vaskulitisi malih krvnih sudova bubrega:...

54 Dr Milica CvetkovićCentar za urgentnu medicinu, KC „Kragujevac“

Zmaj Jovina 30, 34000 KragujevacTel. 034505050, E-mail: [email protected]

Primljen/Received: 01.02.2013.Prihvaćen/Accepted: 15.06.2013.

doi: 10.5937/mckg48-3313COBISS . SR - ID 208134412UDK 616.61:616.13/.16-002Med Čas (Krag) / Med J (Krag) 2014; 48(1): 54-58.

VASKULITISI MALIH KRVNIH SUDOVA BUBREGA: ETIOPATOGENEZA,DIJAGNOSTIKA I LEČENJE

Milica Cvetković1, Aleksandra Nikolić2, Mirjana Veselinović3, Dejan Petrović4

1Centar za urgentnu medicinu, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac2Centar za alergologiju sa kliničkom imunologijom, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac

3Centar za reumatologiju, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac4Klinika za urologiju i nefrologiju, Klinički centar „Kragujevac“, Kragujevac

VASCULITIDES OF THE SMALL BLOOD VESSELS OF KIDNEY:ETIOPATHOGENESIS, DIAGNOSIS AND TREATMENT

Milica Cvetkovic1, Aleksandra Nikolic2, Mirjana Veselinovic3, Dejan Petrovic4

1Emergency Medical Care Centre, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia2Department of Allergy and Clinical Immunology, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia

3Department of Rheumatology, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia4Clinic of Urology and Nephrology, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Serbia

UVOD

Vaskulitisi predstavljaju zapaljenje zidova krvnihsudova (1–3). Preciznu dijagnozu vaskulitisa nekada jeteško postaviti s obzirom na razlike u etiologiji,patogenezi, zahvaćenosti krvnih sudova različite veličine iobimu zahvaćenosti organa (1–3). Prema preporukama

CHCC (Chapel Hill Consensus Conference) sistemaklasifikacije iz 2011. godine usvojena je podela na trigrupe vaskulitisa: vaskulitisi velikih krvnih sudova,vaskulitisi srednjih krvnih sudova i vaskulitisi malihkrvnih sudova (1–3).

SEMINAR ZA LEKARE PRAKTIČARE

SAŽETAK

Vaskulitisi predstavljaju zapaljenje zidova krvnih sudova.U vaskulitise malih krvnih sudova bubrega ubrajaju se:mikroskopski poliangiitis, Wegenerova granulomatoza iChurg–Straussov sindrom. Zapaljenje malih krvnih sudovaglomerula sa nekrozom i formiranje polumeseca uglomerulima predstavlja glavnu patohistološkukarakteristiku sva tri tipa vaskulitisa. Važnu ulogu unastanku vaskulitisa imaju antitela na antigene citoplazmeneutrofilnih leukocita (ANCA). U zavisnosti od ciljnogantigena i nalaza imunofluorescentne mikroskopije razlikujuse dva tipa ANCA: citoplazmatska (cANCA) i perinuklearna(pANCA). Imunopatogeneza vaskulitisa povezanog sa ANCAobuhvata četiri glavna koraka: pregrupisavanje ipribližavanje neutrofila površini endotela, interakciju ANCAsa antigenima neutrofila, adherenciju i prodiranje neutrofilau endotel, aktivaciju neutrofila i produkciju medijatora kojioštećuju ćelije endotela. Oštećenje bubrega klinički semanifestuje pojavom mikrohematurije sa proteinurijomnenefrotskog ranga, kao i razvojem akutnog nefritičkogsindroma. Često se javlja i difuzna alveolarna hemoragija(DAH). Glavni postupak za dijagnostikovanje i izbor režimalečenja bolesnika predstavlja biopsija bubrega. Lečenje sesastoji iz dve faze: faza indukcije remisije bolesti i fazaodržavanja remisije. U fazi indukcije remisije primenjuju sevisoke doze kortikosteroida i ciklofosfamid. U faziodržavanja remisije umesto ciklofosfamida se primenjujuazatioprin ili metotreksat. U lečenju relapsa bolesti koristi serituksimab.

