vacunas. actualització. abordatge multidisciplinar_

Abordatge multidisciplinar del HPV Actualització vacunes

Elena Álvarez Castaño

Hospital de Palamós

a.d. V Nonas Martias ab urbe condita MMDCCLXVI

El virus: descripción y oncogénesis Carga de enfermedad asociada al HPV HPV: cánceres de cabeza y cuello, ano, cérvix

verrugas genitales, papilomatosis laríngea

Vacunación: Cobertura Documento Consenso Sociedades Científicas Españolas 2011 Situaciones especiales: Embarazo y lactancia Inmunodepresión Antecedentes CIN2+ y condilomas Vacunación hombres Eficacia, Efectividad, Seguridad

Inmunoterapia Vacuna nonavalente

EÁC

Abordatge multidisciplinar del HPV. Actualització vacunes

El virus, descripción y oncogénesis

EÁC

EÁC

Herald Zur Hausen Premio Nobel de Medicina 2008 (ex aequo con Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montaigner)

El virus, descripción y oncogénesis

EÁC

Carga de enfermedad asociada a HPV

EÁC

El virus, descripción y oncogénesis HPV: Cánceres cabeza y cuello

Incidencia estandarizada por edad HPV+ y -

EÁC

El virus, descripción y oncogénesis HPV: Cánceres de cabeza y cuello

EÁC

EÁC



EÁC

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/

El virus, descripción y oncogénesis HPV: Cáncer anal

EÁC

El virus, descripción y oncogénesis HPV: Verrugas genitales

EÁC

Los tipos de VPH 6 y 11 causan el 90% de las verrugas genitales:

La verrugas genitales es la ITS más prevalente y común en la actualidad y

EN AUMENTO

El riesgo de transmisión después de un contacto sexual es de 60-70%

Son tumores benignos recidivantes no comprometen el pronóstico vital

Repercusión importante en la vida psicoafectiva y en la calidad de vida

Recidivas tras tratamiento 20 al 30%


EÁC

0

50

100

150

200

250

300

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-74 74

El coste anual global en España

se estima en 106,6 millones de €:

47 millones de € (perspectiva SNS)

+ 59,6 millones de € (perspectiva social)

Edad

CARGA DE ENFERMEDAD ASOCIADA A LAS VERRUGAS GENITALES EN ESPAÑA X CASTELLSAGUÉ1, póster AEV 2008

Castellsagué X et al EJPH 2009

CERCA DE 60.000 CASOS DE VG/AÑO EN ESPAÑA

Incidencia Específica por Edad de Verrugas Genitales en la Población Femenina Española

Alta tasa de fallos del tratamiento local


EÁC

Estudio con 16.155 hombres y 32.933 mujeres realizado con datos del Danish National Patient Register con

datos de diagnostico de verrugas genitales desde el año 1978 al 2008

Se calcularon las proporciones de incidencia estandarizada (SIR) como estimaciones del riesgo relativo de

cánceres específicos en sitios específicos.

Los riesgos se mantuvieron elevados durante más de 10 años tras el diagnóstico de

verrugas genitales

El riesgo relativo de tener un cáncer fue en ♂ de 7,2 (5,5-9,2)

♀ de 2,8 (2,4-3,1)

Está fuertemente relacionado con:

Anal ♂ 21,5 (14,4-30,9) Cabeza y Cuello ♂ 3,5 (2,2-5,5)

♀ 7,8 (5,4-11,0) ♀ 4,8 (2,7-8,0)

Pene ♂ 8,2 (4,4-14,6) Cervical ♀ 1,5 (1,3-1,8)

Vaginal ♀ 5,9 (2,2-12,9) Vulvar ♀ 14,8 (11,7-18,6)

Blomberg M et al JID 2012

El virus, descripción y oncogénesis HPV: Papilomatosis laríngea

EÁC

Inicio infancia: transmisión vertical (transplacentaria, canal del parto),

perinatal o postnatal

Riesgo transmisión RN muy bajo

Descritos casos tras cesárea

En muestras de LA se ha detectado DNA HPV en 65% casos

Edad adulta

HPV: Cáncer de cérvix y lesiones precursoras

EÁC

La prevalencia de HPV en mujeres de 18-25 años es del 28,8%

J Med Virol 2012 Jun;84(6):947-56

La prevalencia global de HPV en mujeres españolas es del 14%

EÁC


EÁC

The moderate decrease in invasive cervical cancer incidence rates in Spain (1980-2004): limited success of opportunistic screening?

