vasodilatadores en el tratamiento de la … la serna... · vasodilatadores de acción directa: ......

28
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006 407 CAPÍTULO 16 VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407 Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408 Vasodilatadores de acción directa: .................................................................................................. 414 Flosequinan.................................................................................................................................. 414 Hidralazina ................................................................................................................................... 414 Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................. 415 Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................... 415 Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) .......................................................................................... 415 Moxonidina ................................................................................................................................... 416 Amiodarona...................................................................................................................................... 417 Epoprostenol (Prostaciclina) ............................................................................................................ 421 Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 421 Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................... 422 Péptido natriurético atrial ................................................................................................................. 424 Nesiritida ...................................................................................................................................... 424 Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 426 Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 427 Vasodilatadores Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC) hasta hace pocos años se ha hecho particular hincapié en la reducción de la poscarga, como forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto (VM). La función de bomba cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la hiperactividad simpática como forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la IC, genera aumento de la impedancia aórtica, y asi de la poscarga. Diversas drogas vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual están diversos vasodilatadores.

Upload: dinhnhi

Post on 13-Oct-2018

220 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

407

CAPÍTULO 16

VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407 Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408 Vasodilatadores de acción directa:.................................................................................................. 414

Flosequinan.................................................................................................................................. 414 Hidralazina ................................................................................................................................... 414

Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................. 415 Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................... 415

Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) .......................................................................................... 415 Moxonidina................................................................................................................................... 416

Amiodarona...................................................................................................................................... 417 Epoprostenol (Prostaciclina)............................................................................................................ 421 Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 421 Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................... 422 Péptido natriurético atrial ................................................................................................................. 424

Nesiritida ...................................................................................................................................... 424 Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 426

Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 427

Vasodilatadores Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC)

hasta hace pocos años se ha hecho particular hincapié en la reducción de la poscarga, como

forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto

(VM). La función de bomba cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y

del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la

hiperactividad simpática como forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la

IC, genera aumento de la impedancia aórtica, y asi de la poscarga. Diversas drogas

vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede

consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual están

diversos vasodilatadores.

Page 2: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

408

Es útil agrupar a los vasodilatadores según su lugar y mecanismo de acción (la mayoría de

ellos han sido descriptos en los capítulos correspondientes). Sin embargo en la exposición no se

respetará estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad

alguna en IC

1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es

la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de

la Angiotensina II (BRA).

2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el

aumento de GMPc intracelular, y que están representados por los nitratos y el molsidomine.

3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV), como la hidralazina

y el flosequinan

4) Antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los

receptores α1- adrenérgicos, dentro de los que están el prazosín, el doxazosín, el terazosín y el

labetalol (es a su vez bloqueante β-adrenérgico) y b) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y

la fenoxibenzamina

5) Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el

salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina,

ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina.

6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil

7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrópicos, Capítulo 15)

8) Antagonistas cálcicos.

9) El Péptido Natriurético Atrial: nesiritide. Otros péptidos, como la adrenomedulína, el

Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related

Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.

10) Inhibidores del receptor de endotelina-1

11) Hormona de crecimiento

Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine

Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton

(T.Lauder Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879

William Murrel estableció el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual

para el angor pectoris. Hace alrededor de tres décadas se inició el tratamiento de la IC con

vasodilatadores, dentro de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos.

Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del ácido nítrico, y no deben ser

confundidos con los nitritos (-C-O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se usan

como agentes terapéuticos exclusivamente los nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es

usado en algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.

Page 3: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

409

Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en

las cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos

investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico

(NO) o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos

vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -

mientras que para otros su acción se produce a través de

sus metabolitos sin intervención de receptores

específicos[2].

Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el

nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine los nitratos

orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez

estimula la producción de GMPc. El resultado final será

disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteín-kinasa y relajación

de las CMLV arteriales y venosas.

En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los

canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de

vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de

glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el NO.

Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de

una reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la

nitroglicerina a NO contiene al menos un grupo -SH

que es crítico para la reacción, o sea que la

participación del -SH es a través de la enzima

ubicada en la membrana celular y no a través de un

receptor intracelular[4]. Para Minamiyama y col.[5] la

tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la

disminución de la expresión y actividad del

citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos.

Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de tratamiento con NTG,

generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II (Ang II) y la nor-

adrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería

a anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico sintasa) que lleva a la producción de anión

superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego de NTG con la administración de

acetilcolina, y se hipotetiza que la NOs produce una sustancia vasoconstrictora.

Habitualmente al poco tiempo de la administración continua de la droga se desarrolla

tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos

venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los

efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación

neurohormonal - pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de

resistencia). Quiere decir que la activación de Ang II y vasopresina que se ve consecutiva a la

CUADRO 16-1 NITRO-VASODILATADORES

Trinitrato de glicerilo (NTG)

Dinitrato de isosorbide

Mononitrato de isosorbide

Nitroprusiato sódico

Molsidomine

También corregirían el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al relajar también (o principalmente) las venas periféricas, causan un cierto encharcamiento de sangre con disminución del retorno venoso y por ende de la precarga. Hay entonces disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacitancia venosa.

Page 4: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

410

iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga

sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este

fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudo-

tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de

administración continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior

activación neurohormonal[7,8].

Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un

aumento de la destrucción del NO por los ROS (Reactive Oxygen Species) , o a que las arterias se

vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[9]. La presencia de estrés oxidativo induce efectos

paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando

antioxidantes[10]. Wada y col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar los efectos vasodilatadoras

de los nitratos, probablemente incrementando el estrés oxidativo. Una de las teorías actuales

sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la producción de anion superóxido por el

endotelio vascular; es la llamada teoría de los radicales libres[12].

En un estudio de Sage y col.[13] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión

de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Para

estos investigadores la producción excesiva de anión superóxido sería un factor de menor

importancia.

También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La

aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG.

Habrían evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la

transformación de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción

mitocondrial de ROS. Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos son drogas con cierta

inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas

con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en

las arterias periféricas y en las coronarias.

La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran la

disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del volumen

plasmático y el aumento del estrés oxidativo[14-17]. Una explicación sería que la activación de Ang II

lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a inactivar al NO endotelial, causando a

su vez disminución de producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos

para evitar la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del

receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.[14] se ha

observado que los BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de tratamiento transdérmico

con NTG. Muchas de las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG

se vinculan con el estrés oxidativo y nitrosativo. Los nitratos inducen producción de radicales

libres, disfunción endotelial y activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos

nocivos a largo plazo.

La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina

(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido

Page 5: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

411

tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y

que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1

mg/kg) para prevenir tolerancia[17].

Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[15]. Además se

asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la Ang II, serotonina,

fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de

las arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-20].

Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay

respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores

de presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia

incapaces de responder al estímulo vasodilatador.

Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares,

en el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato

cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La

vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz

de provocar una segunda ola de vasoconstricción.

Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la

contractilidad miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el

mismo por descenso de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.

Las enzimas que generan NO metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de

NO, pero hay alguna relación entre NO orgánico y el que se forma por la administración de

nitratos: p. ej. la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos

como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o

a un cambio de la concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida

respuesta a nitratos exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la

transformación de nitratos en NO.

Cuando se administra nitratos se observa que la

captación es mayor en venas que en arterias o

arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región

esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e

inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en

esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a

corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre

da descenso de las presiones venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor

precarga significa menor volumen sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de

taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de

diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual hay disminución del consumo de oxígeno.

En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y

del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son también muy manifiestos los efectos sobre la

precarga.

La vasodilatación arterial y arteriolar coronarias alivian la isquemia miocárdica a través de reducción de la presión arterial, y de la poscarga. Se dilatan fundamentalmente las arterias epicárdicas, sobre todo las distales. Los nitratos dilatan los vasos colaterales aumentando el flujo colateral

Page 6: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

412

Jay N. Cohn; con sus investigaciones y coordinación de ensayos con asignación de droga por

sorteo, ha contribuido grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC.

Aparte de numerosos trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT .

Con respecto al uso de nitratos en el tratamiento de la IC Cohn señala[18]: “La eficacia de los

nitratos está relacionada con la generación de óxido nítrico, sustancia vasodilatadora y

antiproliferativa que puede estar disminuida en enfermedades cardiovasculares. La acción

hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la eyección ventricular izquierda, aumenta la

capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de llenado ventricular, con el resultado de

aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresión del

remodelado ventricular izquierdo”.

Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado

ventriculares, en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos

efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio

consisten en disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistémica[20-22]. En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[21]evaluaron

los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47

pacientes con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando

con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron

diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo

menos aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la

concentración de PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de

diuréticos. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En

conclusion obtuvieron efectos clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del

remodelamiento, más que por vasodilatación.

Jugdutt[22] considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como

adjuntos al tratamiento con trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que

el tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares

llegan McDonald y col.[23].

Mahmarian y col.[24] han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el

mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de los

nitratos después de infarto agudo de miocardio.

Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[25], estudio

que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento

de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver Hidralazina)

La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs) de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue

Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[26].

Page 7: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

413

Caramori, Adelman, Azevedo[27] y col han demostrado que el tratamiento con NTG

transdérmica se asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la

acetilcolina, persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato.

Münzel[14]ha demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de

anión superóxido en el endotelio de la

aorta del conejo. La administración aguda

de NTG provoca una respuesta

vasodilatadora coronaria a la acetilcolina,

pero la administración crónica se asocia

con una respuesta vasoconstrictora.