Ključne reči: vaskulitis; bubreg; mikrocirkulacija.

ABSTRACT

Vasculitis is an inflammation of blood vessel walls.Vasculitides of kidney’s small blood vessels includemicroscopic polyangiitis, Wegener’s granulomatosis andChurg-Strauss-syndrome. The main pathohistologicalcharacteristics of all three types of vasculitis are theinflammation of small blood vessels, glomeruli, with necrosisand glomerular crescents formation. Anti-neutrophilcytoplasmic antibodies (ANCA) play an important role in thedevelopment of vasculitis. Depending on the target antigenand immunofluorescence microscopy findings, there are twotypes of ANCA: cytoplasmic (cANCA) and perinuclear(pANCA). Immunopathogenesis of ANCA-associatedvasculitis involves four main steps: regrouping of neutrophilsand their approaching to the endothelial surface, interactionof ANCA with neutrophil antigens, adherence andpenetration of neutrophils into the endothelium and, finally,activation of neutrophils and production of mediators thatdamage endothelial cells. Kidney damage is clinicallymanifested by appearance of microhematuria with non-nephrotic range proteinuria and development of acutenephritic syndrome. Diffuse alveolar hemorrhage (DAH)often develops, too. Kidney biopsy is the main diagnosticprocedure that enables the right choice of treatment regime.The treatment comprises of two phases: the first is theinduction of disease remission and the second is themaintenance of remission. The first phase consists ofadministering high doses of corticosteroids andcyclophosphamide while in the second phase azathioprine ormethotrexate are administered instead of cyclophosphamide.Disease relapse is treated with rituximab.

Key words: vasculitis; kidney; microvessels.

Vaskulitisi malih krvnih sudova zahvataju krvnesudove koji su manji od arterija (arteriole, kapilari ivenule). U nekim slučajevima procesom zapaljenja moguda budu zahvaćene i male arterije (1–3). U vaskulitisemalih krvnih sudova bubrega spadaju: mikroskopskipoliangiitis, Wegener-ova granulomatoza, Churg–Strauss-ov sindrom, tabela 1 (1–3).

Mikroskopski poliangiitis (MPA) predstavljazapaljenje zidova malih krvnih sudova bubrega i kapilaraglomerula sa nekrozom. Wegener-ovu granulomatozu(WG) karakteriše zapaljenje sa nekrozom koje zahvatamale krvne sudove bubrega i glomerule, kao i formiranjećelijskih polumeseca u Bowman-ovoj kapsuli. Formiranjezapaljenskih granuloma u glomerulima i intersticijumububrega i u disajnim putevima takođe predstavljakarakteristiku Wegener-ove granulomatoze (1–3).Churg–Strauss-ov sindrom – CSS (alergijskagranulomatoza) predstavlja klinički sindrom koji obuhvatabronhijalnu astmu, eozinofiliju u perifernoj krvi, imunskozapaljenje bubrega sa nekrozom kapilara glomerula iformiranjem ćelijskih polumeseca (1–3).

ETIOPATOGENEZA

Važnu ulogu u razvoju vaskulitisa malih krvnih sudovabubrega imaju antitela na antigene citoplazme neutrofilnihleukocita (ANCA). U zavisnosti od ciljnog antigena inalaza dobijenog imunofluorescentnom mikroskopijomrazlikuju se dva tipa ANCA: citoplazmatska (cANCA) iperinuklearna (pANCA) (3, 4). Glavni antigen za cANCAje enzim proteinaza 3 – PR3. Glavni antigen za pANCA jeenzim mijeloperoksidaza (MPO). Proteinaza 3 (serin-proteaza molekulske mase 29 kDa) ima glavnu ulogu urazgradnji interleukina 8 (IL-8), ali razgrađuje i drugemedijatore zapaljenja. Prirodni inhibitor proteinaze 3 je α-1 antitripsin (3, 4). Mijeloperoksidaza, enzim molekulskemase 150 kDa, ima ulogu katalizatora u reakciji stvaranjahipohlorne kiseline (HOCl) iz hidrogen-peroksida (H2O2)i jona hlora. Mijeloperoksidaza je enzim koji neutrofilikoriste za ubijanje fagocitovanih bakterija.