25 años de estudio

8.855 casos de cáncer invasivo de cérvix

13 registros poblacionales de cáncer

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

epidermoide

adenocarcinoma

otras

inespecificado


EÁC

Tasas de incidencia

Número de casos/100.000 mujeres/año

1980-1984

1985-1989

1990-1994

1995-1999

2000-2004

Total

8.79

8.85

8.71

8.61

7.69

<25 años

0.15

0.12

0.15

0.07

0.05

25-44 años

6.87

8.61

9.78

10.39

9.03

45-64 años

19.00

18.03

16.28

15.89

14.60

65 años

18.74

17.12

16.78

15.45

13.59

Edad media al diagnóstico

57.5

56.3

55.6

55.0

55.2


EÁC

7

7,2

7,4

7,6

7,8

8

8,2

8,4

8,6

8,8

9

1980-1984

1985-1989

1990-1994

1995-1999

2000-2004

53,5

54

54,5

55

55,5

56

56,5

57

57,5

1980-

1984

1985-

1989

1990-

1994

1995-

1999

2000-

2004

Tasas de incidencia

Casos/100.000 mujeres/año

Edad media al diagnóstico


EÁC

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1980-

1984

1985-

1989

1990-

1994

1995-

1999

2000-

2004

Cel.escamosas

Adenocarcinoma

Epidermoide:

1980-1989 2%/año

1990-2004 2%/año

Adenocarcinoma:

<45 años desde 1994 4%/año

45 años desde 1998 10%/año


EÁC

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Any diagnòstic

TB

per

100,0

00 d

on

es-a

ny

TB_invasiu TB_in situ

Taxa bruta d´incidència del càncer de cèrvix a la Regió Sanitaria de Girona

Unitat d´Epidemiologia i Registre de Càncer de Girona

8,28 10,95 8,43


EÁC

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 més 85

edat

TE

E p

er

100,0

00 d

on

es-a

ny

TEE_Invasiu TEE_Insitu

Taxes d´incidència específiques per edat del càncer de cèrvix a la Regió Sanitaria de Girona

Unitat d´Epidemiologia i Registre de Càncer de Girona Dones 25-59 anys 1994-2004

CanGir 2003-2004

0 500 1000 1500

Tiroïdes

Coll d´úter

Cos d´úter

Colorrectal

Mama


EÁC


EÁC

Vacunación HPV

Vacunación HPV: Cobertura

EÁC http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones

Es prioritario mejorar la cobertura ya que el porcentaje actual es demasiado bajo para la obtención de un impacto adecuado en la salud pública

Moreno Pérez D. Coordinador del Comité Asesor de Vacunas de la AEP IV Foro Español de Actualización en Virus del Papiloma Humano Sevilla 26-10-2012

Vacunación HPV: Cobertura

EÁC http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones

EÁC

Vacunación HPV: Documento consenso 2011

EÁC

Vacunación HPV: Documento consenso 2011

Valoración individualizada de vacunación con Gardasil ® de varones entre 9-26 años de edad para la prevención de verrugas genitales

Calidad de la evidencia B

Recomendación débil a favor

Consenso interno O

Recomendación de vacunación con Gardasil®de varones de 9-26 años de edad para la prevención de neoplasia anal

Calidad de la evidencia B

Recomendación débil a favor

Consenso interno E

Recomendaciones en hombres

Recomendación GRADO

EÁC

Vacunación HPV: Situaciones especiales

1.- Embarazo

Vacunas recombinantes VLP-L1, no virus vivos Datos de seguridad limitados no recomendada Tranquilizar si alguna dosis ha sido administrada: FUTURE II exposición 1.053 mujeres no anomalías atribuibles a la vacuna FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915

Completar vacunación tras parto Comunicar la exposición (ambas vacunas registro de exposición durante embarazo)

2.- Lactancia

Segura Centers of Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010:59:626

http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr56e312.pdf

3.- Inmunosupresión

Estudios que demuestran la inmunogenicidad y seguridad de las vacunas en pacientes HIV+ Datos de eficacia en este subgrupo de pacientes aún limitados

EÁC


3.- Inmunosupresión

EÁC


4.- Antecedentes de CIN-condilomas No efecto terapéutico No población naïve menor efectividad

EÁC

Mujeres que han sido tratadas por enfermedad relacionada con VPH (CIN, VIN, VaIN o VG) están en elevado riesgo de desarrollar nueva enfermedad

