

• iho ja ihonalaiset kudokset: mustelmataipumus –laajat, syvät ja kivuliaat mustelmat

• lihakset ja nivelet• haavat: pitkittynyt vuoto pienestäkin haavasta,

leikkauksen jälkeiset vuodot• limakalvot:

– ikenet, esim. hampaanpoisto– vaikeat nenäverenvuodot ja/tai runsaat kuukautisvuodot,

synnytysvuoto– ruoansulatuskanava– virtsatiet

• intrakraniellit verenvuodot – hypertensio!

www.hus.fi/hyytymishairioyksikko

24.11.2016

6

von Willebrandin tauti

• Yleisin perinnöllinenvuotohäiriö

• Sekä miehillä ettänaisilla

• Yleistynytverenvuototaipumus

• Limakalvovuodot,mustelmataipumus,toimenpiteisiin liittyvätvuodot

Hemofilian oireet• Yleistynyt verenvuototaipumus• Suuret mustelmat vähäisen altisteen seurauksena• Lihas- ja nivelvuodot• Itsestään alkavat verenvuodot• Pitkittyvä tai uudelleen alkava vuoto trauman tai

toimenpiteen jälkeen

• Nivelvuodon oireita– kihelmöinti, kipu, kuumotus, turvotus, pinkeys, liikerajoitus,

puutuminen, tuntopuutokset

24.11.2016

7

Verenvuoto

• Yleisimpiä aiheuttajia ovat– Perussairaudet: verenpainetauti, munuaisten ja maksan vajaatoiminta,

anemia ja verihiutaleiden toimintaviat…– Lääkkeet: veren hyytymisen estäjät, tulehduskipulääkkeet,

masennuslääkkeet…– Suuret vammat -> massiivit verensiirrot…– Kirurgiset/invasiiviset toimenpiteet

• Harvinaisia ovat perinnölliset hyytymistekijävajeet (esim. hemofiliaja von Willebrandin tauti)– tarjoavat mahdollisuuden yksittäisten hyytymistekijöiden merkityksen

ymmärtämiselle -> hyytymistekijävajeiden hoidot kehittyvätVaativat perehtyneisyyttä, keskittämistä, rekisteritietoa:

ohjeita verenvuotojen estoon ja hoitoonerityistilanteisiin: kantajuus ja raskaus, perinnöllisyys, operaatiot jakuntoutus

Verenvuoto

Hyytymistutkimukset laboratoriossa

GPIb

GPIa/IIa, VI

Tromboelastometria (ROTEM) ja Calibrated Automated Thrombogram (CAT)

Trombosyytit, LeukosyytitPunasolut

TT, APTT, trombiiniaika,Fg, VWF:Ag, VWF:Akt,FVIII, FIX, muut faktorit

D-dimeeri = FiDD=FDP fibrin degradation productt

24.11.2016

8

PVK + P-TT + P-APTT

PVK: Hematokriitti 30% usein kriittinenTrombosyytit 50 -100 -150 x 109/l

TT ja APTTNormaalit

VWF?FXIII?

TT %- K-vitamiinistatus- varfariini- Maksa? FVII? FX? FII?- DIC, DOAC?

APTT s- Hepariini, DOAC?- FV, X, II, VIII, IX, XI- FXII- Lupus antikoagulantti

TT ja APTT- Vaikea maksan vajaatoiminta- Vaikea DIC- Vaikea AK:n kumulaatio- Massiivi verensiirto -

koagulopatia

DOAC = suora oraalinen antikoagulantti

fibrin

AsetyylisalisyylihappoDipyridamoli (Persantin®)Klopidogreeli (Plavix®)Prasugreeli (Efient®)Tikagrelori (Brilique®)

Varfariini (Marevan®)UFH ja LMWH (Fragmin®, Innohep®, Klexane®)Bivalirudiini (Angiox®), argatrobaani (Novastan®)Fondaparinuksi (Arixtra®)Dabigatraani (Pradaxa®)Rivaroksabaani (Xarelto®), Apiksabaani (Eliquis®)Edoksabaani (Lixiana®)…

Antitromboottiset lääkkeetVerihiutaleiden estäjät ja Antikoagulantit

NSAID, SSRI,omega3…

24.11.2016

9

Potilasvahinko• 35-vuotias diabeetikko nainen, useita taudin

komplikaatioita, ei aterotromboosin ilmentymiä• ASA 100 mg primaaripreventiona, tromb 90 x109/l• Tehtiin gastroskopia ylävatsavaivojen vuoksi• ASA:a ei tauotettu• Useita biopsioita• Hallitsematon verenvuoto

• Viesti:– Toimenpide ASA:n aikana vaatii

muutoin intaktin hemostaasin

Hoidon aloitusAnnostusSeuranta

Verenvuoto-KomplikaatiotTraumat

TromboosiAKstahuolimatta

TURVALLISUUS

TEHO

Antidootti

Invasiivisettoimenpiteet

Muut vaikeatsairaudetsyöpä ja infektio

24.11.2016

10

Sydänliitto / Terveysportti

www.fincardio.fi > Toiminta > Julkaisut lausunnot kannanotot > EHRA_opaswww.hematology.fi -> Hyytymishäiriöt -> Antitromboottinen hoito