Imunopatogeneza vaskulitisa povezanog sa ANCAobuhvata četiri glavna koraka: pregrupisavanje ipribližavanje neutrofila površini endotela, interakcijuANCA sa antigenima neutrofila koji se kotrljaju (rolling)po površini endotela, adherenciju i prodiranje neutrofila uendotel, aktivaciju neutrofila sa oslobađanjem medijatorakoji oštećuju ćelije endotela (3, 4).

U fiziološkim uslovima ćelije endotela zidova malihkrvnih sudova nisu prijemčive za adherenciju neutrofila.Inflamatorni stimulusi, kao što je infekcija, indukujusintezu i oslobađanje proinflamatornih medijatora. Jedanod njih je i TNF-α (faktor tumorske nekroze – TNF-α),koji ima glavnu ulogu u procesu pregrupisavanja imobilizacije neutrofila ka površini endotela (3, 4). U

odsustvu medijatora inflamacije nije moguća adherencijaneutrofila za endotel glomerula zato što u fiziološkimuslovima na površini ćelija endotela nisu eksprimiraniadhezioni molekuli za neutrofile (selektini P i E). TNF-αstimuliše ekspresiju selektina P i E na površini endotelakao i ekspresiju (prikazivanje/pokazivanje) PR3 i MPOantigena na površini neutrofila (3, 4). ANCA antitela sevezuju za antigene (PR3/MPO) neutrofila i dovode dokonformacione promene u β2-integrinu na njihovojpovršini. Ova konformaciona promena dovodi doaktivacije neutrofila i do vezivanja tih ćelija za adhezionemolekule na površini endotela, što za posledicu ima prekidkotrljanja (3, 4). Nakon toga dolazi do prodiranjaneutrofila u endotel (2, 3). Aktivirani neutrofili sintetišu ioslobađaju brojne medijatore inflamacije, kao što su:TNF-α, interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8),monocitni-hemotaksični protein (MCP-1), leukotrijen B4(LB4) (3, 4).

Ovi medijatori deluju hemotaksično na neutrofile,monocite i limfocite, i dovode do pojačanja ushodneregulacije procesa zapaljenja, do apoptoze i nekroze ćelijaendotela (odvajanje od bazalne membrane glomerula inekroza endotelnih ćelija) (3, 4). Nekroza u pojedinimdelovima glomerula (segmentna nekroza) može daizazove prekid zida kapilara, krvarenje u Bowmanovprostor, što dovodi do proliferacije epitelnih ćelija,nakupljanja monocita i formiranja ćelijskih polumeseca(3, 4).

PATOHISTOLOGIJA

Glavni postupak za dijagnostikovanje i izbor režimalečenja kod bolesnika sa vaskulitisom malih krvnihsudova bubrega predstavlja biopsija. Glavnepatohistološke karakteristike sva tri tipa vaskulitisapredstavljaju zapaljenje malih krvnih sudova glomerula sanekrozom, koje zahvata jedan ili više slojeva zida krvnogsuda, i stvaranje polumeseca u glomerulima (svetlosnamikroskopija) (4). Izolovana nekroza kapilara glomerulaprisutna je kod 7–9% bolesnika. Prisustvo granuloma uglomerulima i intersticijumu bubrega predstavlja odlikuWegenerove granulomatoze (4). Imunofluorescentnamikroskopija ukazuje na slabo prisustvo ili potpunoodsustvo imunskih depozita u mezangijumu,subendotelnom i subepitelnom prostoru („pauci-immune“/„slaboimuni“ glomerulonefritis) (4).Elektronska mikroskopija može da pokaže oštećenjeendotelnih ćelija glomerula, njihovo ljuštenje i odvajanjeod bazalne membrane glomerula, prisustvo pukotina ubazalnoj membrani glomerula, kao i pucanje Bowmanovekapsule i prisustvo polumeseca (4).

KLINIČKA SLIKA

Bubreg je jedan od vitalnih organa koji je najčešćezahvaćen vaskulitisom povezanim sa ANCA, tabela 1 (5).

