Vasculiti Primitive 2008

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<ul><li> 1. Patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche Cattedre di Patologia Clinica, Universit di Torinoe Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia ClinicaOspedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino</li></ul><p> 2. 3. Classificazione delle vasculiti </p> <ul><li>VASI DI GROSSO CALIBRO </li></ul><ul><li>Arterite a cellule giganti </li></ul><ul><li>Arterite di Takayasu </li></ul><ul><li>VASI DI MEDIO CALIBRO </li></ul><ul><li>Panarterite nodosa </li></ul><ul><li>Malattia di Kawasaki </li></ul><ul><li>VASI DI PICCOLO CALIBRO </li></ul><ul><li>Granulomatosidi Wegener </li></ul><ul><li>Sindromedi Churg-Strauss </li></ul><ul><li>Micropoliangioite </li></ul><ul><li>Porpora diSchonlein Henoch </li></ul><ul><li>Vasculite crioglobulinemica </li></ul><ul><li>Angioite cutanea leucocitoclastica </li></ul><p> 4. Vasculiti dei grossi vasi </p> <ul><li>Arterite a cellule giganti (arterite temporale) </li></ul><ul><li><ul><li>Arterite granulomatosa dellaorta e dei suoi rami maggiori, soprattutto dei rami della carotide esterna </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Colpisce spesso larteria temporale </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Di norma colpisce pazienti &gt; 50 anni </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Spesso associata a polimialgia reumatica </li></ul></li></ul><ul><li>Arterite di Takayasu </li></ul><ul><li><ul><li>Infiammazione granulomatosa dellaorta e dei suoi rami maggiori </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Di norma colpisce pazienti &lt; 50 anni </li></ul></li></ul><p> 5. Vasculiti dei vasi di medio calibro</p> <ul><li>Panarterite nodosa </li></ul><ul><li><ul><li>Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio calibro </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Assenza di glomerulonefrite, capillarite polmonare, danno di altre arteriole, capillari o venule </li></ul></li></ul><ul><li>Malattia di Kawasaki </li></ul><ul><li><ul><li>Arterite che interessa arterie di grosso, medio e, raramente, piccolo calibro </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Associata a sindrome muco-cutanea linfonodale </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Arterie coronarie di norma colpite </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Laorta e le vene possono essere colpite </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Di norma colpisce i bambini </li></ul></li></ul><p> 6. Vasculiti dei piccoli vasi non ANCA associate </p> <ul><li>Porpora di Schonlein Henoch </li></ul><ul><li><ul><li>Vasculite con depositi immuni di IgA nei piccoli vasi </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Colpisce la cute, il tratto GI, i glomeruli </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Associata ad artralgie o artriti </li></ul></li></ul><ul><li>Vasculite crioglobulinemica </li></ul><ul><li><ul><li>Vasculite con depositi immuni di crioglobuline nei piccoli vasi </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Associata a crioglobuline sieriche </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Spesso colpisce la cute ed i glomeruli </li></ul></li></ul><ul><li>Angioite cutanea leucocitoclastica isolata </li></ul><ul><li><ul><li>Angioite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Puevolvere in vasculiti sistemiche </li></ul></li></ul><p> 7. Vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate </p> <ul><li>Granulomatosi di Wegener </li></ul><ul><li><ul><li>Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Vasculite necrotizzante interessante i vasi di piccolo e medio calibro </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Comune la glomerulonefrite necrotizzante </li></ul></li></ul><ul><li>Micropoliangioite </li></ul><ul><li><ul><li>Vasculite necrotizzante con scarsi od assenti depositi immuni nei piccoli vasi </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Pu essere presente arterite necrotizzante delle arterie di piccolo e medio calibro </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Molto comune la glomerulonefrite necrotizzante </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Spesso presente capillarite polmonare </li></ul></li></ul><ul><li>Sindrome di Churg-Strauss </li></ul><ul><li><ul><li>Infiammazione eosinofila e granulomatosa del tratto respiratorio </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Eosinofilia ematica (&gt; 1.5x10 9 /l) </li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>Normalmente associata ad asma </li></ul></li></ul><p> 8. Incidenza et-specifica delle vasculiti primitive Watts, Arthritis Rheum. 2000 9. Vasculiti sistemiche primitive e secondarie in Piemonte (Prevalenza / 10 5abitanti) 0,07 SINDROME DI GOODPASTURE0,3 MALATTIA DI TAKAYASU0,4 SINDROME DI CHURG-STRAUSS 0,7 MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE 0,7 SINDROME DI KAWASAKI1,3 POLIANGIOITE MICROSCOPICA 1,3 MALATTIA DIBEHET 1,5 POLIARTERITE NODOSA 1,6 ARTERITE A CELLULE GIGANTI 2,2 GRANULOMATOSI DI WEGENER 7,8 CRIOGLOBULINEMIA MISTA 10. Caratteristiche di ospedalizzazione(1986-1990, Stato di New York) Cotch, Curr. Opin Rheum 2000 $ 1,6 $ 28,4 $ 8,7 $ 11,3 $ 6,7 Spesa tot. in milioni (5 aa) 239 4518 978 1399 669 N. ospedaliz. (5 aa) $ 6833 $ 6277 $ 12023 $ 8069 $ 10050 </p> <ul><li><ul><li>Costo degenza </li></ul></li></ul><p>3 4 11 6 10 </p> <ul><li><ul><li>Morte</li></ul></li></ul><ul><li><ul><li>ospedal. (%) </li></ul></li></ul><p>11 13 17 14 20 </p> <ul><li><ul><li>Degenza </li></ul></li></ul><p>1 aospedalizzazione 154 3519 571 1218 480 N di pz Arterite di Takayasu Arterite gigantocell. G. di Wegener Angioite ipersens. PAN 11. Manifestazioni cliniche tipiche Sintomi costituzionali (febbre, perdita di peso, malessere, artralgia/artriti, astenia) sono comuni in tutti itipi di vasculite Sclerite, epislcerite, uveite Petecchie Granulomi necrotizzanti extravascolari della cute Microaneurismi Emorragie alveolari Monenuriti multiple Dilatazione aortica Glomerulonefriti Gancrena delle dita Soffi Orticaria Livedo reticularis Assenza di polsi Lesioni vesciculo-bullose Ulcere Pressione arteriosa asimmetrica Porpora Noduli cutanei Claudicatio degli arti Piccoli vasi Vasi medi Grossi vasi 12. Frequenza di interessamento dorgano nelle vasculiti ANCA associate Jennette e Falk NEJM 1997 50% 50% 50% Intestino 70% 30% 50% SNC 50% 60% 60% Muscolo-scheletrico 50% 35% 90% ORL 70% 50% 90% Polmoni 45% 90% 80% Rene 60% 40% 40% Cute Sindrome di Churg-Strauss Poliangite microscopica Granulomatosi di WegenerOrgano 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. EUVAS Grading of Disease Severity and first-Line treatment options for induction therapy of ANCA-associated vasculitis 33. Prevalenza della panarterite nodosa Modificato da Watts Best Practice &amp; Res Clin Rheum, 2005 1 093 515 28 2003 Svezia 287 479 31 2002 Francia 426 485 2.0 1994 Sud Germania 449 498 9.0 1994 Nord Germania Popolazione Prevalenza/10 6 Anni Luogo 34. Criteri ACR per la diagnosi di PAN </p> <ul><li>Perdita di peso4 kg </li></ul><ul><li>Livedo reticularis </li></ul><ul><li>Dolore