24.11.2016

11

EI DOAC• Kontraindikaatiot AK-hoidolle• Anemia (< 100 g/dl poissulku tutkimusasetelmissa, vuotoriski alkaa < viitealueen) –

diagnosoi anemian syy ja korjaa se – aiheuttaa sekä tukos- että vuotoriskin• Trombosytopenia (100 x 109/l, hematologiset sairaudet• Yleistynyt vuototaipumus -> korvaushoidon ja monitoroinnin myötä AK mahdollinen• Munuaisten ja maksan (alb, TT, APTT, fibrinogeeni, FV, AT) merkittävä vajaatoiminta• Hypertensio – hoida tavoitteeseen• Useita perussairauksia ja lääkehoitoja, joilla merkittäviä interaktioita• Hiljattainen (10 - 30 vrk? fibrinolyyttinen hoito)• Aktiivi maligniteetti (interaktiot onkologisten hoitojen kanssa), metastaasit, sytopeniat• Sydämen tekoläppä• Aktiivi inflammatorinen sairaus, IBD, endokardiitti• Lapset, raskaana olevat• Akuutti sairaalapotilas – siirto LMWH• Trombofiliat

DOAC = direct oral anticoagulants

Kliinisiä ohjeitapäivystystilanteisiin

• Tukos DOAC:n aikana• DOAC:n yliannos tai kumuloituminen ilman

vuodon merkkejä• Kliinisesti merkittävä anemisoiva vuoto

tai puolikiireellinen toimenpide• Vakava henkeä uhkaava verenvuoto ja/tai

leikkaukseen valmistautuminen– www. hematology.fi

24.11.2016

12

Antidootti• Vakava verenvuoto• Suuri trauma• Päivystysleikkaus tai –toimenpide

• PCC valmisteet (Cofact, Octaplex) ja K-vitamiini (Konakion)varfariinille (Marevan)

• Dabigatraani (Pradaxa)- Idarusitsumabi – IgG- vasta-aineenFab fragmentti (Praxbind, kansalliset ohjeet käytöstä,ks www.hematology.fi)

• Reverse –tutkimus: kuolleisuus 25% antidootista huolimatta• Bauer K. Targeted Anti-Anticoagulants (NEJM 2015, Jun 22)

Primaari hemostaasi• Mekaaninen kompressio ja kirurginen hemostaasi• Lääkkeellinen hemostaasi:

– Systeeminen• Spesifiset korvaushoitovalmisteet vuototaudeissa• Trombosyyttisiirrot

– ITP:ssä ei siirtovastetta, hoidetaan ennakkoon steroidilla ja IVimmunoglobuliini,

– Trombosyyttiestäjän kumoaminen• Protrombiinikompleksikonsentraatti (PCC) maksapotilas tai

varfariini– INR > turvallisen rajan (tähtäin1.5 suuressa toimenpiteessä)– vakava verenvuoto– K-vitamiini

– Paikalliset keinot:• Traneksaamihappo: 2 tabl pureskellen ja 2min purskuttaen• Kollageeni+ trombiini valmisteet• Fibriiniliima (spray)• Embolisaatio

24.11.2016

13

Veren hyytyminen ja vuototaudit• Hyytymä muodostuu

trombosyyttien kiinnittyessäsuonivaurion pintaan

• VWF sitoutuu vauriokohtaan jasitoo trombosyyttejä toisiinsa

• Hyytymistekijät (esim. VIII ja IX)aktivoituvat johtaen fibriininmuodostukseen

• Fibriiniverkko lujittaa tulppaa• Jonkin osatekijän vaje tai

toimintahäiriö johtaaverenvuototaipumukseen

Mikä on pysyväverenvuototauti/vuototaipumus?

• Pysyvän verenvuototaipumuksen aiheuttavathyytymistekijöiden vajaukset ja toimintahäiriöt,sekä toisaalta verihiutaleiden vähyys(trombosytopenia) ja toimintahäiriöt

• Perinnöllisiä vuototauteja ovat– von Willebrandin tauti– A- ja B-hemofilia (hyytymistekijöiden VIII ja IX vajeet)– muut harvinaiset hyytymistekijävajaukset– verihiutaleiden poikkeavuudet

• Kudostaso voi olla ongelmallinen tulehduksissa,maligniteeteissa tai vaskulaarisesti (esim.kollageenin synteesiviat: Ehlers-Danlos, Mb Osler)

24.11.2016

14

Perinnölliset verenvuototaudit• Von Willebrandin tauti, VWD, (tyyppi 1, 2 ja 3)

• A-hemofilia FVIII-vaje

• B-hemofilia FIX-vaje

• Harvinaiset hyytymistekijävajeet– FXIII– FXI (C-hemofilia)– FVII, FV, FII

– Verihiutaleiden poikkeavuudet

Epidemiologiaa

Esiintyvyys Vallitsevuus

• von Willebrand 1:100• 1:10 000 oireita• tyyppi 3 hyvin harvinainen

• A-hemofilia 1:5000 1:10 000• B-hemofilia 1:20 000 1:100 000

• Suomessa n. 2500 henkilöä sairastaa verenvuototautia, n. 80%von Willebrandin tauti