Kanamasa y col.[29] han estudiado

1.291 pacientes con infarto de miocardio

(IM) cicatrizado a los que se les

administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas medicaciones

durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte

súbita (MS). Entre los tratados con parche, vía oral o combinación de ambos ocurrieron eventos

cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de

eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por vía oral o con combinación de vías.

La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado.

ACTUALIZACIÓN 20/05/2007 El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos. Además los nitratos causan aumento de la producción de ROS. La disfunción endotelial puede ser prevenida con la administractíon conjunta de un antioxidante. En el estudio A-HeFT, la combinación nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy efectiva, probablemente porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de administración oral y tiene propiedades antioxidantes. Thomas GR, DiFabio JM, Gori T, Parker JD.: Once daily therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 2007;49:1289-95 ----------------------------------------- En una Editorial, comentando el trabajo anterior, Münzel, Wenzel y Daiber señalan que el tratamiento con NO (vía mononitrato) lleva a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de prostaciclina e inhibiendo el señalamiento por el NO en la células musculares lisas. Citan el metanálisis de Nakamura Y., del año 1999, que muestra que el tratamiento con mono o dinitratos de pacientes que han padecido infarto de miocardio, en definitiva empeora su evolución. Münzel T, Wenzel P, Daiber A. : Do we still need organic nitrates?.J Am Coll Cardiol 2007;49:1296-98

Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-

mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato

de isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de

isosorbide es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media

de 2-3 minutos.

Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de

acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)

Con respecto a su acción sobre las arterias coronarias se ha visto que las que tienen un diámetro mayor de 200 micras son fuertemente dilatadas por NTG, mientras que las menores de 100 micras se dilatan muy escasamente. Por el otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocisteína dilatan poderosamente la microvasculatura[27]. La conclusión es que los vasos mas pequeños no pueden transformar a la NTG en su metabolito activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de grandes vasos[28].

Page 8: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

414

Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,

mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de

20/60 mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.

La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las

preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5

minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la

forma sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas

La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y

vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,

por lo que constituye una buena opción[30].

.

|

Vasodilatadores de acción directa: Flosequinan

Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas. Interfiere con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida media le permite una sola dosis diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando el AMPc intracelular, y es por eso su acción inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios hemodinámicos a corto y largo plazo en la IC [31-33]. No se ha relatado la presencia de tolerancia ni efectos inotrópicos negativos.

La presión arterial media y las presiones auricular derecha y de llenado ventricular izquierdo descienden marcadamente después de una dosis única de flosequinan, con el descenso pico de la resistencia periférica ocurriendo entre 1 a 2 hs después de la administración de la dosis[34]. La frecuencia cardíaca aumenta con la droga, pero no parece estar ligada a activación neurohormonal[35]. Se ha visto que después de tratamiento crónico con flosequinan una dosis causa vasodilatación pero el efecto es menor que con la primera dosis, siendo esta respuesta hemodinámica atenuada por activación del SRA[36].

El estudio REFLECT[33] (Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la droga sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a recibir digital y diuréticos, y llegó a la conclusión que es una droga efectiva, aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET[37] (Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirmó estos resultados.

Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la supervivencia, segun el estudio PROFILE[38] (Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).

Hidralazina La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La

administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo

compensador y no una acción farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre

la HVI, y hasta más bien la exacerba.

La hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC

como se ha visto en el estudio V-HeFT I. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo

referente a mejoría sintomática, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a

supervivencia[17].

En el estudio Hydralazine-Captopril (Hy-C)[39] se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y

se vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con

respecto a mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los vasodilatadores

directos hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual se

ha perdido interés en su uso terapéutico.

Page 9: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

415

En el año 2004 se presentaron los resultados del estudio realizado por los Investigadores del

A-HeFT (African-American Heart Failure Trial)[41], en pacientes de raza negra con IC en clase

funcional III, sobre los efectos de agregar la combinación de DNIS con hidralazina al tratamiento

habitual (que incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo estratificados los que no

recibían estos últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532 recibieron placebo. El

resultado de la medicación permitió llegar a la conclusión de que la combinación es eficaz y

aumenta la supervivencia en pacientes de raza negra con IC. Antagonistas adrenérgicos

Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son usados actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante beta-adrenérgico que tiene acción vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1 Agonistas adrenérgicos

Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol merecieron numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico importante con presentación de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico. La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes dopaminérgicos.

Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto agonista alfa-2

adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Se ha demostrado que en la IC hay disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y que el grado de la misma está en consonancia con la intensidad de la estimulación simpática[42-45].

En los pacientes la excesiva activación simpática durante ejercicio puede interferir con un desempeño eficaz al dificultar la dilatación arteriolar en los músculos en actividad y alterar el comportamiento metabólico los mismos. Con esa idea, Lang y col.[46] resolvieron probar los efectos de la clonidina sobre el flujo sanguineo y metabolismo muscular durante ejercicio. Encontraron que la activación simpática durante el ejercicio reduce el flujo sanguíneo a las piernas, aumenta la glucolisis muscular y disminuye la eficiencia muscular en pacienes con IC. La clonidina revirtió esos efectos.

Lambert y col.[47] han comprobado que los neurotransmisores neuronales monoaminérgicos del sistema nervioso central están aumentados en la IC y que el grado de activación de neuronas aminérgicas está ligado a la magnitud de la estimulación simpática periférica de los pacientes. De alli que sugieren que la inhibición simpática central con clonidina unida al bloqueo beta-adrenérgico periférico puede ser beneficiosa.

Para Girgis y col.[41] la clonidina mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca al aumentar el tono parasimpático, y es bien tolerada, y también produce mejoría de la capacidad para ejercicio.

Manolis y col.[48] han propuesto el uso de la combinación de supresión simpática con clonidina con captopril en la IC. Parámetros hemodinámicos como la presión de aurícula derecha, presión de wedge y presión media de la arteria pulmonar disminuyen significativamente durante tratamiento combinado pero no con el uso aislado de captopril. Los resultado indican que la combinación de clonidina con captopril induce significativas mejorías de parámetros de precarga y de poscarga y corrección de neurohormonas activadas, sugiriendo beneficios de suma de las dos drogas usadas.

En una reciente publicación, Azevedo y col.[49] señalan que la clonidina causa una marcada reducción del comando simpático del corazón. Tiene efectos inotrópicos y lusitrópicos negativos, vinculados a a su acción inhibidora simpática, pero pese a ellos la presión de llenado ventricular no se eleva y el Indice Cardíaco se mantiene, probablemente a consecuencia de la disminución de la poscarga. La inhibición simpática se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100 mg. Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de la NYHA). Grassi y col.[42]. señalan que la IC congestiva se caracteriza por activación simpatica que se acopla a alteración barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA) tratados con furosemida y enalapril, midieron la presión arterial media, la frecuencia cardiaca, la N-A plasmática venosa y el tráfico nervioso muscular (microneurografía) en reposo y luego de estimular y desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato sódico. El mismo procedimiento se repitió dos meses después de haber colocado parches de clonidina transdérmica (14 pacientes) o placebo transdérmico (12 pacientes), en forma aleatorizada, a doble-ciego. La clonidina causó una significativa reducción de la N-A plasmática y del tráfico nervioso simpático muscular, pero no hubieron cambios en función ventricular o capacidad para ejercicio. Tampoco se vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina tiene marcados efectos inhibidores simpáticos sin mostrar efectos adversos sobre la función cardiaca y/o el estado clínico ACTUALIZACIÓN 30/06/07 La clonidina puede afectar la función de los nódulo sinusal y aurículoventricular, provocando bradicardia significativa. Los pacientes con enfermedad renal crónica y síndrome del nódulo sinusal enfermo son proclives a desarrollar bradicardia significativa con clonidina, por lo cual esta droga debe ser evitada en esos casos. Sica DA.: Central acting antihypertensive agents: An update. J Clin Hypert 2007;9:399-405

