1

Uvod u anatomsku podlogu glavobolja

THE PRIMARY HEADACHES

ICHD 1, ICD10 G43: Migraine

Migraine without aura Migraine with aura Childhood periodic syndromes that are commonly precursors of migraine Retinal migraine Complications of migraine Migraine-triggered seizure Probable migraine

ICHD 2, ICD10 G44.2: Tension-type headache (TTH)

Infrequent episodic tension-type headache Frequent episodic tension-type headache Chronic tension-type headache Probable tension-type headache

ICHD 3, ICD10 G44.0: Cluster headache and other trigeminal autonomic cephalagias

Cluster headache Paroxysmal hemicrania Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tearing (SUNCT) Probable trigeminal autonomic cephalagia

ICHD 4, ICD10 G44.80: Other primary headaches

ICD11 se planira za 2015. g

2

• Sekundarne glavobolje

budući dijele isti mehanizam prijenosa bolnih impulsa preko n. V, mogu izgledati kao primarne ili biti okidač (“trigger”) za njihov nastanak

vaskularni upalni neoplazme degenerativne / deficijencije

intoksikacije / idiopatski

kongenitalni autoimuni / alergijski

trauma endokrini

koža Herpes zoster, potkož. apsces

sunčanica

mišići tenzijska glavobolja

arterije migrena migrena,

cluster g.

arteritis divovskih stanica (arteritis temporalis / Hortonova bolest)

živci okcipitalna neuralgija

neuralgija V

lubanjske kosti

TBC, osteomijelitis

osteom, meta, mijelom

Pagetova bolest kosti (osteitis deformans)

prijelom hiperparat.

tm zglob sy tm zgloba malokluzija RA

cervikalna kralježnica

TBC tumor osteoartritis spondiloza RA

sinusi sinusitis polipi, tumori sinusna glavobolja, apstinencija od kofeina

alergijski sinusitis

prijelom

oko okluzija a. ili v. retinae

uveitis, retinitis, scleritis

orbitalni tm glaukom, dioptrija

glaukom, astigmatizam

uveitis, scleritis trauma rožnice ili orbite

uho otitis media,

mastoiditis, petrositis

neurom VIII, kolesteatom

prijelom baze lubanje

zubi apsces karijes iritacija zbog PK

nos Wegenerova granulomatoza

rinitis, mukormikoza

Limfoepiteliom= Schminkeov tm

toksični rinitis (npr. od nikotina)

devijacija septuma

alergijski rinitis prijelom nosa

Najčešći kranijski i izvankranijski uzroci sekundarnih glavobolja

3

vaskularni upalni neoplazme degenerativne / deficijencije

intoksikacije / idiopatski

kongenitalni autoimuni / alergijski

trauma endokrini

moždane ovojnice

SAH meningitis, cistični higrom, ED apsces

Hodgkinova bolest

hidrocefalus, meningokela

kongenitalni hidrocefalus

SDH, EDH, glavobolja zbog lumbalne punkcije

arterije krvarenje, tromboza, embolizam

aneurizme, AV anomalije

arteritis

vene tromboza venskih sinusa

SDH

kranijalni živci neuralgija V i IX

optički neuritis

mozak krvarenje, tromboza, embolizam, hipertenzivna encefalopatija, paraziti, tuberkulom, apsces

sifilis, encefalitis,

primarni i meta tumori

benigna intrakranijska hipertenzija, trovanje bromom, alkoholizam, droge, giht

nagnječenje tm hipofize, akromegalija

sistemske bolesti

hipertenzija, kongestivno zatajenje srca

vrućica bilo kojeg uzroka

leukemija, Hodgkin, meta

trovanje olovom, droge, uremija, žutica, trovanje jodom

bolesti kolagena

dijabetička ketoacidoza, giht, PMS, menopauza, hipotiroid.

