VASCULITISGRANULOMATOSIS DE WEGENER

ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS

Luis Fernando Huanqui Zirena

Residente Medicina Interna

Definición Grupo de enfermedades clínicamente

heterogéneas, que tienen como sustrato histológico común la presencia de infiltrados inflamatorios en el espesor de la pared de los vasos sanguíneos

DefiniciónCONFLICTO DE ESPACIO

Infiltrado inflamatorio

Definición Nomenclatura

Grandes vasosGrandes vasos Grandes arterias Aorta, troncos supraorticos,

ramas principales, arterias proximales de extremidades

Mediano calibre Hilio (renal, hepatico, mesenterico) + bifurcaciones primarias (post hiliares y lobares)

Pequeño calibre Bifurcaciones post hiliares secundarias (interlobares, arcuatas) y en dermis

Pequeños vasosPequeños vasos . Arteriolas, Venulas, Capilares

Clasificación Desconocimiento de etiología Múltiples

clasificaciones Rasgos histopatológicos Calibre afectado

Rasgos histopatológicos no siempre corresponden con una sola entidad clínica

En un mismo tipo de vasculitis == varios tipos de vasos

Clasificación Chapel Hill 1993

Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al: Arthritis Rheum 1994; 37:187-192

Etiología Factores Exógenos

Fármacos: B lactamicos, sulfamidas, anticomiciales, antitiroideos vasculitis cutánea leucocitoclastica IC

Agentes Infecciosos: bacterias, hongos espiroquetas, virus (VHB PAN, VHC Vasculitis Crioglobulinemicas) IC

Ambientales: Radiación Solar?? Arteritis del temporal

Etiología Factores Endogenos

Enfermedades Autoinmunes: LES, AR, Miositis inflamatorias Vasculitis leucoticoclastica IC

Neoplásias: Mas fcte en tipo hematologicos Vasculitis leucoticoclastica IC

Factores Genéticos: Raza blanca Arteritis Temporal (HLA DR4) Orientales Arteritis de Takayasu (HLA B52) Mediterraneo Sd Behçet (HLA B51) Vasculitis de peq vaso (HLA DQW7)

Hipersensibilidad III Inmunocomplejos

Fisiopatología

Fisiopatología Infiltrado Inflamatorio

Factores Extrínsecos

Factores Intrínsecos

ExposiciónExposición InflamaciónInflamación

Activación del EndotelioActivación del Endotelio

QuimiotaxisQuimiotaxis

INFILTRADO INFLAMATORIOINFILTRADO INFLAMATORIO

1. Marginación de leucocitos del flujo sanguíneo

2. Rodamiento Selectinas

3. Adhesión estable Integrinas

4. Diapedesis

5. Migración Intersticial

Fisiopatología Agregación Plaquetaria y Trombosis

Mecanismos Patogénicos

Mecanismos Patogénicos Formación y deposito de Inmunocomplejos

Mecanismos Patogénicos Formación y deposito de Inmunocomplejos

Anticuerpo Anticitoplasma de los Neutrofilos Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo

(ANCA), están dirigidos contra enzimas presentes en los gránulos azurófilos de los neutrófilos

Mecanismos Patogénicos

ANCAInmunoflurescencia indirecta (IFI)Inmunoflurescencia indirecta (IFI)

c-ANCA p-ANCA atípico

Tinción del núcleo Tinción diferente a las anteriores.

Tinción granular del citoplasma

ANCAANCA CANCA C Patrón granular fino con

acentuación central en el citoplasma del neutrófilo.

La especificidad antigénica hacia Proteinasa 3 (PR3) -- enzima localizada en los lisosomas de los neutrófilos.

PR3 degrada elastina, proteína presente en la pared de los vasos sanguíneos.

Lisis in vitro de cel endoteliales Asociada fuertemente a

Granulomatosis de Wegener.