Page 10: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

416

Moxonidina En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de manifiesto por aumento de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y el grado de la misma es indicador diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-adrenérgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica. La moxonidina actúa sobre receptores imidazólicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el núcleo pontino del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubicados en la región rostral y ventral lateral. Es un efectivo tratamiento para la hipertensión arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales. Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la activación simpática, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y periféricos, con la ventaja de que los cambios (descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de bloqueo y de esta forma individualizar el tratamiento. Esta regulación simpática sería mejor tolerada y más rápidamente instituida que la lograda con bloqueantes beta. Swedberg y col.[50] presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que reclutó a 268 pacientes, donde se investigó el efecto de moxonidine de liberación sostenida sobre las concentraciones de N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con Fr.Ey. =<35% fueron asignados por sorteo a placebo o a una de 5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces al día). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de bloqueantes beta en los últimos treinta dias fue criterio de exclusión. La N-A fue determinada basalmente, luego semanalmente durante titulación, y luego antes y 4 horas después de administración de la droga después de 7 y 19 semanas de tratamiento A la décimonovena semana hubo una significativa disminución de N-A relacionada a la dosis, cayendo en un 50% en el grupo con la dosis mas alta. Además hubo un significativo aumento relacionado con la dosis de la Fr.Ey (P=0,015). Pero hubo un aumento también significativo del número de pacientes con efectos adversos (P=0,038). De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de los grupos con dosis de 0,9 mg o más, y ninguna en el grupo placebo. El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)[51] fue un estudio multicéntrico (425 lugares asistenciales en 17 paises), con asignación de droga o placebo al azar, en 1.934 pacientes (programado para 4.533 pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2, titulado hasta 1,5 mg x 2, si tolerada). El punto final primario fue mortalidad por toda causa. Desafortunadamente el MOXCON se inició antes que los resultados del MOXSE fueran analizados y estuvieran disponibles para su consideración. No puede saberse si con un diseño distinto, reclutando solo pacientes con claras evidencias de sobreactividad simpática, se podría haber obtenido un resultado menos decepcionante con el uso de moxonidina[52]. El estudio fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad en el grupo moxonidina. (muerte súbita y la causada por progresión de IC, en cifras 54 muertes en grupo moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005). También fueron más frecuentes efectos colaterales adversos sobre todo gastrointestinales. La N-A experimentó un fuerte descenso . Una muy importante contribución al tema la aporta Lechin y col.[53] quienes parten de la base (determinaciones en 30.000 individuos) que la relación normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relación está severamente disminuida en mamíferos estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa simpática depende de la tasa de descarga del núcleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular depende de los núcleos bulbares ubicados en la región rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas reducciones de la relación N-A/Adr. Los agonistas imidazolínicos actúan en el area bulbar preferentemente. Por esa razón la clonidina provoca una profunda reducción de las catecolaminas plasmáticas y de la presión arterial en la primera dosis, efectos que disminuyen con la repetición de dosis, probablemente por regulación hacia abajo de los receptores alfa-2 e imidazolínicos bulbares.. O sea que la moxonidina y la clonidina provocan inhibición simpatica periférica y no central, quedando abolida la regulación central. Aunque se muestren altos niveles de N-A, la relación N-A/Adr es <2. Esta baja actividad simpática es reducida más aun por la administración continuada de la droga, resultando en empeoramiento y muerte, por predominio absoluto parasimpático …..Para Doggrell[54], la moxonidina no debe ser usada en pacientes con IC, aunque si puede usarse como hipotensor.

Page 11: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

417

Amiodarona

La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su

efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre

todo en las arritmias ventriculares malignas.

Cuando se analizó su modo de acción

farmacológico dentro de los antiarrímicos, se vió

que se comportaba como un agente de clase III

de la clasificación de Vaughan Williams, es decir

retardaba la fase 3 del potencial de acción. Luego

se vió que poseía efectos similares a los

bloqueantes beta-adrenérgicos (Clase II) - aunque

sin los efectos colaterales de estos - y mas tarde

se observó que además podían adjudicársenle

acciones similares a las de antiarrítmicos de Clase IV, o sea los antagonistas cálcicos. También

tiene cierta acción bloqueadora de los canales de sodio, pero sólo a frecuencias cardíacas

rápidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad ni deprime la función

cardíaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases electrofisiológicas[55].

La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye

la presión de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[56]. Se ha comunicado

sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibición de la

producción del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[57].

Nota al pie1

Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisión de sus

propiedades farmacológicas va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión ha sido

publicada por Singh[55].

Interesa tanto su indicación en la taquiarritmias ventriculares que acompañan o complican a la

IC, como su acción sobre el desempeño cardíaco en el síndrome.

La amiodarona ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrímico en la

extrasistolia ventricular, taquicardia ventricular y en la prevención de recurrencias de Muerte

Súbita (MS)[57-59] . Uno e los aspectos centrales de la investigación sobre la conducta en arritmias

ventriculares complejas es la opción entre drogas antiarrítmicas - como la amiodarona y el sotalol -

y el cardiodesfibrilador implantable (CDI).

El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)[60] enroló 3.127 pacientes

para tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomáticas después

1 - Puede verse, en el capítulo 5, la participación del TNF en la fisiopatología de la IC.

Tabla 16-I: Usos de la amiodarona

Indicaciones Uso 1. Reanimados de paro cardiaco Uso establecido 2. TV sintomática Uso establecido 3. Juntamente con CDI Ampliamente usada 4. Tratamiento de IC CHF-STAT CAMIAT

GESICA ¿? ¿?

5. Miocardiopatía hipertrófica Eficacia variable 6. Fibrilación auricular

Conversión Mantener ritmo sinusal Bajar frecuencia

Eficacia variable 53-78% eficacia ¿?

Page 12: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

418

de infarto de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor supervivencia (p = 0,048)

al año de seguimiento.

Los estudios que se exponen a continuación se refieren fundamentalmente a comparación con

el Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la

tecnología. Veremos en el Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI. Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional

versus Amiodarone Drug Evaluation Study)[61], en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el cardiodesfibrilador implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no habían padecido IAM o tuviesen una causa primaria reversible de fibrilación ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados por haber padecido FV iban a estudio electrofisiológico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las drogas antiarrítmicas en la supresión de la inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontánea y arritmias no sostenidas. Se comparó el uso empírico de amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio electrofisiológico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional estándar antiarrítmico guiado por esos procedimientos de evaluación (115 pacientes). Estos últimos recibieron procainamida, quinidina, disopiramida, tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinación de drogas, hasta obtener adecuada supresión de las arritmias. Se implantó un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de tratamiento convencional)

Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardíaco reanimado y el choque por CDI, que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 año y de 44% a 24% a 3 años. Añadiendo taquicardia ventricular sostenida que requería cardioversión y choques por CDI a los puntos finales primarios se observó que presentaron algunos de esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 año y el 34% a 3 años, mientras que el grupo convencional los presentó el 34% a 1 año y 55% a 3 años. La muerte cardiaca fue reducida por amiodarona de 22% a 15% a 2 años. CASCADE demostró que la amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva para la prevención de MS que el tratamiento convencional antiarrímico guiado por pruebas electrofisiológicas. Pese a todo aún en el grupo empírico hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.

También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in

Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus

Implantable Defibrilator).

El CASH[62] comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y

metoprolol, en relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la

rama propafenona, por excesos de mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol,

amiodarona y CDI. En el seguimiento (57±34 meses) de 288 pacientes se observó una reducción

no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.

En el CIDS[63] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en

relación con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica.

La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una

reduccíón con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadísticamente.

En el AVID[64] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el

estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejoró la supervivencia a tres años (75,4% vs

64,1%), que implica una significativa reducción de mortalidad del 31%, siendo el resultado

independiente de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentación en el año 1997, en

análisis posteriores, se constató que el efecto beneficioso en la supervivencia del CDI no se

observa en los pacientes con Fr.Ey.>35%[65,66].

Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto

a mortalidad, un meta-análisis[67] sumando las poblaciones de esos dos estudios más la del

AVID[64,68], demostró con el CDI una reducción del 28% del riesgo de muerte que es debida a una

merma de las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la

vida en un promedio de 4 meses durante 6 años de seguimiento.

Page 13: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

419

Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y

col. revisaron en el año 1997 una serie de estudios[69]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152

pacientes en el cual se vió reducción de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA.

Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.[70], en el que 101 pacientes con miocardiopatía

dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observó

disminución de las extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.

En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA[71] (Grupo de Estudio de la IC en la

Argentina), que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona, y que es

comentado en toda la literatura mundial. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300

mg/día) de amiodarona en la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se

incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y

un grupo control con tratamiento convencional considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad

del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reducción de Riesgo 28%,

con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del 27% (p =

0,16) o de muerte por progresión de la disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones

por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se

presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusión de los autores es que

la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC

- en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.

Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-STAT[72] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674

pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y

Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios

favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y

arritmias ventriculares asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos

grupos. La droga fue efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función

ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolongó la supervivencia entre pacientes con

IC, excepto por una tendencia a reducción de mortalidad entre aquellos con miocardiopatías no

isquémicas (p = 0,07).

Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de

estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población seleccionada[73]. Por

ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la

amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA[74]. En el CHF-STAT la

frecuencia cardíaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m.

Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evaluó la

reducción de la mortalidad con amiodarona y en función de la frecuencia cardíaca basal inicial[75],

encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con frecuencia cardíaca

mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas severos de IC que el

CHF-STAT. Según los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría deberse a una mayor

proporción de casos miocardiopáticos en la población estudiada por el GESICA.

Page 14: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

420

El estudio EMIAT[76] (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorporó a 1.486

pacientes con Fr.Ey <= 40%, entre 5 y 21 días después de haber padecido un infarto de

miocardio, que recibieron al azar amiodarona o placebo. No se observaron diferencias en

mortalidad entre los dos grupos. La muerte por arritmias fue del 7% en el grupo placebo y de 4%

en el grupo amiodarona (p = 0,05).

El CAMIAT[77] (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) enroló 1202

pacientes 6-45 días después de IAM. El seguimiento fue de 1-2 años, observándose una

reducción del 48,5% de muerte arrítmica. Mostró un efecto modesto no significativo sobre

mortalidad total y cardíaca.

En el estudio Amiodarone Trials Meta-analysis Investigation[78] se realizó un meta-análisis de

datos individuales de 13 estudios aleatorizados

sobre amiodarona, de los cuales 8 eran de

pacientes post-infarto de miocardio y 5 de IC, para

ver los beneficios de la prevención con amiodarona:

Llegaron a la conclusión que la amiodarona como

profiláctica en pacientes de alto riesgo con infarto de

miocardio reciente o IC confiere una reducción del

13% de mortalidad por toda causa.

Recientemente el CHF-STAT ha señalado el

significativo potencial de la amiodarona para la

conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo sinusal. Los pacientes que obtienen esa

conversión presentan una tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La

droga previene la aparición de fibrilación auricular y reduce significativamente la respuesta

ventricular en aquellos con fibrilación auricular persistente[79]. Tanto es asi que los autores

plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no debe ser

considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.

Un interesante estudio es el de Krum y col.[80] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure

Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de

pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es

posible sin que haya pérdida de efectos favorables y sin reacciones colaterales adversas.