Najčešći unutarkranijski uzroci sekundarnih glavobolja

CT / krvarenjeEDH / SDH / SAH

4

Sekundarne glavobolje(>300 različitih stanja i bolesti)

http://www.migrainesymptoms.net/

V/1

G.O.N.territory

5

• Klasične studije (npr. Ray i Wolff, Pain sensitive structures of the head and their significance in headache, Arch. Surg. 1940) pokazale su da stimulacija brojnih intrakranijskih struktura izaziva glavobolju neovisno o vrsti podražaja (mehanički, kemijski, toplinski), tako da ozljeda ili poremećaj gotovo bilo koje strukture glave i vrata može izazvati glavobolju

• Bol je bila najizraženija pri podraživanju srednje meningealne arterije, sagitalnog sinusa, a ponajviše velikih intracerebralnih arterija (jer su one najbogatije inervirane nemijeliniziranim slobodnim živčanim završetcima pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija)

• Već je tada pretpostavljeno da aktivacija nociceptoraovih neurona aktivira drugi neuron koji se nalazi u TCC

Trigeminovaskularni sustav (TVS)

Trigeminocervikalni kompleks (TCC)

= glavni relejni neuroni za sve nociceptivne aferentne impulse iz svih struktura glave i vrata, uključujući duru mater (KONVERGENCIJA!)-zapravo su sve glavobolje posljedica poremećaja aktivnosti tih neurona uslijed njihove senzitizacije(i posljedične povećane ekscitabilnosti za ostala af. vlakna)

1 – mezencefalička jezgra

2 – glavna senzorička jezgra

3 – motorička jezgra

4 – spinalna jezgra

+ C1 i C2! = TCC

6

Konvergencija trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana objašnjava širenje boli i odraženu bol

Experimentally, it has been shown that spread and referral can be induced by stimulation of structures in the neck, which are innervated by the upper cervical roots.Posterior fossa tumors [5], stimulation of infratentorial dura mater [6], direct stimulation of cervical roots [5,7], vertebral artery dissection [8,9], and stimulation of subcutaneous tissue innervated by the GON [10,11] may be perceived as frontal head pain. Similarly, direct stimulation of the supratentorial dura mater leads to pain mostlyreferred to the first (ophthalmic) division of the trigeminal nerve [6]; however, it also may be referred to dermatomes supplied by the upper cervical roots [12].

Blokada 2% lidokainom, 5 ml

Odražena bol kod sekundarnih glavobolja zbog vaskularnih procesaOdražena bol kod primarnih glavobolja

Rohkamm, 2004

Projicirana (odražena) bol nastaje zbog konvergencije primarnih nociceptivnih i mehanoceptivnih vlakana na iste WDR (“wide dynamic response”) neurone. Zbog specifične inervacije kranijalnih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem trigemino-cervikalnog kompleksa (koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka struktura viscero- i neurokranija), pacijenti s primarnom glavoboljom, ali i sekundarnim glavoboljama (zbog npr. vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava kutanu raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka

Budući da nociceptivni impulsi iz prednje i srednje lubanjske jame, venskih sinusa, falx-a i gornje površine tentorija dolaze putem V/1, bol koju osjećaju pacijenti s primarnom glavoboljom referiraju u frontoparijetalno i područje oko očiju; slično tome, bol iz područja donje površine tentorija, stražnje lubanjske jame i gornjih cervikalnih kralježaka (što je posredovana s C2) pacijenti projiciraju u okcipitalno i nuhalno područje; ako nastupi bol u malim područjima dure mater koja inerviraju n. IX i n. X, ovi bolesnici mogu bol “osjećati” u području grla (n. IX), odnosno uha (n. X). Zajednička inervacija ovih struktura putem trigemino-cervikalnog kompleksa također objašnjava projekciju boli iz gornjeg cervikalnog područja u oko, kao i činjenicu da i tenzijska glavobolja i migrena mogu uzrokovati osjećaj boli u vratu!

Ova bol može prethoditi neželjenom vaskularnom događaju (vaskulitisu, disekciji arterije..), javiti se simultano sa samim događajem (EDH, SAH, CVI, tromboza, preeklampsija, maligna RR..) ili se pak javiti nakon samog događaja (SDH, CVI, endarterektomija...).

Rohkamm, 2004

7

Molecular mechanisms of nociception.

Julius D, Basbaum AI. Nature. 2001 Sep 13;413(6852):203-10.