testicolare</li></ul><ul><li>Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori </li></ul><ul><li>Mononeuropatia o polineuropatia </li></ul><ul><li>PAD &gt; 90 mmHg </li></ul><ul><li> urea o creatinina plasmatiche </li></ul><ul><li>Ag di superficie dellHBV o Ab in circolo </li></ul><ul><li>Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali) </li></ul><ul><li>Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro </li></ul><ul><li>In presenza di 3 o pi criteri sensibilit 82,2 %</li></ul><ul><li>specificit 86,6% </li></ul><p>ACR, 1990 35. Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino </p> <ul><li>Evidenza anatoma-patologica o per imaging di arterite </li></ul><ul><li>Presenza di almeno 2 di:</li></ul><ul><li>Coinvolgimento arteritico di cute, muscolo, nervo, rene testicolo o altro organo </li></ul><ul><li>Ipertensione</li></ul><p>Ozen 2006 36. </p> <ul><li>Perdita di peso4 kg </li></ul><ul><li>Livedo reticularis </li></ul><ul><li>Dolore testicolare </li></ul><ul><li>Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori </li></ul><ul><li>Mononeuropatia o polineuropatia </li></ul><ul><li>PAD &gt; 90 mmHg </li></ul><ul><li> urea o creatinina plasmatiche </li></ul><ul><li>Ag di superficie dellHBV o Ab in circolo </li></ul><ul><li>Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali) </li></ul><ul><li>Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro </li></ul><p>Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino(Ozen, 2006) 37. Livedo reticularis 38. Fenomeno di Raynaud 39. 40. Necrosi fibrinoide ed infiltratoinfiammatorio arteriolare </p> <ul><li>colpite segmentariamente biforcazioni e ramificazioni </li></ul><ul><li>PMN (proliferazione intimale e degenerazione della parete) </li></ul><ul><li>&gt;mononucleati (cronicizzazione) </li></ul><ul><li>necrosi fibrinoide &gt; trombosi &gt; infarto &gt; talora emorragia </li></ul><p> 41. multipli aneurismi intrarenali 42. Collasso del glomerulo (agobiopsia renale esaminata al microscopio a scansione) Descritti anche quadri di glomerulosclerosi aspecifica 43. Microaneurismi nelle PAN Stanson et al.RadioGraphics, 2001 44. Aneurismi arteriosi (gastroduodenale e arcata pancreatico-duodenale)ed ematoma renale Tarhan et al, AJR 2003 45. Reperti macroscopici 46. Infarto splenico Kabaoglu et al, Turk J Trauma &amp; Emerg Surg 2005 47. Ectasie arteriose deltripode celiaco Stanson et al.RadioGraphics, 2001 48. Aneurismi ed infarti emorragici epatici Tarhan et al, AJR 2003 49. Aneurismi delle arterie intercostali superiori Stanson et al.RadioGraphics, 2001 50. Manifestazioni cliniche della PAN </p> <ul><li>MUSCOLOSCHELETRICHE, 64%(mialgie, artralgie, artriti)</li></ul><ul><li>RENALI, 60%(IR, ipertensione, infarto, rottura di rene) </li></ul><ul><li>NERVOSE PERIFERICHE, 51%(mononeurite multipla)</li></ul><ul><li>GASTROENTERICHE, 44%(dolore addominale, nausea, vomito, infarto intestinale, perforazione, colecistite, infarto epatico o pancreatico ) </li></ul><ul><li>CUTANEE, 43%(rash, porpora, noduli, infarti delle dita, livedo, Raynaud) </li></ul><ul><li>CARDIACHE, 36%(IMA; pericardite, insufficienza cadiaca) </li></ul><ul><li>GENITOURINARIE, 25%(dolore testicolo, epididimo, ovaio) </li></ul><ul><li>SISTEMA NERVOSO CENTRALE, 23%(stroke, comizialit, alterazioni mentali) </li></ul><ul><li>CASI DI NUOVA DESCRIZIONE : emorragia subaracnoidea, ulcere peniene, ascite, trombosi retinica</li></ul><p> 51. Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica Allen et al Ad Rheum 1997 Cilindri eritrocitari Proteinuria Ematuria microscopica Analisi orine &gt; 40 mm/h (spesso &gt; 80 mm/h in vasculite necrotizzante sistemica) VES CPK, aldolasi (muscolo) Ipergammaglobulinemia Enzimi epatici (fegato, muscolo) creatinina (coinvolgimento rene) Chimica clinica Leucocitosi, trombocitosi Anemia(normocromica) Emocromo 52. Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica Allen et al Ad Rheum 1997 Abitualmente negativi ANA Diminuito (vasculite orticarioide ipocompl.) Complemento Elevati(vasculite necrotizzante sistemica) Immunocomplessi Positive (crioglobulinemia mista, PAN) Crioglobuline Positivo (PAN, crioglobulinemia mista) HCV Positivo (PAN 10-30%) HBV Positivo (Wegener) Anti Pr3 Positivo (Wegener, c-ANCA, vasc. sist.) ANCA Elevato (Wegener, PAN 30-50%) Fattore reumatoide Gammopatia monoclonale Elettroforesi proteine IgG (talora IgA, IgM) Dosaggio Ig 53. ANCA GliANCAsono autoanticorpi diretti verso costituenticitoplasmaticideigranulocitineutrofili (e monociti); sono considerati un utilemarke r sierologico per la diagnostica dellevasculiti primitive sistemiche , in particolare lagranulomatosi di Wegener(WG) e lapoliangioite microscopica(PAM), inclusalasuavariantelimitataalrene (la glomerulonefrite necrotizzantepauci-immune)e, in misura minore, la sindrome diChurg-Strauss(SCS). 54. 1982 </p> <ul><li>Davis et al.</li></ul><ul><li>Segnalazione della presenza di Ab anti-neutrofili in pz con GN necrosante e sintomi sistemici </li></ul><p> 55. 1985 </p> <ul><li>van der Waude et al. </li></ul><ul><li>Descrizione di auto Ab anticitoplasma dei neutrofili (c-ANCA) in unampia casistica di pz con granulomatosi di Wegener </li></ul><p> 56. 1988 </p> <ul><li>Falk e Jennette </li></ul><ul><li>Descrizione del pattern perinucleare(p-ANCA) nella micropoliangioite ed identificazione della mieloperossidasi come Ag. </li></ul><p> 57. 1990 </p> <ul><li>Ludemann et al. </li></ul><ul><li>Identificazione della proteinasi 3 come Ag bersaglio dei c-ANCA </li></ul><p> 58. classicafluorescenzagranulare citoplasmaticacon accentuazione centrale o interlobulareC-ANCA 59. P-ANCA fluorescenzaperinucleareconosenzaestensionenucleare;include gliANAgranulocitaspecifici 60. 61. ANCA atipico 62. CONTENUTO DEL GRANULOCITA NEUTROFILO MEMBRANA PLASMATICA Fosfatasi alcalina Citocromo B359 FAD 2-Microglobulina Fc g RII e III CR1 e CR3 GRANULI SECRETORI Fosfatasi alcalina Tetranectina CITOPLASMA Enolasi Lattato deidrogenasi NUCLEO DNA, Istoni, nRNP/Sm HMG-1, HMG-2 GS-ANA ? GRANULI SPECIFICI Lattoferrina Lisozima Collagenasi Gelatinasi Proteina legante la Vit. B12 Attivatore plasminogeno GRANULIAZZURROFILI Mieloperossidasi Proteinasi 3 Catepsina G Elastasi Lisozima BPI -Glicuronidasi 63. 64. 65. 66. METODICHEPERLA DETERMINAZIONEDEGLIANCA </p> <ul><li>IFI su leucociti fissati in formalina (casi difficili) </li></ul><ul><li>PR3- captureELISA (casi particolari) </li></ul><ul><li>Immunoblotting </li></ul><ul><li>Immunofluorescenza indiretta su leucociti fissati in etanolo </li></ul><ul><li>PR3-ELISA </li></ul><ul><li>MPO-ELISA </li></ul><p> 67. 68. 69. 70. Nomenclatura pattern IFI </p> <ul><li>C-ANCA : classica fluorescenza granulare citoplasmatica con accentuazione centrale o interlobulare </li></ul><ul><li>C-ANCA (atipico o omogeneo) : fluorescenza diffusa omogenea senza accentuazione interlobulare </li></ul><ul><li>P-ANCA : fluorescenza perinucleare con o senza estensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici </li></ul><ul><li>ANCA atipico : include tutte le altre fluorescenze granulocita o monocita-specifiche </li></ul><p> 71. Metodo IFI 72. Metodo IFI 73. Metodo IFI 74. Metodo IFI 75. Principio test IFI 76. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 77. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 78. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 79. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 80. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 81. Raccomandazioni per lesecuzionedel test IFI 82. Metodo ELISA 83. Metodo ELISA 84. Metodo ELISA 85. Metodo ELISA 86. ELISA: Principio 87. ELISA: Principio 88. ELISA: Principio 89. Raccomandazioni per lesecuzionedel test ELISA 90. Raccomandazioni per lesecuzionedel test ELISA 91. Raccomandazioni per lesecuzionedel test ELISA 92. Raccomandazioni per lesecuzionedel test ELISA 93. PR3 direct ELISA vscapture ELISA 94. PR3 direct ELISA vscapture ELISA 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. ANCA nelle patologie reumatiche 105. 106. 107. Indicazioni cliniche al test ANCA</p> <ul><li>Glomerulonefrite (specie se rapidamente progressiva) </li></ul><ul><li>Emorragia polmonare (specie se in sindrome polmone-rene) </li></ul><ul><li>Vasculite cutanea (specie se con caratteristiche sistemiche) </li></ul><ul><li>Noduli polmonari multipli </li></ul><ul><li>Malattia cronica distruttiva delle vie aeree superiori </li></ul><ul><li>Sinusite od otite da lunga data </li></ul><ul><li>Stenosi tracheale subglottica </li></ul><ul><li>Mononeurite multipla o neuropatia periferica </li></ul><ul><li>Massa retroorbitaria </li></ul><ul><li><ul><li>Savige et al KI 2000 </li></ul></li></ul><p> 108. International consensus statement on testing of ANCA:REQUISITI MINIMI </p> <ul><li>Immunofluorescenza su tutti i campioni (10% falsi negativi ELISA) </li></ul><ul><li>ELISA per PR3 e MPO-ANCA su tutti i sieri con ANCA, qualsiasi fluorescenza citoplasmatica o ANA (periferica o nucleoperiferica) </li></ul><ul><li>Testare solo con limmunofluorescenza i campioni successivi di pazienti con iniziale positivit solo allimmunofluorescenza </li></ul><ul><li>Testare solo con lo specifico ELISA i sieri successivi di pazienti con precedenti specificit PR3 oMPO </li></ul><p> 109. International consensus statement on testing of ANCA:RACCOMANDAZIONI OTTIMALI </p> <ul><li>Titolazione dei sieri con positivit solo allimmunofluorescenza (anche se citoplasmatica o ANA) </li></ul><ul><li>ELISA su tutti i campioni (5% falsi negativiallimmunofluorescenza) </li></ul><ul><li>Includere negli studi con qualsiasi metodo il campione pi recente allo scopo di documentare variazioni del livello anticorpale </li></ul><p> 110. Relazione fra aumento dellIIF ANCA e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate Stegeman CA, NDT 2002 Nowack,2001 37% c-/p-ANCA 18 Boomsma, 2000 52% c-ANCA 85 Davenport, 1995 43% c - / p-ANCA 37 Kerr, 1993 24% c-ANCA 68 Chan, 1993 82% N.R. 10 Cohen Tervaert, 1990 90% c-ANCA 58 Egner,1990 100% c-ANCA 10 Cohen, 1989 100% c-ANCA 35 Riferimento bibliografico Aumento ANCA alla recidiva Pattern IIF N di pazienti 111. Relazione fra aumento degli Ab ANCA (ELISA) e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate Stegeman CA, NDT 2002 Gisslen, 2002 100% Pr3 (capture) 10 Gisslen, 2002 79% Pr3 (diretto) 10 Nowack,2001 32% MPO Pr3 (diretto) 18 Nowack,2001 43% Pr3 (capture) 14 Boomsma, 2000 75% MPO 15 Boomsma, 2000 81% Pr3 85 Ara, 1999 100% MPO 25 Kyndt,1999 73% MPO 19 Kyndt,1999 33% Pr3 17 Jayne, 1995 74% N.R. 60 DeOliviera, 1995 41% Estratto 56 Riferimento bibliografico Aumento ANCA alla recidiva Specificit Ag N di pazienti 112. P roblemi aperti nellapplicazione clinica degli ANCA STANDARDIZZAZIONE </p> <ul><li>International Standardization Proj...</li></ul>