Con la vacunación podría reducirse la incidencia de “nueva” enfermedad

Mujeres que han sido tratadas previamente por CIN, VIN, VaIN o VG podrían beneficiarse de la vacunación frente a VPH

Vacunación HPV: Situaciones especiales, antecedentes CIN, condilomas

EÁC

% D

ise

ase

re

du

ctio

n

46.2% 48.3%

64.9

73.5%

63.0%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Any disease

CIN 1+ CIN2+ CIN 3+ GW

64.9%

NG 45/475 30/474 8/474 3/474 7/474

NP 94/593 65/592 26/592 13/592 22/589

All results presented are statistically significant; Mean follow up = 1.3 years; n(placebo) = 763; n(GARDASIL®) = 587 Any disease includes : CIN, VIN, VaIN and GW; CIN = cervical intraepithelial neoplasia; VIN = vulvar intraepithelial neoplasia ; VaIN = vaginal intraepithelial neoplasia; GW = genital warts NG= No of women with lesions vaccinated with GARDASIL® NP= No of women with lesions vaccinated with Placebo

Joura E et al. Br Med J 2012

Impacto de la vacuna tetravalente en la incidencia de nueva enfermedad por HPV tras cirugía por lesión cervical


EÁC

% D

ise

ase

re

du

ctio

n

NG 6/475 2/474

NP 33/593 21/589

All results presented are statistically significant Mean follow up = 1.3 years; n(placebo) = 763; n(GARDASIL®) = 587 Any disease includes : CIN, VIN, VaIN and GW; CIN = cervical intraepithelial neoplasia; VIN = vulvar intraepithelial neoplasia ; VaIN = vaginal intraepithelial neoplasia; GW = genital warts NG= No of women with lesions vaccinated with GARDASIL® NP= No of women with lesions vaccinated with Placebo


Impacto de la vacuna tetravalente en la incidencia de nueva enfermedad por HPV tras cirugía por lesión cervical

79.1% (95%CI: 49.4, 92.8)

Any disease

89.0% (95%CI: 54.9, 98.7)

GW


EÁC

% D

ise

ase

re

du

ctio

n

64.4% (95%CI: 41.6, 79.3) 71.8%

(95%CI: 39.5, 88.5)

60.4% (95%CI: 19.1, 82.3)

Any Disease

CIN 1+ GW

NG 20/211 8/210 10/209

NP 84/422 44/421 39/413

All results presented are statistically significant; Mean follow up = 1.2 years; n(placebo) = 475; n(GARDASIL®) = 229; Any disease includes : CIN, VIN, VaIN and GW CIN = cervical intraepithelial neoplasia; VIN = vulvar intraepithelial neoplasia ; VaIN = vaginal intraepithelial neoplasia; GW = genital warts; NG= No of women with lesions vaccinated with GARDASIL®; NP= No of women with lesions vaccinated with Placebo

Impacto de la vacuna tetravalente en la incidencia de nueva enfermedad por HPV tras tratamiento de condilomas, VIN, VAIN



EÁC

Objetivos:

Determinar si la vacunación con Gardasil después de procedimiento de escisión

electroquirúrgica (LEEP) de una neoplasia cervical intraepitelial de alto grado es eficaz en la prevención de la recurrencia de CIN2/3.

Métodos: 737 pacientes diagnosticados con CIN2/3 fueron tratados por LEEP

• 370 pacientes fueron vacunados después de LEEP (G.vacunación)

• 377 pacientes fueron seguidos sin vacunación (G. no vacunación)

El G. vacunación recibió la 1ª dosis en 1 semana después de LEEP

Seguimiento post-LEEP fue realizada en 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses durante los primeros 2 años y anualmente después.


EÁC

RESULTADOS

Independientemente del tipo de HPV causal,

4.9% de los pacientes desarrollaron recurrencia

Recurrencias:

2,5% en el vacunado

7,2% en el no vacunado

Recurrencias en los infectados inicialmente

16 y/o 18 después de LEEP:

2,5 % en el vacunado

8,5 % en el no vacunado

En un análisis multivariante la hazards ratio (HR), el riesgo de recurrencia fue más

elevado para el grupo que no se vacunó después de LEEP

Vacunación (no vacunados vs vacunados): HR = 2.840; 95% IC, 1.335–6.042; P< 0.01)

Margen del Cono (Positiva vs negativa): HR = 4.869; 95% IC, 2.365–10.221; P< 0.01)

Citología endocervical (Positiva vs negativa): HR = 3.102; 95% IC, 1.363–7.062; P< 0.01)


CONCLUSIONES

•Después de tratamiento las mujeres tienen riesgo de

recurrencia de la enfermedad

•La vacunación después de tratamiento reduce

significativamente la recurrencia de CIN2/3

•La no vacunación es un factor de riesgo independiente para la

recurrencia de CIN 2-3.