Hay también una investigación de Nanas y col.[81] mostrando efectos favorables de la

administración oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada tratados a largo plazo con

infusiones intermitentes de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada a las arritmias de ese

estado, probablemente exacerbadas por el agente inotrópico.

Stevenson[82] ha propuesto a la amiodarona como medicación en casos de IC de clase

funcional III de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y sin congestión circulatoria .

Young[83] considera que la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC, (Tabla 16-IIII).

Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la

amiodarona en la Insuficiencia cardiaca

(Stevenson[82])C

o Reducción de la frecuencia cardiaca

o Vasodilatación arteriolar con reducción de

poscarga

o Reducción de consumo de oxígeno por el

miocardio

o Aumento de flujo miocárdico

o Inhibición de efectos de las catecolaminas

o Inhibición de la depleción miocárdica de

glucógeno

o Control de arritmias auriculares

o Control de arritmias malignas ventriculares

Page 15: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

421

Epoprostenol (Prostaciclina) El estudio FIRST[84] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol (que

es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías periféricas..

Inhibidores de receptores de endotelina-1 La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en las células

musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada principalmente por el ETA.; el ETB también se localiza en las células endoteliales, y produce estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar a vasodilatación, o sea que modula la acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la depuración plasmática de la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación, mientras que el antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales[85]. El ETB media la liberación de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B están presentes en el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se conoce[86].(Ver Capítulo 5, Endotelina).

Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col[87] en un estudio piloto, observaron el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el bosentán, administrado por vía endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60 minutos después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ± 5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que presentaban elevación de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e inversamente con el I.C.. El bosentán provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la arteria pulmonar, de la presión de aurícula derecha y capilar pulmonar y aumentó el Indice Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica sistémica y pulmonar, todo sin cambios en la frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentán en un 13,6% (y no así en el grupo placebo), disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un 33,2%.

En vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col.[88] observaron el efecto de bosentán oral añadido al tratamiento convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administró una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo la impresión que la droga era segura y que proveía beneficio hemodinámica adicional.

A continuación el mismo grupo[89] estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que permanecían en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les administró al azar bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el primer día de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administración endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia vascular pulmonar tendió a normalizarse. El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de aldosterona independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona glomerulosa de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la Ang II a través de un mecanismo que involucra a la PKC[90]. En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos corticotrópicos. Williamson[91] administró la droga por vía endovenosa en 7 pacientes con hipertensión pulmonar (5 con hipertensión pulmonar primaria y 2 con hipertensión pulmonar secundaria a escleroderma), y observó que el bosentán es un vasodilatador pulmonar potente pero produce hipotensión arterial sistémica y otros efectos colaterales. En la segunda parte de su investigación murieron 2 pacientes, obligándole a suspender la medicación en todo el grupo.

Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism in Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC severa que estaban con tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan se asocia con un aumento del riesgo de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas[92,93]. Este ensayo luego fue suspendido por haberse observado pruebas funcionales hepáticas alteradas en los medicados con bosentán[94].

Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de receptores que no son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico (trough)[94]. También puede ser peligrosa la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía NO y PGI2.

Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col.[95] realizaron un estudio a doble ciego - controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1% tratados con IECA y diuréticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión durante 15 minutos). La droga disminuyó la presión de aurícula derecha (P<0,031), la presión arterial pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica, PW, Indice cardiaco y resistencia vascular sistémica.

El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous Tezosentan)[96] que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.

El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 años

Page 16: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

422

con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica, los que presentaban hipotensión arterial, o los que tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con tratamiento estándar), y un grupo droga más tratamiento estándar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento, no observándose mejorías con la droga, y por lo contrario, mayor incidencia de efectos adversos.

En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían tratamiento endovenoso y monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con síndromes coronarios agudos, angioplastia en los 30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se les administró tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto favorable durante la 1ª. hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el “score” de disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la evolución

El RITZ-4[97] evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario Agudo . En ese estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejoría del Indice cardiaco. El punto final primario fue una combinación de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72 horas. No se observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.

Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no produce cambios significativos, como se observó en el RITZ-5. [98].

Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el estudio controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised Trial)[99). La droga se asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la medicación por efectos adversos El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)[100] incluyó dos estudios: el ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613 pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo, añadidos a tratamiento “óptimo” con diuréticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio miocardiopatía no isquémica. El punto final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin diferencias para droga o placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas hepáticas de mas de 3 veces el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el grupo placebo. En los estudios ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más que mejorados, siendo un problema la retención de líquidos con formación de edema[101]. En el estudio EARTH[101] se probaron distintas dosis (10 – 300 mg/día) de darusentan en más de 600 pacientes con IC clase II-IV y Fr.Ey. <35%. El punto final primario fue el volumen sistólico determinado por Resonancia Magnética, y después de 6 meses de tratamiento no fue distinto en el grupo droga comparado con el grupo placebo. En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial)[102]se investigaron los efectos de la inhibición selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o 300 mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque no significativamente (según determinación estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa (P=0,0001).

Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de los receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a conformar las expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios aporten evidencias positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, del EARTH y del HEAT.

Antagonistas cálcicos Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados

beneficiosos[103,104]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor

mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con

dihidropiridínicos de primera generación[105]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se

refiere casi excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.

En el caso de la IC el estudio PRAISE[106](Prospective Randomized Amlodipine Survival

Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en

pacientes con la enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los

casos de etiología no isquémica.

Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[107], provocando IC en cerdos por medio del

marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos

Page 17: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

423

favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los

autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la poscarga, mejor flujo sanguíneo

miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece

reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[107] y Nayler[108].

Sin embargo de Vries y col[109] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener

que la amlodipina tenga algún efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial en la IC.

Mason y col.[110] señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT un vasodilatador como la

amlodipina es tan efectiva como un diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares.

También cita a distintos estudios sobre diferentes patologías cardiovasculares: en el Circadian

Anti-ischemia Program in Europe (CAPE) la amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con

enfermedad coronaria; en el Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of

Norvasc Trial (PREVENT), amlodipine mostró reducir internaciones por angina inestable y

revascularización, y en el Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES), la

amlodipina redujo la necesidad de revascularización en pacientes con angina estable. La

amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico, tiene acción antioxidante y

favorece la producción de ON, o sea mejora la función endotelial y también mejora la función del

NO en el riñón, explicándose su efecto favorable sobre la diuresis.

En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA,

digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los

indicadores de estrés oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó

bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP) indicando efecto favorable y

buen pronóstico[111].

La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico negativo.

Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[112]. Produce efectos

hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con

aumento del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar . Quiere decir que la

administración IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de

wedge (PW).

En el ensayo V-HeFT III[113] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional

sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una

tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de

vida) en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.

Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[114] observó que en animales

añosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles

y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas

hipertensas, obesas.

En el estudio DEFIANT II[115] (Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac

Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de

mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de

Page 18: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

424

ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con

disminución de la función ventricular izquierda.

En el UK Study Group[116] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo

comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con

IC leve a moderada.

Se ha probado la lacidipina[117]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y

disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de

oxígeno, y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.

En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el

manejo de pacientes con IC[118]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función

diastólica. Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son

depresores de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados.

Antagonistas cálcicos mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos

beneficiosos, como hemos visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II

con la nisoldipina y también con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de

vida media larga o de liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas

drogas combinadas con las básicas (bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) pueden obtener

mejores resultados en la corrección de la disfunción.

Péptido natriurético atrial El Péptido Natriurético Atrial (ANP, siglas en inglés) tiene importante participación en la

regulación de funciones renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo

5. Posee propiedades natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del

crecimiento.

La acción del ANP viene a contrarrestar los efectos perjudiciales de la activación simpática y

del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su acción vasodilatadora y natriurética. De allí que

desde hace varios años se busca un lugar para el ANP en el tratamiento de la insuficiencia

cardíca. Los primeros intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron escasos efectos

hemodinámicos y aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[119,120].

Nesiritida En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación

aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es

un péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético tipo B sintético). En

la primera experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignación de

droga al azar, a doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y hemodinámica

(relacionada a dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base[121].

Page 19: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

425

En distintos estudios[122-126], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group[126] se

han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la

droga logró una rápida reducción de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.

En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[127]

se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por

descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de

llenado ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, todos con tratamiento

convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg más infusión de 0,01 µgm/kg/min. . El

punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs. hubo mayor

descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05 para nesiritida y

placebo. La conclusion final fue el nesiritida en dosis fija es más efectivo vasodilatador que la NTG

(o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren un

importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensación aguda de la IC

En un estudio de Poole-Wilson y Xue[128], se comparó nesiritida con el tratamiento estándar en

432 pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado clínico

general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubieron diferencias en los

puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días había presentado hypotensión

arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.

En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine

or Natrecor Therapy)[129].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la

dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La conclusion fue que la

dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes con IC descompensada,

mientras que la nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que

nesiritida puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.

Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritida.

Son de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas

Según Mehra[130] La droga nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y

significativa disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio sintomático.

No requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El efecto colateral

adverso de la droga es la hipotensión arterial, aunque es generalmente leve. Han habido

controversias acerca de la repercusión negativa sobre la función renal de la droga, pero esto

deberá ser aclarado en ensayos con adecuado diseño estadístico acerca de la existencia o no de

deterioro de la misma.

El estudio FUSION-1 (Follow-up Serial Infusions of Natrecor)[131] muestra que se pueden

administrar durante tres meses infusiones semanales de nesiritida, sin efectos adversos, en

pacientes dados de alta de internacion reciente.