• Maailmassa n. 400 000 henkilöllä on hemofilia

24.11.2016

15

Hemofilian periytyminen

Hemofilian periytyvyys• äiti kantaja – isä terve:

– 50:50 hemofiliapoika– 50:50 kantajatyttö

• äiti terve – isä hemofiliapotilas:– 100% tytöt kantajia: obligate carriers– 100% pojat terveitä

• yleensä lievä hemofilia (FVIII tai FIX tasot >5%) siirtyylievänä - vaikea vaikeana (FVIII tai FIX <1%), muttavuototaipumus ja vaste korvaushoitoon ovat yksilöllisiä

• vasta-aineiden muodostuminen on hoidon vaikeakomplikaatio (n.25%) ja sen tunnistaminen ja hoitovaativat valveutuneisuutta – hoidon teho katoaa

24.11.2016

16

von Willebrandin taudin periytyminen

Lievässä vuototaudissa ja vuototaudinkantajilla huomioitavaa

• Aikaisemmin oireeton tauti voi tulla esiinvammojen ja leikkaustoimenpiteiden yhteydessä

• Nimestään huolimatta lievä vuototauti taivuototaudin kantajuus voivat aiheuttaavakaviakin vuotokomplikaatioita vuodoillealtistavissa tilanteissa

• Valmistautuminen raskauteen hyvissä ajoin,monialaisuus – perinnöllisyyslääketiede,obstetrikko, hyytymiseen perehtynyt lääkäri

24.11.2016

17

Naisilla (VWD ja hemofilian kantajat)huomioonotettavaa

• Kuukautisvuodot ja synnytys, obstetriset toimenpiteet– Runsaisiin kuukautisvuotoihin suositellaan

traneksaamihappoa (Cyklokapron® tai Caprilon®) ja/taidesmopressiiniä (DDAVP, Octostim®)- taihyytymistekijävalmistetta

– Estrogeenivalmisteet ja hormonikierukka vähentävätvuototaipumusta

– Tulehduskipulääkkeitä ei tule käyttää, paitsi COX-2-estäjiä(esim. Arcoxia®, Celebra®) ja parasetamolia (esim.Panadol®)

– Vaikeissa hyytymistekijävajeissa suunnitellaan spesifikorvaushoito: toistuvat verenvuodot, raskaus ja synnytys,toimenpiteet

Potilastapaus perjantailta

• 50-vuotias lievää A-hemofiliaa poteva mies• Ei säännöllisiä kontrolleja• 2 %o humalatila, joutuu auton

töytäisemäksi, lyö päänsä tuulilasiin,haavan suturaatiota varten päivystykseen,hetkellinen tajuttomuus

• Päivystävä lääkäri soittaa, mitenmenetellään?

24.11.2016

18

Potilastapaus perjantailta

• Selvitetään edelliset korvaushoidot,hampaanpoistossa Amofil

• FVIII 40 IU/kg eli 3000 IU Amofilia• Hb 100, Hkr 27%, APTT 34s (<33s), TT 70%• FVIII taso 26% (normaali 52-148%) - > 98%• 8 t välein pari annosta• Potilas kotiutetaan: Hb 100…

VERENVUOTOPOTILAANSEURANTA

• Tarkista vuoto- ja tukosanamneesi• Mittaa verenpaine ja hoida tavoitteeseen• Tauota tilapäisesti toimenpiteen kannalta epäolennaiset

lääkkeet (NSAID, SSRI, omega3, E-vitamiini,pellavansiemenet, ym..)

• PVK, INR (varfariini), P-TT ja P-APTT• Korjaa mahdollinen K-vitamiinin vajaustila (varfariinia

käyttämättömällä): KonakionR po/iv• Korjaa anemia ja trombosytopenia (konsultaatio)• Korvaushoito, sen tavoitteet ja laboratorioseuranta

verenvuototaudissa• Traneksaamihappo – paikallisesti turvallinen,

systeemisesti vuototaudissa hyvä toistoannoksin,tukosriskissä yksittäisannos voi olla mahdollinen

24.11.2016

19

Terve kudosPuhtaat haavapinnatKirurginen hemostaasi

HyytymistekijätP-TT ja APTT

pH, lämpötilaCa2+, Mg2+

Fibrinolyysinkontrolli

punasoluttrombosyytit Hb 100 g/l, tromb 100x109/l

Fe

HEMOSTAASIN TASAPAINO

24.11.2016

20

www.huslab.fi/hyytymishairiotp. 471 73841

Viitteet:• Colvin ym: European principles of haemophilia care.Haemophilia 2008• SPR Veripalvelu ja Suomen Hemofiliayhdistys ry:Verenvuototaudit, tietopaketti potilaille, 2006 (päivitys)• Armstrong E ym. Pysyvä verenvuototaipumus.Suomen Lääkärilehti 2010

www.haemophiliacentral.orgwww.hematology.fi