•La vacunación con la vacuna tetravalente, después de

tratamiento LEEP, puede ser considerada para la prevención de

la recurrencia de CIN2/3.

•Necesitamos definir el momento adecuado para administrar la

1ª dosis de vacuna después del LEEP para la mujer que está

perdiendo una oportunidad de vacunación antes de desarrollar

la enfermedad

EÁC


EÁC

Vacunas HPV: Inmunogenicidad

Los títulos de Ab fruto de la infección natural no previenen de nuevas

infecciones por el mismo virus

No hay umbral de nivel de Ab mínimo definido

Los títulos de Ab son más elevados con la vacuna bivalente que con la

tetravalente, lo que no implica que el grado de protección o la

duración de las misma sean mayores

Inmunogenicidad en varones ≈ mujeres (titulos de Ab con la vacuna

bivalente más altos que en mujeres)

EÁC

Vacunas HPV: Eficacia

CIN, VIN, VAIN: naïve 95-97%, no naïve 45-55%

Cáncer de cérvix, vagina y vulva

Verrugas genitales

AIN, cáncer anal

Cáncer orofaríngeo

Mayores de 26 años

Varones:

VG: naïve 90%, no naïve 66%

Infección persistente: naïve 86%, no naïve 48%

AIN en MSM: naïve 78%, no naïve 50%

EÁC


EÁC


Palefsky J. N Eng J Med 2011;365(17):1576

EÁC

Vacunas HPV: Efectividad

Cómo podemos medir el impacto de la vacunación HPV

Corto plazo (meses-años): prevalencia HPV verrugas genitales

Medio plazo (años-décadas): lesiones precancerosas

Largo plazo (décadas): cáncer

EÁC

Vacunas HPV: Efectividad Corto plazo (meses-años): prevalencia HPV verrugas genitales

EÁC


Proporción de mujeres australianas con nuevo diagnóstico de VG, por grupos de edad 2004-2011

Año

20

18

16

12

10

8

6

4

2

0

14

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

<21 Años (n=9,405)

21–30 Años (n=15,228)

>30 Años (n=10,246) Periodo pre-vacunal Periodo vacunal

Ptrend <0.001 Ptrend <0.001

Ptrend=0.99

Pro

po

rció

n c

on

VG

(%

)

–72.6%

–92.6%

Introducción de la vacuna t-VPH

Ptrend=0.23

Ptrend=0.89

Ptrend=0.07

Ali H et al. BMJ 2013;346:f2032.

Corto plazo (meses-años): prevalencia HPV verrugas genitales

EÁC

Vacunas HPV: Efectividad Corto plazo (meses-años): prevalencia HPV verrugas genitales

EÁC

Vacunas HPV: Efectividad Medio plazo (años-décadas): lesiones precancerosas

EÁC


*Exposure odds ratio (ratio of exposure odds among other cases to exposure odds among controls).

†Exposure odds ratio (ratio of exposure odds among high grade cases to exposure odds among controls). ‡Adjusted for socioeconomic status, remoteness, year of birth, and quartile of follow-up times.

Cuatro años después del inicio del programa de vacunación rutinaria y de catch-up frente al VPH, la vacuna tetravalente ha demostrado un 46% de protección frente a las anormalidades cervicales de alto grado confirmadas histológicamente, y un 34% frente a otras anormalidades, en mujeres que no habían comenzado su cribado antes de la vacunación. Recientes estudios indican que aproximadamente el 52% de las anormalidades cervicales de alto grado se deben al VPH 16 o al HPV 18.

Crowe et al. BMJ 2014, 348 g1458 doi 10.113

Medio plazo (años-décadas): lesiones precancerosas

EÁC

Vacunas HPV: Seguridad

EÁC

EEUU_ACIP (MMWR_23/12/2011)

Recomendación Categoría A (universal)

Australia_PBAC

(19/12/2011)

Recomendación positiva

Canada_NACI

(CCDR_Enero 2012)

Recomendación Grado A

Vacunación rutinaria para Niños 11 a 12a

+ catch-up 13-21a

Programa escolar para Niños 12-13a

+ 2 años catch-up para 14-15a

Varones 9-26a (vacunación rutinaria entre 9 y 13a)