Page 20: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

426

Inhibidores de la vasopeptidasa La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa -

degrada el PNA, por lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el

tratamiento de la hipertensión arterial y la IC[132,133]. Sin embargo Munzel y col.[133] comunicaron

que el candoxatril administrado en forma intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque

lograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas en

pacientes con IC severa.

Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del

CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de los PNA[134]. El candoxatril tiene efectos

diuréticos similares a los de 20 mg de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina[135].

La participación en la regulación del volumen fluido orgánico y de la presión arterial de los

sistemas Renina-Angiotensina, Péptidos natriuréticos y Kalicreína-cinina, y su indudable

participación en la fisiopatogenia de la IC y la hipertensión arterial han dado el fundamento para el

intento de modular al mismo tiempo estos sistemas con drogas que actúen en todos esos

escenarios. Por esa causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la endopeptidasa y de la

Enzima de Conversión de la ECA.

Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa

potencia, corta duración de acción y pobre biodisponibilidad en administración oral. Un nuevo

agente, el omapatrilat (u omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de

la ECA, se administra por boca y es de larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento

de la HTA experimental[136].

Marie y col.[137] comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la

NEP y de la ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la

hipertrofia ventricular y prolongación de la supervivencia en infartos de mediano tamaño(p = 0,04),

que fue mas acentuada en infartos grandes. La actividad de renina plasmática no aumentó por el

tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Es de

destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto hipotensor (la

hipotensión se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para

evitar la remodelación) . En un trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la

Presión de Fin de Diástole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de

tratamiento, sin observarse efectos sobre la presión arterial

El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa.

Esta inhibición es más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y

mortalidad prematura en hamsters con IC.

El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized

exercise and Symptom Study with Heart Failure)[138], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV

(NYHA), con Fr.Ey. =<40%, que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron

aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto

final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad sobre tolerancia al

Page 21: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

427

ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con

lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró

más que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.

En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por

aumento de la renina plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col.[139]

estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con Fr.Ey. =<40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA

tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras hormonas como ET-1 o N-A. No se

observó tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento de los niveles de

adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.

En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing

Events)[140] ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase

functional II-IV (NYHA) con Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por

día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El punto final fue muerte por toda causa u

hospitalización por IC, y no mostró diferencias significativas siendo para enalapril 914/2884 y para

omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de 509 para enalapril

y 477 para omapatrilat (P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La

tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8%

versus 0,4%).

El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)[140] es un

estudio que fue presentado en la misma reunión que el OVERTURE. Su población consistió

25.267 pacientes hipertensos, quienes recibieron al azar omapátrilat o enalapril, sin observarse

diferencias significativas en los efectos sobre la presión arterial, pero si hubo una significativa

diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de

angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los

fumadores.

O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al

enalapril, pero si se ha visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con

el primero comparado con el segundo, aunque no implican un riesgo exagerado.

Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin)

La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.

Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [141]. Su acción está mediada por la producción local de IGF-1, de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño cardíaco[142], induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad[143] y alteración de distribución de isoformas que mejoran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón[144].

En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de HC lleva a la hipertrofia ventricular con alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios finales hay dilatación ventricular con IC progresiva[145].

En el año 1996 Fazio y col.[146] demostraron efectos favorables de la HC en casos de miocardiopatía diatada. En sus conclusiones señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en mejoría de la hemodinamia, del metabolismo energético miocárdico y del estado clínico.

Para Cittadini y col.[147]la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el corazón aislado.

Page 22: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

428

El efecto inotrópico positivo más el vasodilatador de la HC fundamentaron su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia de HC mantenida desde la niñez estaba asociada con evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y disfunción diastólica[148].

En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto favorable sobre la remodelación[149]. Jin y Col.[150] señalaron que en ratas infartadas la combinación de captopril con HC fue significativamente más efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el captopril aislado.

El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño cardíaco.

Ross y Hongo[152] (en la rata), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. Comunicaron que la HC o el IGF-1 estimulan la hipertrofia compensadora y reducen la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejercen efectos favorables sobre la contractilidad.

En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de un único infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI tempranamente después de infarto[153]. También la HC, aislada o combinada con IGF-1 tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular periférica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas HC en ratas con IC un mes después de IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminución de la resistencia periférica y aumento del VM. La remodelación ventricular es menor y hay menos dilatación de cámara. La combinación de ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.

En el perro conciente Shen y col.[154] llegaron a la conclusión que la HC no modifica la progresión de la IC o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas.

Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de músculo liso vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo[155]. La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1 en la rata[156]. Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF[157].

Corbalán y col.[158] han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con tratamiento con el enalapril.

Para Dreifuss[159] los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo. Hay resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía dilatada pero es una medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC).

Cittadini y col.[160], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión isovolúmica desarrollada en un 24%.

Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col[161] estudiaron en 16 pacientes con IC II-III, el comportamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) del antebrazo por plestimografía, después de tres meses de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilcolina y al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en el síndrome.

El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica[162]. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales de iC[142,162] . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las miocardiopatías[163,164]. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como efectos colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática. La acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de IGF-1[165]. O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las miocardiopatías. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de FasL, factor importante en la apoptosis[166]. En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.[167] encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad del uso de la HC como agente terapéutico adicional. Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis. Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular[168]. Este se liga a la glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria

El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares a través de receptores ubicados en los vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC[169-171]. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe apoptosis de miocitos cardiacos y de células endoteliales, mejora la función ventricular y aumenta el peso corporal en ratas con IC[172].

Los efectos de la HC y de ghrelin incluyen descenso de la resistencia periférica, probable incremento de la contractilidad y efectos protectores cardiacos[173].

Estos resultados indican que ghrelin o agonistas de su receptor pueden constituir una nueva y favorable opción terapéutica en el futuro[174].

Page 23: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

429

Bibliografía 1. Needleman P, Johnson EM. Vasodilators and the treatment of angina. In Goodman and Gilman’s, The

Pharmacological Basis of Therapeutics., Ed. by Goodman Gilman A, Goodman LS and Gilman A. MacMillan Publishing Co., New York, USA,1980

2. Abrams J, Elkayam U, Thadani U, Fung H-L : Tolerance: an historical overview. Am J Cardiol 1998;81:3A-14A 3. Chung S-J, Fung H-L : Relationship between nitroglycerin-induced vascular relaxation and nitric oxide production:

probes with inhibitors and tolerance development. Biochem Pharmacol 1993;45:157-63 4. Chung S-J, Fung H-l : Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine coronary

smooth muscle cells. J Pharmacol Exp Ther 1990;253:614-19 5. Minamiyama Y, Takemura S, Nishino Y, Okada S. Organic nitrate tolerance is induced by degradation of some

cytochrome P450 isoforms. Redox Rep 2002;7(5):339-42 6. Gori T, Mak SS, Kelly S, Parker JD : Evidence supporting abnormalities in nitric oxide synthase function induced by

nitroglycerin in humans. J Am Coll Cardiol 2001;38:1096-101 7. Münzel T, Heitzer T, Kurz S, Harrison DG, Luhman C, Pape L, Olschewski M, Just H : Dissociation of coronary

vascular tolerance and neurohormonal adjustments during long-term nitroglycerin therapy in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:297-303.

8. Kai H, Yamamoto H, Noma M, Suzuki S, Yoshimura H, Tajimi T, Sugihara M, Kikuchi Y : Effects of continuous intravenous infusion of isosorbide dinitrate on development of tolerance to vasodilating action in human epicardial coronary arteries. Am Heart J 1994;128:230-36

9. Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 1995;95:187-94

10. Giugliano D, Marfella R, Verrazzo G, Acampora R, Donzella C, Quatraro A, Coppola L, D’Onofrio F : Abnormal rheologic effects of glyceryl trinitrate in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and reversal by antioxidants. Ann Intern Med 1995;123:338-43.

11. Wada A, Ueda S, Masumori-Maemoto S, Kuji N, Sugimoto K, Umemura S. Angiotensin II attenuates the vasodilating effect of a nitric oxide donor, glyceryl trinitrate: roles of superoxide and angiotensin II type 1 receptors. Clin Pharmacol Ther 2002;71:440-7

12. Münzel T, Bassenge E : Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition with high-dose enalapril retards nitrate tolerance in large epicardial arteries and prevents rebound coronary vasoconstriction in vivo. Circulation 1996;93:2052-58.