ANCAANCA PANCA P Fluorescencia perinuclear del

citoplasma de los neutrófilos. Uno de los Ag responsable del

patrón (el más importante) es la mieloperoxidasa, enzima presente en los lisosomas del neutrófilo.– lisis intracelular

Otras proteínas lisosomales pueden producir un patrón de fluorescencia pANCA: Elastasa Lactoferrina Catepsina G Lisozima

ANCA “Cualquier evento que desencadene la activación de los

neutrófilos (infección, fármacos, etc.) produciría la liberación de los antígenos PR3 y MPO. La unión de los ANCA con estos antígenos, bien en la superficie del neutrófilo, a nivel extracelular o en la superficie del endotelio, conllevaría una respuesta inflamatoria con necrosis de neutrófilos y de células endoteliales, especialmente allí donde los leucocitos están en más estrecho contacto con la pared vascular, como el capilar glomerular renal y el capilar alveolar pulmonar”

Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 16-20

Kallenberg CGM et al. (2006) Mechanisms of Disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides Nat Clin Pract Rheumatol 2: 661–670 doi:10.1038/ncprheum0355

Schematic representation of the neutrophil responses that are putatively involved in the pathogenesis of ANCA-associated small vessel vasculitis

A) Proinflammatory cytokines and chemokines (e.g. tumor necrosis factor) that are released as a result of local or systemic infection cause upregulation of the expression of endothelial adhesion molecules (B) Neutrophil priming causes upregulation of the expression of neutrophil adhesion molecules (CD11b) and translocation of the ANCA antigens from their lysosomal compartments to the cell surface. (C) Engagement of dimers of the antigen-binding portion of ANCA with ANCA antigens on the cell surface, and interaction of the Fc part of the antibody with Fc receptors, activates neutrophils and causes increased transmigration and adherence of neutrophils to vessel walls. (D) ANCA-mediated neutrophil activation also triggers production of reactive oxygen radicals and possibly causes neutrophil degranulation. The consequent release of proteolytic enzymes leads to vasculitis

ANCAc ANCA Patrón citoplasmático IFIp ANCA Patrón perinuclear IFIPR3 ANCA ELISA con especificidad por proteinasa 3.MPO ANCA ELISA con especificidad por mieloperoxidasa

c ANCA+/ PR3 ANCA+Patrón citoplasmático por IFI, confirmado antígeno por ELISA

pANCA+/MPO ANCA+ Patrón perinuclear por IFI, confirmado antígeno por ELISA

ANCA por ELISATécnica desarrollada con los objetivos de:

•Conocer la especificidad de los anticuerpos.•Soslayar problemas de interpretación del patrón de IFI.

Mecanismos Patogénicos Anticuerpos Anticelula endotelial

De forma teórica por Citotoxicidad celular

Mecanismos Patogénicos Reactividad de Linfocitos

En Arteritis Temporal Expansión oligoclonal de Linfocitos T Probable Ag en pared arterial reconocido por fracción de LT

Útil parea criterios epidemiológicos

GRANULOMATOSIS DE WEGENER GRANULOMATOSIS DE WEGENER

ENFERMEDAD DE CHURG STRAUSSENFERMEDAD DE CHURG STRAUSS

GRANULOMATOSIS DE WEGENERGRANULOMATOSIS DE WEGENER

GRANULOMATOSIS DE GRANULOMATOSIS DE WEGENERWEGENER Klinger 1931, Wegener 1936 Triada clasica

Granulomas necrotizante detracto respiratorio superior y/o inferior

Glomerulonefritis necrotizante segmentaria focal Vasculitis necrotizante granulomatosa de pequeñas arterias

Mas frecuente en raza blanca Pico de incidencia 40 a 50 años (6 – 92 años) UK 8,5 por 1 000 000 España 4,7 por 1 000 000 USA 5,3 por 1 000 000

Fase Inicial: Sintomatología locoregional Lesión indolora en ORL

progresión local Nodulos con tendencia a la

cavitación Progresión ascendente o

descendente 50 % (+) ANCA C

Transición síntomas constitucionalesFase generalizada: Vasculitis sistémica

Púrpura palpable, capilaritis alveolar, renal.

Manifestaciones Clínicas

Manifestaciones Clínicas ORL 90 %

Manifestaciones Clínicas Pulmonares dolor toraxico, hemoptisis, tos, 1/3

asintomaticos Infiltrados bilaterales múltiples, nodulos1/3 cavitan

Manifestaciones Clínicas Renales hasta 75% en la enfermedad

Glomerulonefritis focal segmentaria Microhematuria/ proteinuria moderada

Glomerulonefritis rápidamente progresiva cilindros hematicos y granulosos Insuficiencia Renal Aguda

Manifestaciones Clínicas Neurológicas

15% Mononeuritis múltiple Otras

Cutáneas: Púrpura palpable, nódulos cutáneos Oculares: Proptosis posb isquemia del II Esqueleticas: Mialgias, artralgias Perdida de peso