55


Podmukla priroda bolesti je najčešći razlognepravovremenog postavljanja dijagnoze bolesti (5).

Kod većine bolesnika sa vaskulitisom malih krvnihsudova bubrega postoji prodromalna faza koja počinjenekoliko meseci pre dijagnostikovanja bolesti (5). Uprodromalne simptome spadaju: malaksalost, zamaranje,povišena telesna temperatura, polimijalgija, poliartralgija(5). Oštećenje bubrega se klinički manifestuje pojavommikrohematurije sa proteinurijom nenefrotskog ranga, kaoi razvojem akutnog nefrtičkog sindroma(mikrohematurija/makrohematurija, naglo smanjenjejačine glomerulske filtracije, razvoj oligo-anurije, brz inapredujući porast koncentracije kreatinina u serumu)tokom nekoliko dana ili nedelja (5). Kod 5% bolesnika saANCA vaskulitisom malih krvnih sudova bubregaregistruju se i anti-BMG antitela (antitela usmerena naantigene bazalne membrane glomerula bubrega). Kodovih bolesnika često se u plućima razvija i difuznaalveolarna hemoragija (DAH) (5).

DIJAGNOSTIKA

Dijagnoza bolesti se postavlja na osnovu kliničkihkarakteristika (anamneza / fizikalni pregled / standardnalaboratorija), na osnovu seroloških analiza i biopsijebubrega, tabela 2 (5). Mikrohematurija se odlikujeeritrocitima izmenjenog oblika (akantociturija) iprisustvom eritrocitnih cilindara u sedimentu urina.Proteinurija je u rasponu od 1,0–3,0 g / 24 h. PozitivnaANCA antitela (PR3-ANCA ili MPO-ANCA) veoma suznačajna za dijagnostikovanje vaskulitisa malih krvnih

sudova bubrega (nalaz je pozitivan kod 90–95%bolesnika). Međutim, kod 5–10% bolesnika ANCAantitela su negativna (5). Uzorak dobijen biopsijombubrega analizira se metodama svetlosne,imunofluorescentne i elektronske mikroskopije (5).

LEČENJE

Ukoliko se ne leči, vaskulitis bubrega povezan saANCA napreduje do završnog stadijuma hronične bolestibubrega. Lečenje vaskulitisa se sastoji iz dve faze: fazaindukcije remisije bolesti (faza stimulacije oporavka odbolesti) i faza održavanja remisije bolesti (faza održavanjaoporavljene funkcije bubrega) (5). Faza indukcije remisijebolesti traje 3–6 meseci. U ovoj fazi cilj lečenja jepostizanje kontrole aktivnog vaskulitisa. U faziodržavanja remisije bolesti lečenje se primenjujekontinuirano tokom najmanje 18 meseci (2–4 godine). Ciljlečenja je da se spreči relaps bolesti (5).

FAZA INDUKCIJE REMISIJE

Standardna terapija za indukciju remisije podrazumevaprimenu visokih doza kortikosteroida i ciklofosfamida,tabela 3 (5, 6). Metilprednizolon se primenjuje u dozi500–1000 mg/dan, u obliku i. v. infuzije, tri uzastopnadana ili svaki drugi dan, tri doze. Nakon toga terapija senastavlja pronizonom u dozi od 1,0 mg/kg/dan(maksimalna dnevna doza je 60–80 mg), tokom četirinedelje. Doza se postepeno smanjuje tokom šest meseci dodoze održavanja 5–10 mg/dan (5, 6). Za vreme faze

56


Tabela 1. Zahvaćenost bubrega u sindromu ANCA vaskulitisa

Tabela 2. Dijagnostički testovi za vaskulitis

indukcije remisije bolesti indikovana je profilaksapneumonije, čiji je uzročnik Pneumocystis jiruveci,primenom sulfametoksazol-trimetoprima. Preporučuje se iprofilaksa gljivičnih infekcija i profilaksa ulkusa želuca(5, 6).