13. Sage PR, de la Lande IS, Stafford I, Benett CL, Phillipov G, Stubberfield J, Horowitz JD : Nitroglycerin tolerance in human vessels. Evidence for impaired nitroglycerin conversion. Circulation 2000;102:2810-15

14. Hirai N, Kawano H, Yasue H, et al: Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II receptor blocker in patients with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50

15. Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 1995;95:187-94

16. Münzel T, Giaid A, Kurz S, Stewart DJ, Harrison DG : Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:5244-48

17. Münzel T, Heitzer T, Brockhoff C : Neurohormonal activation and nitrate tolerance: implications for concomitant therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. Am J Cardiol 1998;81:30A-40A

18. Cohn JN : Nitrates in left ventricular dysfunction and congestive heart failure. Am J Cardiol 1998;81:54A-56A 19. Elkayam U, Mehra A, Shotan A, Ostrzega E. : Nitrate resistance and tolerance: potential limitations in the treatment of

congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;70:98B-104B 20. Elkayam U : The role of organic nitrates in the treatment of heart failure. Progr Cardiovasc Dis 1999;41:255-64 21. Tingberg E, Roijer A, Thilen U, Eskilsson J, Ohlin H. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study of

isosorbide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 2003;145:e1

22. Jugdutt BI, Khan MI : Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodeling after canine acute myocardial infarction. Circulation 1994;89:2297-307

23. McDonald KM, Francis GS, Matthews JH, Hunter D, Cohn JN : Long-term oral nitrate therapy prevents chronic ventricular remodeling in the dog. J Am Coll Cardiol 1993;21:514-22

24. Mahmarian JJ, Moye LA, Chinoy DA, Sequeira RF, Habib GB, Henry WJ, Jain A, Chaitman BR, Weng CS, Morales-Ballejo H, Pratt CM.l: Transdermal nitroglycerin patch therapy improves left ventricular function and prevents remodeling after acute myocardial infarction: Results of a multicenter prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1998;97:2017-2024

25. Cintron G, Johnson G, Francis GS, Cobb F, Cohn JN , for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group : prognostic significance of serial changes in eft ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;87;VI-17-23

26. Death AK, Nakhla S, et al: Nitroglycerin upregulates matriz metalloproteinase expression by human macrophages. J Am Coll Cardiol 2002;39:1943-50

27. Caramori PARA, Adelman AG, Azevedo ER, Newton GE, Parker AB, Parker JD : Therapy with nitroglycerin increases coronary vasoconstriction in response to acetylcholine. J Am Coll Cardiol 1998;32:1969-74

28. Coma-Canella I, Armada E, Gallego P, Campallo MJ, García J, Alba J, Robles P, Jadraque LM : Vigencia actual de los viejos fármacos: nitratos. En Farmacología Cardiovascular (Puesta al día). Editada por Fernández-Avilés F, Iñiguez Romo A, Alonso Martín J, Pérez-Villacastín J. . Sociedad Española de Cardiología. Ediciones Doyma, 1996

29. Kanamasa K, Hayashi T, Kimura A, Ikeda A, Ishikawa K : Long term, continuous treatment with both oral and transdermal nitrates increases cardiac events in healed myocardial infarction patients. Angiology 2002;53:399-408

30. Abrams J : Nitrates and nitrate tolerance in congestive heart failure. Coronary Art Dis 1993;4:27-36

Page 24: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

430

31. Kessler PD, Packer M, Medina N, Yushak M : Cumulative hemodynamic response to short-term treatment with flosequinan (BTS 49465), a new direct-acting vasodilator drug, in severe chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:6-11

32. Gottlieb SS, Kukin ML, Penn J, Fisher ML, Cines M, Medina N, Yushak M, Taylor M, Packer M : Sustained hemodynamic response to flosequinan in patients with heart failure receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1993;22:963-7

33. Packer M, Narahara KA, Elkayam U, Sullivan JM, Pearle DL, Massie BM, Creager MA, and the Principal Investigators of the REFLECT Study: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of flosequinan in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22:65-72

34. Burstein S, Semigran MJ, Dec GW, Boucher CA, Fifer MA : Positive inotropic and lusitropic effects of intravenous flosequinan in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:822-29

35. Binkley PF, Nunziata E, Hattor P, Proicsy G, Cody RI : Flosequinan augments parasympathetic tone and attenuates sympathetic drive in congestive heart failure: demostration by analysis of heart rate variability. J Am Coll Cardiol 1992;19:147A

36. Gottlieb SS, Kukin ML, Penn J, Fisher ML, Cines M, Medina N, Yushak M, Taylor M, Packer M : Sustained hemodynamic response to Flosequinan in patients with heart failure receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1993;22:963-67

37. Massie BM, Berk MR, Brozena SC, Elkayam U, Plehn JF, Kukin ML, Packer M, Murphy BE, Neuberg GW, Steingart RM, et al : Can further benefit be achieved by adding flosequinan to patients with congestive heart failure who remain symptomatic on diuretic, digoxin, and an angiotensin converting enzyme inhibitor? Results of the flosequinan-ACE inhibitor trial (FACET). Circulation 1993;88;492-501

38. Packer M, Rouleau J, Swedberg K, Pitt B, Fisher L, Klepper M and the PROFILE Investigators & Coordinators.; Effect of flosequinan on survival in chronic heart failure: Preliminary results of the PROFILE study. Circulation 1993; 88(suppl I)I-301(abstract)

39. Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Stevenson LW, Luu M, Hamilton MA, Moriguchi JD, Tillisch JH, Walden JA, Albanese E : Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50

40. Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2049-57

41. Girgis I, Chakko S, de Marchena E, Jara C, Díaz P, Catellanos A, Myerburg RJ. : Effect of clonidine on heart rate variability in congestive heart failure. Am J Cardiol 1998;82:335-37

42. Grassi G, Turri C, Seravalle G, Bertinieri G, Pierini A, Mancia G. Effects of chronic clonidine administration on sympathetic nerve traffic and baroreflex function in heart failure. Hypertension 2001;38:286-91

43. Stein PK, Rich MW, Rottman JN, Kleiger RE : Stability of index of heart rate variability in patients with congestive heart failure. Am Heart J 1995;129:975-81

44. Kienzle MG, Ferguson DW, Brikett CL, Myers GA, Berg WJ, Mariano J : Clinical, hemodynamic and sympathetic correlates of heart rate variability in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;69:761-67

45. Tuininga YS, van Veldhuisen DJ, Brouwer J, Haaksma J, Crijns HJ, Man in’t Veld AJ, Lie KI : Heart rate variability in left ventricular dysfunction and heart failure: effects and implications of drug treatment. Br Heart J 1994;72:509-13 .

46. Lang CC, Rayos GH, Chomsky DB, Wood AJ, Wilson JR : Effect of sympathoinhibition on exercise performance in patients with heart failure.Circulation 1997;96:238-45 .

47. Lambert GW, Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL, Turner AG, Cox HS, Esler MD : Increased central nervous system monoamine neurotransmitter turnover and its association with sympathetic nervous activity in treated heart failure patients. Circulation 1995;92:1813-18

48. Manolis AJ, Olympios C, Sifaki M, Handanis S, Cokkinos D, Bresnahan M, Gavras I, Gavras H : Combined sympathetic suppression and angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive heart failure. Hypertension 1997;29:525-30.

49. Azevedo ER, Newton GE, Parker JD : Cardiac and sympathetic activity in response to clonidine in human heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33:186-91

50. Swedberg K, Bristow MR, Cohn JN, Dargie H, Straub M, Wiltse C, Wright TJ; Moxonidine Safety and Efficacy (MOXSE) Investigators. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;105:1797-803

51. Ferguson JJ. Meeting Highlights. MOXCON (Moxonidine for Congestiove Heart Failure). Circulation 1999;100:e126 52. Floras JS. The “unsympathetic” nervous system of heart failure. Circulation 2002;105:1753-4 53. Lechin P, Lechin M, van der Dijs B: Plasma cathecolamines and chronic congestive heart failure. Circulation

2002;106:e222 (Correspondence) 54. Doggrell SA. Moxonidine: some controversy. Expert Opin Pharmacother 2001;2:337-50 55. Singh BN : Amiodarone: the expanding antiarrhythmic role and how to follow a patient on chronic therapy. Clin Cardiol

1997;20:608-18 56. Singh BN : Antiarrhythmic actions of amiodarone: a profile of a paradoxical agent. Am J Cardiol 1996;78:41A-53A 57. Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S : Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alfa by

human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997;96:1386-89 58. Weinberg BA, Miles WM, Klein LS, Bolander JE, Dusman RE, Stanton MS, Heger JJ, Langefeld C, Zipes DP Five-year

follow-up of 589 patients treated with amiodarone. Am Heart J 1993;125:109-20. 59. Domanski MJ, Zipes DP, Schron E : Treatment of sudden cardiac death. Current understandings from randomized

trials and future research directions. Circulation 1997;95:2694-99 60. Burkart F, Pfisterer M, Kiowski W, Follath F, Burckhardt D : Effect of antiarrhythmic therapy on mortality on survivors of

myocardial ifarction with asymptomatic complex ventricular arrhythmias: Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival (BASIS). J Am Coll Cardiol 1990;16:1711-18

61. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE Study). The CASCADE Investigators. Am J Cardiol 1993;72:280-87

62. Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Ruppel R. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest : the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 2000;102:748-54

Page 25: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

431

63. Connolly SJ, Gent M, Roberts RS, Dorian P, Roy D, Sheldon RS, Mitchell LB, Green MS, Klein GJ, O'Brien B. Canadian implantable defibrillator study (CIDS) : a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000;101:1297-302

64. The antiarrhythmic versus implantable defibrillators (AVID) investigators.: A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. New Engl J Med 1997;337:1576-84

65. Domanski MJ, Sakseena S, Epstein AE, Hallstrom AP, Brodsky MA, Kim S, Lancaster S, Schron E. Relative effectiveness of the implantable cardioverter-defibrillator and antiarrhythmic drugs in patients with varying degrees of left ventricular dysfunction who have survived malignant ventricular arrhythmias. AVID Investigators. Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators. J Am Coll Cardiol 1999;34:1090-5

66. Domanski MJ, Epstein A, Hallstrom A, Saksena S, Zipes DP. Survival of antiarrhythmic or implantable cardioverter defibrillator treated patients with varying degrees of left ventricular dysfunction who survived malignant ventricular arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:580-3

67. Connolly SJ, Hallstrom AP, Cappato R, Schron EB, Kuck K-H, Zipes DP, Greene HL, Boczor S, Domanski M, Follmann D, Gent M, Roberts RS, on behalf of the investigators of the AVID, CASH and CIDS studies.: Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. Eur Heart J 2000;21:2071-78

68. Josephson ME, Nisam S : The AVID trial: evidence based on randomized control trials - Is the AVID study too late?. Am J Cardiol 1997;80:194-97

69. Pinto JV, Ramani K, Neelegaru S, Kown M, Gheorgiade M.: Amiodarone therapy in chronic heart failure and myocardial infarction: a review of the mortality trials with special attention to STAT-CHF and the GESICA trials. Progr Cardiovasc Dis 1997;40:85-94.

