venenos de anfíbios como novos protótipos farmacêuticos para leishmaniose e doença de chagas...
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Venenos de Anfíbios como Novos Protótipos Farmacêuticos para
Leishmaniose e Doença de Chagas
André Gustavo TemponeInstituto Adolfo Lutz
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LEISHMANIOSE
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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Doença negligenciada• Endêmica em 88 países.• 12 milhões de infectados (WHO, 2004)
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WHO/TDR
Leishmaniose Tegumentar
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
HIV and Leishmaniasis. WHO/TDR
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
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Leishmaniose Visceral
• Forma fatal.• Hepatoesplenomegalia.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDRWHO/TDR
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Terapia
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Glucantime
• Elevada toxicidade;• Cardiotóxica, nefrotóxica
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Tripanossomíase Americana
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Doença de Chagas
• 16-18 milhões de infectados.• Benznidazol (apenas fase aguda)• Nenhum fármaco efetivo.
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Cardiomegalia, megacólon
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Necessidade urgente da pesquisa de novos fármacos
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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Inovação- Área Farmacêutica
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39%
61%
100% OrigemSintética
Origem deProdutosNaturais
Total de Protótipos Naturais em Novos Medicamentos 1981-2002
Newman, J.D., et al., 2003 J. Nat. Prod.
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captopril- CAPOTEN®- Antihipertensivo
Bothrops jararaca
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AZT (Donia & Hamann, 2003) - AIDS
Tethya sp.
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Cytosar-U (Upjohn)- leucemia aguda não-linfocítica, leucemia
crônica mielocítica (Ireland et al., 1993; McConnel et al., 1994).
Vira-A (Parke-Davis)- Herpes simplex e Herpes zoster (Oliveira
& Freitas, 2001).
Acyclovir (GSK)
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PRIALT
• Ziconotide- peptídeo –dores crônicas (oncológicas) não tratadas com morfina.
• Mais de 40 compostos marinhosem estudo clínico.
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Como chegar ao medicamento?
ONH
HN
NH
OHHNO
NH
BrBr
NH
O NH
Br
Br
OH
HNNHHN
2
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Dendrobates auratus
Brasil- Biodiversidade
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Dendrobates tinctorius
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Dendrobates amazonarum
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Dendrobates sp.
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Dendrobates azureus
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Phyllomedusa
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Anfíbios X Drug Discovery
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Veneno- secreção cutânea de anfíbios
• Rica fonte de moléculas bioativas como proteínas, peptídeos e moléculas pequenas como os metabólitos secundários (alcalóides, esteróides…).
• defesa contra predadores e microorganismos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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Rhinella jimi
Bioma Caatinga (Nordeste)
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André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0 32.5 min
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
2750mAU214nm,4nm (1.00)
4.55
65.
198
8.51
6
11.7
2312
.373
12.4
98
16.6
68
18.0
7718
.443
18.8
27 19.4
11
20.9
49
22.0
9222
.638
23.9
21
25.0
06
HPLC - ACE C18 (4.6 x 250 mm 5µm)
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Fracionamento biomonitorado
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HPLC – C18 (PDA detection)
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0 32.5 min
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
2750mAU
214nm,4nm (1.00)
4.55
65.
198
8.51
6
11.7
2312
.373
12.4
98
16.6
68
18.0
7718
.443
18.8
27 19.4
11
20.9
49
22.0
9222
.638
23.9
21
25.0
06
1
2
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13C e 1H NMR + espectrometria de massa
O
O
OH
HOOH
1
2
34
5
67
8910
11
12
13
14
15
1617
18
19
20
21
22
23
O
O
CHO
OH
HOOH
1
2
34
5
67
8910
11
12
13
14
15
1617
18
19
20
21
22
23
1 2
Bufadienolídeos- Telocinobufagina MW 403.51 (1) e hellebrigenina MW 417.39 (2)
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Steroids IC50 (µg/mL)L. chagasi
Promastigote
% Treatment Leishmania-
Infected Macrophages at
150 µg/mL
IC50 (µg/mL)T. cruzi
Macrophage Toxicity
IC50 (µg/mL)
Hemolytic Activity (µg/mL)
telocinobufagin 61.2 37.0 >200 >200 >200
hellebrigenin 126.2 21.5 91.75 >200 >200
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Estudos ultraestruturaistelocinobufagina x Leishmania
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1h 1h
3h
5h
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Conclusões
• Telocinobufagina e hellebrigenina são os esteróides ativos do veneno de R. jimi contra Leishmania e T. cruzi.
• Síntese química deve ser avaliada para realização de ensaios in vivo.
• Ambos esteróides podem servir como protótipos no desenho de novos fármacos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
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Carlos Jared Daniel C. Pimenta
IALMatilia VicenteJulianaDanielaDenise