Ciklofosfamid se može primeniti per os ili u vidu i. v.pulseva (5, 6). Per os ciklofosfamid se primenjuje u dozi1,5–2,0 mg/kg/dan tokom tri meseca, a posle toga senastavlja sa lekovima za održavanje remisije (5, 6).Smanjenje broja belih krvnih ćelija češće se javlja poslesvakodnevne per os primene ciklofosfamida i predstavljaznačajan faktor rizika za teže infekcije (5, 6).Ciklofosfamid se primenjuje intravenski u dozi od 750mg/m2, jednom mesečno tokom 3–6 meseci, posle togalečenje se nastavlja lekovima za održavanje remisijebolesti (5, 6). Intravenskom primenom ciklofosfamidabolesnik se izlaže manjoj kumulativnoj dozi leka i manjemriziku za razvoj bolesti mokraćne bešike usled toksičnogdelovanja leka [zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem(hemoragijski cistitis), razvoj karcinoma mokraćnebešike] (5, 6). Dozu i. v. ciklofosfamida treba prilagoditi uzavisnosti od godina i stepena funkcije bubrega bolesnika,tabela 4 (5).

Kontinuiranom primenom ciklofosfamida tokom 3–6meseci potpuna kontrola vaskulitisa postiže se kod 90%bolesnika (5, 6). Ispitivanja sprovedena poslednjih godina

ukazuju na to da se u fazi indukcije remisije bolesti umestociklofosfamida može primenjivati i rituksimab, tabela 3(5, 6). Rituksimab je indikovan kod bolesnika kod kojihpostoji kontraindikacija za primenu ciklofosfamida(infekcija, citopenija, nepodnošljivost leka) i kodbolesnika sa oblikom vaskulitisa koji je otporan na lečenjeciklofosfamidom (5, 6). Plazmafereza stimuliše oporavakbubrega kod bolesnika sa odmaklim stadijumom oštećenjabubrega [koncentracija kreatinina u serumu > 500 µmol/l(> 5,66 mg/dl)] (5–10). Primenjuje se svaki drugi dantokom 14 dana (7 seansi plazmafereze), menja sezapremina plazme od 60 ml/kg, a za supstituciju plazme sekoristi 5% rastvor albumina (5–10).

FAZA ODRŽAVANJA REMISIJE

Relapsi bolesti se javljaju kod 75% bolesnika saWegenerovom granulomatozom i kod 50% bolesnika samikroskopskim poliangiitisom tokom pet godina (5, 6).Cilj terapije održavanja jeste da se spreče relapsi bolesti.U fazi održavanja ciklofosfamid se zamenjujeazatioprinom ili metotreksatom (5, 6). Metotreksat seizlučuje preko bubrega i treba ga izbegavati kod bolesnikasa oštećenjem bubrega (JGF < 50 ml/min/1.73m2) (5, 6).

Relaps bolesti se definiše kao povećanje aktivnostibolesti posle perioda parcijalne ili kompletne remisije.

57


Tabela 3. Peporučeni režimi lečenja bolesnika sa ANCA vaskulitisom i glomerulonefritisom - faza indukcije remisije

Tabela 4. Doziranje ciklofosfamida u zavisnosti prema preporukama EVSG (European Vasculitis Study Group)

Manifestuje se pogoršanjem aktivnosti postojeće bolesti(mikrohematurija/makrohematurija, proteinurija,opadanje funkcije bubrega) ili razvojem aktivnogglomerulonefritisa (5, 6). Pojava novih simptoma iznakova vaskulitisa u još jednom sistemu organa takođepredstavlja relaps bolesti (5, 6). Težak relaps se definišekao relaps koji ugrožava organ ili život bolesnika (difuznaalveolarna hemoragija ili teška subglotična stenoza) (5, 6).Relapsi se leče vraćanjem na protokole za indukcijuremisije bolesti, primenom ciklofosfamida ili rituksimaba.Rituksimab se primenjuje u dozi od 375 mg/m2 jednomnedeljno tokom četiri nedelje ili 500 mg i. v. nedeljno,četiri nedelje, u kombinaciji sa kortikosteroidima (5, 6, 11,12). U kliničkim studijama RAVE (Rituksimab forANCA-Associated Vasculitis) i RITUXVAS (Rituximabin Vasculitis Study) pokazano je da je u lečenju relapsarituksimab bolji od ciklofosfamida, delom i zbog lošepodnošljivosti ponavljanih doza ciklofosfamida (5, 6, 11,12). Intravenski imunoglobulini se primenjuju kodbolesnika sa čestim relapsima i oblicima vaskulitisa malihkrvnih sudova bubrega koji je rezistentan na lečenjekortikosteroidima i ciklofosfamidom. Primenjuju se u dozi0,4 g/kg tokom pet dana. Glavnu kontraindikaciju zanjihovu primenu predstavlja odmaklo oštećenje bubrega(klirens endogenog kreatinina manji od 30ml/min/1,73m2) (13).