70. Nicklas JM, McKenna WJ, Stewart RA, Mickelson JK, Das SK, Schork MA, Krikler SJ, Quain LA, Morady F, Pitt B : Prospective, double-blind, placebo-controlled trial of low dose amiodarone in patients with severe heart failure and asymptomatic frequent ventricular ectopy. Am Heart J 1991;122:1016-21

71. Doval HC, Nul DL, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R : Randomized trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Lancet 1994;344:493-98

72. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, Singh BN, Lewis HD, Deedwania PC, Massie BM, Colling C, Lazzeri D : Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995;333:77-82.

73. Grancelli H, Tessler J, Spinetta A. : Antiarrítmicos. En IC, editado por Raúl Oliveri, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 1999, Cap 43

74. Breithardt G. Amiodarone in patients with heart failure. N Engl J Med 1995;333:121-22 75. Nul DR, Doval HC, Grancelli HO, Varini SD, Soifer S, Perrone SV, Prieto N, Scapin O : Heart rate is a marker of

amiodarone mortality reduction in severe heart failure. The GESICA-GEMA Investigators. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la IC en Argentina-Grupo de Estudios Multicentricos en Argentina. J Am Coll Cardiol 1997;29:1199-205.

76. Camm A, Julian D, Janse G, Muñoz A, Schwartz P, Simon P, Frangin G on behalf pf the EMIAT investigators: The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (EMIAT). Am J Cardiol 1993;72:95F-98F

77. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, Gent M : Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997;349:675-82

78. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 1997;350:1417-24

79. Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, Fisher S, Fletcher R, Singh SN, for the Department of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators.: Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation. Observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). Circulation 1998;98:2574-79

80. Krum H, Shusterman N, MacMahon S, Sharpe N, for the Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group : Efficacy and safety of carvedilol in patients with chronic heart failure receiving concomitant amiodarone therapy. J Card Failure 1998;4:281-88

81. Nanas JN, Kontoyannis DA, Alexopoulos GP, et al: Long-term intermittent dobutamine infusion combined with oral amiodarone improves the survival of patients with severe congestive heart failure. Chest 2001;119:1173-78

82. Stevenson LW. When is heart failure a surgical disease. In Management of end-stage heart disease, edited by Eric A. Rose and Lynne Warner Stevenson. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998, p.129

83. Young JB: Evolution of heart failure treatment: Considering adrenergic blocking agents and amiodarone. . In Management of end-stage heart disease, edited by Eric A. Rose and Lynne Warner Stevenson. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998, p 73

84. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K: A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;134:44-54.

85. Spieker LE , Noll G , Ruschitzka FT, Lüscher TF: Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new therapeutic principle for the future?. J Am Coll Cardiol 2001;37:1493-505

86. Kiowski W, Sütsch G, Oechslin E, Bertel O.: Hemodynamics effects of bosentan in patients with chronic heart failure. Heart Failure Rev 2001;6:325-34

87. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E, Schmitt R, Jones R, Bertel O. Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;346:732-6

88. Sütsch G, Bertel O, Kiowski W.: Acute and short-term effects of the non-peptide endothelin-1 receptor antagonist bosentan in humans. Cardiovasc Drugs Ther 1997;10:717-25

89. Sutsch G, Kiowski W, Yan XW, Hunziker P, Christen S, Strobel W, Kim JH, Rickenbacher P, Bertel O. Short-term oral endothelin-receptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. Circulation 1998;98:2262-8

90. Sütsch G, Bertel O, Riskenbacher P, Clozel M, Yandle TG, Nicholls MG, Kiowski W : Regulation of aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. Am J Cardiol 2000;85:973-976.

Page 26: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

432

91. Williamson DJ, Wallman LL, Jones R, Keogh AM, Scroope F, Penny R, Weber C, Macdonald PS. Hemodynamic effects of Bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:411-8

92. Cleland JGF, Mylona P: Update of REACH-1 and MERIT-HF Clinical trials on chronic heart failure. Eur J Heart Fail 1999;1:197-200

93. Packer M, Caspi A, Charlon V et al: Multicenter, double-blind, placebo-controlled study of long term endothelin blockade with bosentan in chronic heart failure- resultas of the REACH-1 trial. Circulation 1998;98(suppl I):I-3

94. Cowburn PJ, Cleland JGF.: Endothelin antagonist for chronic heart failure: do they have a role?. Eur Heart J 2001;22:1772-84

95. Givertz MM, Colucci WS, LeJemtel TH, Gottlieb SS, Hare JM, Slawsky MT, Leier CV, Loh E, Nicklas JM, Lewis BE. Acute endothelin A receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;101:2922-27

96. Coletta AP, Cleland JGF: Clinical trials update: highlights of the scientific sessions of the XXIII Congress of the European Society of Cardiology- WARIS II, ESCAMI, PAFACX, RITZ-1 and TIME. Eur J Heart Failure 2001;3:747-50

97. O'Connor CM, Gattis WA, Adams KF Jr, Shah MR, Kobrin I, Frey A, Gheorghiade M. Tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes: design of the fourth Randomized Intravenous Tezosentan Study (RITZ-4). Am Heart J 2002;144:583-88

98. Kaluski E, Kobrin I, Zimlichman R, Marmor A, Krakov O, Milo O, Frey A, Kaplan S, Krakover R, Caspi A, Vered Z, Cotter G. RITZ-5: randomized intravenous TeZosentan (an endothelin-A/B antagonist) for the treatment of pulmonary edema: a prospective, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2003;41:204-10

99. Abraham W- Effect of enrasentan, a nonselective endothelin receptor antagonist, in class II-III heart failure. Results presented al the 50th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology, Mrach 2001

100. Packer M. ENCOR Endothelin antagonist Bosentan for lowering cardiac events (ENABLE).. Presented on March 19, 2002 at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Sessions in Atlanta, Georgia.

101. Spieker LE, Lüscher TF. Endothelial receptor antagonists in heart failure – a refutation of a bold conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17

102. Luscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze MR, Willenbrock R, Dietz R, Rousson V, Hurlimann D, Philipp S, Notter T, Noll G, Ruschitzka F; Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation 2002;106:2666-72

103. Packer M, Kukin ML : Management of patients with heart failure and angina: do coexistent diseases alter the response to cardiovascular drugs? J Am Coll Cardiol 1991;17:740-42.

104. Packer M : Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of “physiologically rational” therapy. Circulation 1990;82:2254-57

105. Furberg CD, Psaty BM : Should calcium antagonists be first line drugs in hypertension? Herz 1995;20:365-69 106. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer

JH, Cropp AB, De Mets DL : Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107-14.

107. Spinale FG, Mukherjee R, Krombach S, Clair MJ, Hendrick JW, Houck WV, Hebbar L, Kribbs SB, Zellner JL, Dodd MG : Chronic amlodipine treatment during th development of heart failure. Circulation 1998;98:1666-74

108. Nayler WG; Ou RC; Gu XH; Casley DJ : Effect of amlodipine pretreatment on ischaemia-reperfusion-induced increase in cardiac endothelin-1 binding site density. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:416-20

109. de Vries RJ; Anthonio R; van Veldhuisen DJ; Scholtens E; Buikema H; van Gilst WH : Effects of amlodipine on endothelial function in rats with chronic heart failure after experimental myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:683-89.

110. Mason RP, Marche P, Hintze TH. novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.

111. Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E, Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.

112. Hirota Y, Kawai C, Hori R, Okumura K, Kinoshita M, Kumada T, Ogawa H, Kawamura K, Kusukawa R : Determining the optimum dose for the intravenous administration of nicardipine in the treatment of acute heart failure—a multicenter study. The Nicardipine Heart Failure Study Group. Jpn Circ J 1997;61:367-74

113. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H, Cintron G, Boden W, Baruch L, Rochin P, Loss L : Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997;96:856-63

114. Park S; McCune SA; Radin MJ; Hoepf TM; Hensley J; Hohl CM; Altschuld RA : Verapamil accelerates the transition to heart failure in obese, hypertensive, female SHHF/Mcc-fa(cp) rats. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:726-33

115. The DEFIANT-II Research Group : Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Results of the DEFIANT-II Study. Eur Heart J 1997;18:31-40

116. Littler WA; Sheridan DJ : Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. UK Study Group. Br Heart J 1995;73:428-33

117. de Vries RJ; Dunselman PH : The potential role of calcium antagonists in the management of congestive heart failure: initial experience with lacidipine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):S33-S39

118. Lewis BS : Calcium antagonists in patients with left ventricular dysfunction: back on the bridge? J Card Fail 1996;2:(4 Suppl):S259-65

119. Molina CR, Fowler MB, McCroy S et al: Hemodynamic, renal and endocrine effects of atrial natriuretic infusion in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 12:175, 1988

120. Anand IS, Kafra GS, Ferrari R, Harris P, Poole-Wilson PA : Hemodynamic, hormonal, and renal effects of atrial natriuretic peptide in untreated congestive cardiac failure. Am Heart J 1989;118:500-05

121. Northridge DB, Alabaster CT, Connel JMC et al: Effects of UK 578: A novel atriopeptidase inhibitor. Lancet 1989;2:591-6

122. Mill RM.: Commentary about VMAC. Evidence.based Cardiovasc Med 2002;6. MD Consult.

Page 27: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

433

123. Hobbs RE, Miller LW, Bott-Silverman C, James KB, Rincon G, Grossbard EB. Hemodynamic effects of a single intravenous injection of synthetic human brain natriuretic peptide in patients with heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996; 78: 896-901.

124. Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart failure. J Cardiac Fail 1998; 4: 37-44.

125. Mills RM Jr, Lejemtel T, Chatterjee K, et al. Hemodynamic effects of a 24 hour infusion of B-type natriuretic peptide (Natrecor) in patients with decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29(Suppl A): 286A.

126. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, Abraham WT, Nesiritide Study Group, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 27; 343: 246-253.

127. Publication Committee for the VMAC Investigators.(Vasodilation in the management of acute congestive heart failure). Intravenous nesisitide vs. nitroglycerin for treatment of descompensated congestive heart failure. An Randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40

128. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of acute heart failure. Curr Cardiology Reports 2003;5:229-36

129. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, Dinerman J, Silver M, Cheng ML, Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy. Effect of nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J 2002;144:1102-8

130. Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients with actue decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-79.

131. Gehi AK, Pinney SP, Gass A.: Recent diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. Mount Sinai J of Med 2005;72:176-83

132. Elsner D, Muntze A, Kromer EP, Riegger GA : Effectiveness of endopeptidase inhibition (candoxatril) in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;70:494-8

133. Munzel T, Kurz S, Holtz J, Busse R, Steinhauer H, Just H, Drexler H : Neurohormonal inhibition and hemodynamic unloading during prolonged inhibition of ANF degradation in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1992;86:1089-98

134. McDowell G, Coutie W, Shaw C, Buchanan KD, Struthers AD, Nicholls DP : The effect of the neutral endopeptidase inhibitor drug, candoxatril, on circulating levels of the two most potent vasoactive peptides. Br J Clin Pharmacol 1997;43:329-32

135. Northridge DB, Newby DE, Rooney E, Norrie J, Dargie HJ : Comparison of the short-term effects of candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, and frusemide in the treatment of patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999;138:1149-57

136. Trippodo NC, Robl JA, Asaad MM, Fox M, Panchal BC, Schaeffer TR : Effects of omapatrilat in low, normal, and high renin experimental hypertension. Am J Hypertens 1998;11:363-72

137. Marie C, Mossiat C, Gros C, Schwarz J-C, Lecomte J-M, Bralet j : Effect of long-term therapy with fasidotril, a mixed inhibitos or neprilysin and angiotensin-converting enzyme (ACE), on survival of rats after myocardial infarction. Cardiovasc Res 1999;41:544-53

138. Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart Dj et. Al : Comparison of a vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patiens with heart failure : IMPRESS ramdomised trial. Lancet 2000;356:615-20

139. McClean DR, Ikram H, Mehta S, Heywood JT, et al: Vasopeptidase inhibition with ompatrilat in chronic heart failure: acute and long-term hemodynamic and neurohumoral effects. J Am Coll Cardiol 2002;39:2034-41

140. Coats AJS: Omapatrilat--the story of Overture and Octave. Int J Cardiol 2002;86:1-4 141. Loh E, Swain JL. Growth hormone for heart failure--cause for cautious optimism. N Engl J Med 1996;334:856-7 142. Yang R, Bunting S, Gillett N, Clark R, Jin H. Growth hormone improves cardiac performance in experimental heart

failure. Circulation 1995;92:262-7 143. Duerr RL, McKirnan MD, Gim RD, Clark RG, Chien KR, Ross J Jr. Cardiovascular effects of insulin-like growth factor-1

and growth hormone in chronic left ventricular failure in the rat. Circulation 1996;93:2188-96 144. Timsit J, Riou B, Bertherat J, Wisnewsky C, Kato NS, Weisberg AS, Lubetzki J, Lecarpentier Y, Winegrad S, Mercadier

JJ. Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern, and myosin adenosine triphosphatase activity of rat left ventricle. J Clin Invest 1990;86:507-15

145. Monson JP, Besser GM. The potential for growth hormone in the management of heart failure. Heart 1997;77:1-2 146. Fazio S, Sabatini D, Capaldo B, Vigorito C, Giordano A, Guida R, Pardo F, Biondi B, Sacca L. A preliminary study of

growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1996;334:809-14 147. Cittadini A, Stromer H, Katz SE, Clark R, Moses AC, Morgan JP, Douglas PS. Differential cardiac effects of growth

hormone and insulin-like growth factor-1 in the rat. A combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation 1996;93:800-9

148. Cittadini A, Cuocolo A, Merola B, Fazio S, Sabatini D, Nicolai E, Colao A, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Impaired cardiac performance in GH-deficient adults and its improvement after GH replacement. Am J Physiol 1994;267:E219-25

149. Cittadini A, Grossman JD, Napoli R, Katz SE, Stromer H, Smith RJ, Clark R, Morgan JP, Douglas PS. Growth hormone attenuates early left ventricular remodeling and improves cardiac function in rats with large myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;29:1109-16

150. Jin H, Yang R, Gillett N, Clark RG, Ko A, Paoni NF. Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in experimental heart failure in rats treated with chronic ACE inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:420-5

151. Fazio S, Cittadini A, Sabatini D, Merola B, Colao A, Biondi B, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. Eur Heart J 1997;18:340-7

152. Ross J Jr, Hongo M. The role of hypertrophy and growth factors in heart failure. J Card Fail 1996;2(4 Suppl):S121-8 153. Tian R, Nascimben L, Ingwall JS, Lorell BH. Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in

hypertrophied rat hearts. Circulation 1997;96:1313-9 154. Shen YT, Woltmann RF, Appleby S, Prahalada S, Krause SM, Kivilghn SD, Johnson RG, Siegl PK, Lynch JJ. Lack of

beneficial effects of growth hormone treatment in conscious dogs during development of heart failure. Am J Physiol 1998;274(2 Pt 2):H456-66

Page 28: VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA … la Serna... · Vasodilatadores de acción directa: ... iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

434

155. Delafontaine P, Lou H. Angiotensin II regulates insulin-like growth factor I gene expression in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1993;268:16866-70

156. Brink M, Wellen J, Delafontaine P : An giotensin II causes weight loses and decreases circulating insulin-like growth factor in rats through a pressor-independent mechanism. J Clin Invest 1996;97:2509-16

157. Ververis JJ, Ku L, Delafontaine P. Regulation of insulin-like growth factor I receptors on vascular smooth muscle cells by growth factors and phorbol esters. Circ Res 1993;72:1285-92

158. Corbalan R, Acevedo M, Godoy I, Jalil J, Campusano C, Klassen J. Enalapril restores depressed circulating insulin-like growth factor 1 in patients with chronic heart failure. J Card Fail 1998;4:115-9

159. Dreifuss P. Therapy of terminal dilated cardiomyopathy with growth hormone. Z Kardiol 1998;87:425-35 160. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, Spindler M, Moses AC, Clark R, Douglas PS, Ingwall JS, Morgan JP. Insulin-like

growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res 1998;83:50-9

161. Napoli R, Guardasole V, Matarazzo M, et al. Growth hormone corrects vascular dysfunction in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:90-5.

162. Wang PH.: Roads to survival. Insulin-like growth factor-1 signaling pathways in cardiac muscle. Circ Res 2001;88:552-4

163. Lee W, Chen J, Ting C, Ishiwata T, Lin S, Korc M, Wang PH. Insulin-like growth factor I improves cardiovascular function and suppresses apoptosis of cardiomyocytes in established canine cardiomyopathy. Endocrinology. 1999;140:4831–40.

164. Osterziel KJ, Strohm O, Schuler J, Friedrich M, Hanlein D, Willenbrock R, Anker SD, Poole-Wilson PA, Ranke MB, Dietz R. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy. Lancet. 1998;351:1233–1237

165. Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev. 1998;19:717–797

166. Adamopoulos S, Parissis JT, Georgiades M, et al : Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heat failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2002;144:359-64

167. Houck WV, Pan LC, Kribbs SB, Clair MJ et al. : Effects of growth hormone supplementation on left ventricular morphology and myocite function with the development of congestive heart failure. Circulation 1999;100:2003-09

168. Torsello A, Bresciani E, Rossoni G, Avallone R, Tulipano G, Cocchi D, Bulgarelli I, Deghenghi R, Berti F, Locatelli V. Ghrelin plays a minor role in the physiological control of cardiac function in the rat. Endocrinology 2003;144:1787-92

169. Nagaya N, Kangawa K. Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in heart failure. Curr Opin Pharmacol 2003;3:146-51

170. Matsumura K, Tsuchihashi T, Fujii K, Abe I, Iida M. Central ghrelin modulates sympathetic activity in conscious rabbits. Hypertension 2002;40:694-9

171. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Date Y, Nakazato M, Okumura H, Hosoda H, Shimizu W, Yamagishi M, Oya H, Koh H, Yutani C, Kangawa K. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 2001;104:2034-8

172. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al.: Effect of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heat failure. Circulation 2004;110:3672-79

173. Isgaard J, Johansson I.: Ghrelin and GHS on cardiovascular applications/functions. J Clin Endocrin Invest 2005;28:838-842

174. Akashi YJ, Springer J, Anker SD.: Cachexia in chronic herat failure: prognostic implications and novel therapeutics approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203