Validación de limpieza de equipos de producción en la Industria Farmacéutica

De la web Jenck.com

 

El objetivo de esta nota es hacer una comparación de los métodos de muestreo y de los métodos analíticos usados actualmente para este propósito. Los métodos de muestreo son básicamente dos:

        Muestreo del agua del enjuague final del equipo

        Muestreo de superficies por hisopado

El primero, si bien muy sencillo, no permite evaluar residuos insolubles. Es adecuado para validación de CIP (“cleaning in place”) y monitoreo de rutina, y se usa en áreas de producción de inyectables. El método más aconsejable es el de muestreo directo de las superficies de los equipos con hisopos húmedos, según la Guía de Inspección y Procesos de Validación de Limpieza de la FDA. Este método permite evaluar residuos solubles e insolubles, y es adaptable a cualquier tipo de producto. Respecto de los métodos analíticos, los podemos clasificar en:

        Métodos específicos

        Métodos generales o de amplio espectro 

Los primeros apuntan a compuestos objetivos determinados. Se suele usar HPLC, TLC, ELISA, etc.

Los métodos de amplio espectro apuntan a la determinación de cualquier residuo que pudiera quedar luego de la limpieza del equipo. Los métodos más recomendables son:

        TOC (carbono orgánico total) para todas las sustancias orgánicas

        Conductimetría para todas las sustancias iónicas 

Ambos pueden ser utilizados para cualquiera de los tipos de muestreo mencionados. En el caso de muestreo por hisopado – medición de TOC, hay dos alternativas:

Extracción con agua y medición de TOC

  Este método es más simple y rápido que hisopado - extracción con solvente – HPLC. Es de amplio espectro: detecta todos los residuos orgánicos como TOC o todos los compuestos de carbono como TC (carbono total). Permite determinar compuestos solubles o dispersos en agua, con un nivel de detección muy bajo. Como material de hisopado se puede usar algodón prelavado, lavado con metanol y secado.

Medición directa de TOC por combustión del hisopo Este ensayo es el más sencillo y rápido, ya que no requiere extracción y llevar a volumen. Permite evaluar en sólo 3 minutos todos los residuos que contengan carbono, solubles e insolubles, con un nivel de detección de 10mgC/hisopo.

Para el hisopado se utiliza un “papel” de filtro de microfibra de cuarzo de 45mm de diámetro, humedecido con 0.4 ml de agua pura. El equipo

de medición es el mismo aparato TOC-5000A usado para medición de líquidos, con un accesorio especial para muestras sólidas, el SSM-5000A. El TOC-5000A usa el método de combustión catalítica y medición del CO2 generado por IR no dispersivo.

Cant. teórica de agente de limpieza

Recuperación promedio (N=3)

Desviación estándar

5.084 ppm C 96.5 % 3.3 %

1.015 ppm C 98.3 % 3.3 %

0.5081 ppm C 95.7 % 11.1 %

El cuadro anterior resume los resultados de un ensayo de recuperación de un agente de limpieza

alcalino, realizado según este método.

Ensayo de recuperación (1) Se rociaron sobre acero inoxidable electropulido soluciones de diferentes sustancias. Luego de evaporado el solvente se procedió al hisopado y se realizaron las mediciones.

Compues

to

Teóric

o

Medid

o

Recuperaci

ón

DBS-Na 1000

ugC 1039

ugC 103.9 %

Tiourea 500

ugC

501.6

ugC

100.3 %

Acido

Nicotínico

1000

ugC

1011

ugC

101.1 %

Cafeína 1000

ugC

1009

ugC

100.9 %

Antipirina 1000

ugC

1031

ugC

103.1 %

Ensayo de recuperación (2)

Se utilizó glucosa en etanol como muestra soluble, y un ungüento en cloroformo como muestra insoluble.

Muestra Residuo

Recuperado

Recuperación

Glucosa 20.0 ugC

20.9 ugC 104 %

Ungüento

26.7 ugC

22.7 ugC 85 %

Ventajas del TOC en validación de limpieza El TOC detecta TODOS los compuestos orgánicos, identificados o no, contenidos en reactivos, productos y sub-productos, a diferencia de lo que ocurre en el análisis de componentes individuales. El método TOC implica mucho menos trabajo y ofrece más aplicaciones generales que los otros métodos. Al ser una medición sencilla y rápida el número de muestras y la frecuencia de uso se puede incrementar, obteniendo una validación de alta confiabilidad. También permite rastrear rápidamente la causa de un problema o monitorear inmediatamente después de una acción correctiva. Se puede usar todo tipo de muestras, la ausencia de interferencias y la sensibilidad inherente lo hacen conveniente en el desarrollo y diseño de procesos de limpieza para los cuales es necesario un gran número de muestras en varios puntos y distintas condiciones. Puede ser aplicado a la validación de limpieza para la producción de drogas experimentales