Sobre toda enfermedad VPH & incidencia de cáncer (incl HN)

Beneficios > posibles riesgos

Alta evidencia en eficacia frente a AIN y VG (nivel 1) y prevención cáncer anal (nivel 2)

Datos consistentes e importantes frente a prevención de cánceres en varones

HPV4 más coste-efectiva si se previenen todas las consecuencias asociadas a VPH & considerando cobertura media

Prevención de verrugas anogenitales (VAG)

Indicación para la prevención de cáncer anal aprobada en paralelo + conocimiento de que AIN2/3 es un marcador previo al cáncer anal

Coste-eficacia aceptable comparado

con vacunación solo de mujeres (alta cobertura)

Salud Pública & repunte de VAG

‘Buena’ evidencia (grado A) sobre prevención en hombres de AIN, cáncer anal y VAG

Política ‘Género neutral’ (universal) para controlar adecuadamente la enfermedad

Necesidad de análisis coste-efectivo incluyendo parámetros específicos canadienses (alta cobertura)

Vacunación HPV: vacunación hombres

También Austria recomienda la vacunación en niños

Y en Italia varias SSCC han publicado un consenso recomendando

la vacunación en niños

EÁC

Vacunación HPV: vacunación hombres

Vacunación de niños y niñas de 12 años de edad y niñas vs sólo

niñas, con una cobertura de vacuna asumida del 70% para ambos

y con la asunción de protección durante toda la vida

EU definition as : 26 countries (except

Greece, Hungary, Luxembourg, and

Romania) as well as 3 countries (Iceland,

Norway and Switzerland) outside the EU

Union

1.Marty et al. BMC Cancer 2013, 13:10 doi:10.1186/1471-2407-13-10

EÁC

HPV: Inmunoterapia

EÁC

HPV: Inmunoterapia

Resultados variables, las recombinantes virales han demostrado eficacia

clínica significativa y respuesta inmune celular específica, especialmente si se

administra directamente sobre las lesiones.

“Quinto pilar” del tratamiento del cáncer de cérvix : cirugía, Rt, Qt, inhibidores

de la angiogénesis

EÁC

HPV: Inmunoterapia

Oral vaccination against HPV E7 for treatment of cervical intraepithelial neoplasia

grade 3 (CIN3) elicits E7-specific mucosal immunity in the cervix of CIN3 patients Kei Kawanaa, et al.

doi:10.1016/j.vaccine.2014.09.020

Lactobacillus casei atenuados que expresan HPV16 E7

10 pacientes CIN 3 HPV16

Valoración respuesta clínica/respuesta inmune celular local

Desaparición de la lesión en 7/10 pacientes en relación con la respuesta respuesta inmune celular local

Regression of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with TG4001 targeted

immunotherapy Jean-Luc Brun, Leveque J. et al.

Am J Obstet Gynecol 2011;204:169.e1-8

21 pacientes CIN 2-3 HPV16

TG4001/semanal sc. 3 dosis

Respuesta clínica: Regresión CIN 2-3 (citología, colposcopia, determinación DNA HPV 16, mRNA HPV16

Respuesta clínica 10/21

EÁC

HPV: Inmunoterapia

A pragmatic proof-of-concept trial of Lopimure (lopinavir/ritonavir) as a

treatment for HPV-related pre-invasive cervical cancer.

Hampson L.

HPV specific immunotherapy VGX-3100 induces potent T-cell responses and

regression of cervical intraepithelial neoplasia in a randomized phase IIB study.

Sardesai F.

HPV clearance following HPV targeted immunotherapy, tipapkinogen sovacivec,

in patients with high grade cervical intraepithelial neoplasia

Harper DM.

ProCervix, a new vaccine for HPV 16-18 infected women prior to development

of high grade cervical lesions: from phase Ib to phase II

Van Damme P.

Combined prophylactic and therapeutic vaccination strategies for HPV-HNSCC

Sara I. Pai

EÁC

El virus, descripción y oncogénesis Vacuna nonavalente

Gardasil®: 6, 11, 16, 18

Cervarix®: 6, 11

Gardasil 9®: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58

0 20 40 60 80 100

16

+ 18

+ 45

+ 31

+ 33

+ 52

+ 58

+ 35

+ 59

+ 56

+ 59

Abordatge multidisciplinar del HPV Actualització vacunes

Elena Álvarez Castaño

Hospital de Palamós

a.d. V Nonas Martias ab urbe condita MMDCCLXVI

vacunas. actualització. abordatge multidisciplinar_

Education