Exámenes Auxiliares Laboratorio

VSG ↑ ↑ ↑ Trombosis, Anemia Leucocitosis con leve

eosinofilia (10%) FR (50 %) ANA, C3, C4 normal ANCA c (+) ↓↑

Patología Triada

Granuloma, Vasculitis Necrosis

Renal Glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal

Diagnostico Hallazgos clínicos, patológicos + serológicos Criterios de clasificación de la ACR

Inflamación oral o nasal ( ulceras orales/epistaxis) Rx tórax anormal Nódulos, infiltrados fijos, cavitaciones Sedimento Urinario: >5 GR. O Cilindros hematicos Inflamación granulomatosa en biopsia

Clasificación ELK E sintomatología tracto respiratorio superior L sintomatología pulmón K sintomatología riñón

Diagnostico diferencial Churg Strauss Asma, alergia, no

lesiones destructivas LES, Sd Goodpasture Ac anti MBG Infecciones, Carcinomas en formas

iniciales

Tratamiento Prednisona 1 mg/kg/d x 4 semanas, disminuir

dosis paulatinamente (si solo hay mejoría) de acuerdo a respuesta.

Ciclofosfamida 2 mg/kg/d hasta después de 1 año de remisión completa reducción gradual Efectos secundarios: infecciones, cistitis hemorrágica,

neumonitis Alternativa: Metrotexate VO 25 mg/s +corticoide Algunos estudios Utilidad de IG EV y

ciclosporina En enfermedad rapidamente progresiva CF de

2 a 5 mg/kg/d Profilaxis TMP/SMX

SINDROME DE CHURG-STRAUSS

SINDROME DE CHURG-STRAUSS 1951 Churg y Strauss Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos

que afecta al tracto respiratorio y vasculitis necrotizante de vasos de mediano a pequeño calibre, asociado con asma y eosinofilia y fuertemente asociado a ANCA

2 a 4 por 1 000 000 Pico 30 a 45 años (7 a 75 años) Factores precipitantes: Agentes inhalados?,

vacunas?, supresión de corticoides?

Fase Prodrómica: Enfermedad alérgica Hasta 30 años Atopia, rinitis alérgica,

poliposis nasal Progresión ascendente o

descendente 50 % (+) ANCA C

Fase Eosinofilica Infiltrados histicos co eosinófilos+eosinofilia

Fase Vasculitica: Vasculitis sistémica Púrpura palpable, capilaritis

alveolar, renal.

Manifestaciones Clínicas

Manifestaciones Clínicas ORL

En fase prodrómica : Rinitis alérgica obstrucción nasal, sinusitis recurrente, pólipos nasales

NO NECROSIS

Manifestaciones Clínicas Pulmonares

Asma en 100 % , ↑↑ antes de fase vasculitica Infiltrados alveolares transitorios en Rx + fcte en fase

eosinofilica 25 a 50 % Derrame pleural No necrosis

Manifestaciones Clínicas Dermatológicas

Hasta en 70 % púrpura, nódulos subcutáneos Neurológicos

Hasta en 77 % mononeuritis múltiple asimétrica Cardiovasculares

Común 62 % ICC, derrame pericárdico, miocardiopatia restrictiva

Primera causa de mortalidad

Manifestaciones Clínicas Gastrointestinales

Gastropatia eosinofilica dolor abdominal, diarrea, HDA, malaabsorcion.

Renales 16 % glomerulonefritis necrotizante focal y

segmentaria con semilunas Otros

Constitucionales

Exámenes Auxiliares Laboratorio

VSG ↑↑ Eosinofilia 1500 a 29000

/mm3 FR (+), IgE ↑ ANCA p (+) 2/3

Anatomía Patológica Vasculitis, granulomas

extravasculares e infiltrados hísticos eosinófilos

Infiltrados + fcte pulmon, GI, bazo, corazon.

Renal glomerulonefritis focal y segmentaria

Diagnostico Criterios ACR

Asma Eosinofilia > 10 % Mononeuropatia o polineuropatia Infiltrados pulmonares transitorios Anormalidad en senos paranasales Bx con Eosinofilos extravasculares

Criterios de Finan / Lahman

Diagnostico diferencial PAN No Asma, no afección pulmonar

ANCA (-) GW No Asma ni antec alergicos,

afección renal + grave

Tratamiento

Prednisona 1 mg/kg/d remision ok Ciclofosfamida 2 mg/kg/d fracasos Plasmaferesis util en casos refractarios

GRACIAS