ZAKLJUČAK

Rano otkrivanje, pravovremena primena odgovarajućeimunosupresivne terapije i postizanje i održavanjeremisije bolesti znatno doprinose boljem preživljavanju ibubrega i bolesnika. Razumevanje patogeneze vaskulitisamalih krvnih sudova pruža mogućnost primene novihterapijskih protokola (imunosupresivni lekovi,monoklonska antitela) s ciljem postizanja što boljihrezultata u lečenju ovih bolesnika.

ZAHVALNOST

Autori zahvaljuju Ministarstvu za prosvetu i naukuRepublike Srbije za projekat br. 175014 čija su sredstvakorišćena kao jedan od izvora za finansijsku podrškuistraživanja.

LITERATURA

1. Jennette JC, Falk RJ, Gasim AH. Vasculitisclassification. In: Rheumatology and the kidney. AduD, Emery P, Madaio M, eds. Oxford: OxfordUniversity Press, 2012: 117–30.

2. Nikolić A, Petrović M, Đurđević P, Veselinović M,

Petrović D. Pulmo-renalni sindrom: etiopatogeneza,

dijagnostika i lečenje. Med Čas (Krag) 2011; 45:

36–41.

3. McClean A, Savage COS. The immunopathogenesis of

vasculitis. In: Rheumatology and the kidney. Adu D,

Emery P, Madaio M, eds. Oxford: Oxford University

Press, 2012: 131–44.

4. Ferrario F, Rastaldi MP. Pathology of vasculitis:

Wegener’s granulomatosis, microscopic polyangiitis,

renal limited vasculitis, and Churg-Strauss syndrome.

In: Rheumatology and the kidney. Adu D, Emery P,

Madaio M, eds. Oxford: Oxford University Press,

2012: 145–52.

5. Jayne D. The clinical presentation and treatment of

renal vasculitis. In: Rheumatology and the kidney. Adu

D, Emery P, Madaio M, eds. Oxford: Oxford

University Press, 2012: 163–80.

6. KDIGO Clinical Practice Guideline for

Glomerulonephritis. Pauci-immune focal and

segmental necrotizing glomerulonephritis. Kidney Int

Suppl 2012; 2: 200–8.

7. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N, et al.

Randomized trial of plasma exchange or high-dosage

methylprednisolone as adjunctive therapy for severe

renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180–8.

8. Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: core

curriculum 2008. Am J Kidney Dis 2008; 52: 1180–96.

9. Sanchez AP, Ward DM. Therapeutic apheresis for renal

disorders. Semin Dial 2012; 25: 119–31.

10. Pusey CD, Levy JB. Plasmapheresis in immunologic

renal disease. Blood Purif 2012; 33: 190–8.

11. Cartin-Ceba R, Keogh KA, Specks U, Sethi S,

Fervenza FC. Rituximab for the treatment of Churg-

Strauss syndrome with renal involvement. Nephrol

Dial Transplant 2011; 26: 2865–71.

12. Guerry MJCJ, Brogan P, Bruce IN, et al.

Recommendations for the use of rituximab in anti-

neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis.

Rheumatology 2012; 51: 634–43.

13. Villiger PM, Guillevin L. Microscopic polyangiitis:

Clinical presentation. Autoimmun Rev 2010; 9: 812–9.

58


vaskulitisi malih krvnih sudova bubrega:...

Documents