Vazomotorički odgovor osjetnih živč. završetaka n.V

Kao i u perifernoj cirkulaciji, stimulacija osjetnih živčanih završetakadovodi do antidromičkog oslobađanja različitih peptida, naposetvari P i CGRP (calcitonine-gene related peptide).Ovi peptidi zatim izazivaju snažnuvazodilataciju (i posljedičnu aktivaciju TCC)= neurovaskularna (trigeminovaskularna)teorija migrene.

Nedostatci neurovaskularne teorije migrene

Ne daje odgovor na sljedeća pitanja:

- Koji je mehanizam nastanka s migrenom povezanih simptoma(fotofobije, fonofobije i povraćanja)

- Zašto su okidači za migrenu, npr. menstruacija (migrena se tipičnojavlja 2-3 dana prije ili za vrijeme menstruacije), promjene uritmu spavanja, hipoglikemija, itd.

Današnje razumijevanje govori da je patofiziologija migrene dalekosloženija nego što se mislilo, te da je vaskularna aktivacija samo jedanod brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene.

Npr. zna se da mutacije P/Q kalcijskih kanala dovode dodisfunkcije TCC neurona čineći ih prijemčljivijima za aktivacijuputem duralnih nociceptivnih signala (Bartsch et al., Curr. PainHeadache Rep., 2003).

Zbog navedenog većina autora danas smatra da je migrenaneuropatska bol (Biondi, 2006; Tajti et al., 2010, etc.)

8

Animalni modeli migrene

• Animalni model uključuje električnu stimulaciju trigeminalnog ganglija štakora (model se obično koristi u decerebriranih životinja) čime se testira pretklinička farmakološka učinkovitost lijekova za migrenu

• Potencijalno važan novi model je IoNC model (infraorbital nerve constriction injury) – dovodi do trigeminalne neuropatije i mehaničke alodinije

• Šaran kao animalni model za migrenu - disertacija, 23.3.2011, dr. Sanja Kovačić, Zabok

Control Stimulation

1) electrical stumulation of trigeminal ganglia

2) KCl application to parietak Cx – induces CSD

in rats. Shi et al. Zhen Ci Yan Jiu 2010;35:17-21

Animalni modeli

9

IoNC is accompanied by dural extravasation which is effectively blocked by BoNT/A (3.5 U/kg)(* p < 0.01)

IoNC-BTXControl IoNC-saline

• Stimulacija n. V ne dovodi samo do aktivacije TCC, ne dovodi samo do aktivacije TCC, već izaziva i TCR, npr. stimulacija infraorbitalnog živca (a u manjoj mjeri i supraorbitalnog) dovodi do retrakcije glave

• TCR je abnormalan - kraća latencija do odgovora i dulje trajanje (Nardone R et al., Eur. J. Neurol., 2003) u osoba s migrenom i CH za vrijeme glavobolje, a u osoba s migrenom i kad nemaju glavobolju (u odnosu na normalne osobe, što je klinički relevantno)

• Odgovor se snima elektrodom insertiranom u m. semispinalis capitis ili m. SCM

Trigeminocervikalni refleks (TCR)

10

Nardone et al. , J Neurol., 2003

Glavne vrste nociceptora i nociceptivna inervacija glave

Svjesni osjećaj Naziv osjetnog

receptora i puta

Tip vlaka-

na

Dija-metar (m)

Brzina vođenja

(m/s)

Prag aktivacije

Adaptacija Gubitak f-je za

vrijeme anestezije

Inervacija

Oštra površinska bol

(“pin-prick”, “sharp

cutting” pain),

epikritička bol

Mehanički nociceptor,

Neotrigemi-noth. put

A 1-5 4-40 Visok Brza Kasan N. sensibilis principalis (pontis) (npr. af. luk korn. refleksa)

“Spora”, tupa, dugotrajnija (“druga”) bol (“dull burning pain),

slabije lokalizirajuća

Polimodalni nociceptor, Paleotrige-

minoth.

put

C 0.2-1.5 0.3 – 1 Nizak za lokalnu upalu, veliku

hladnoću i “pržeću” vrućinu

Spora Rani N. tractus spinalis n. V (kranijalno je reprez. perioralno područje, a dalje kaudalno po sustavu “lukovice”)

Duboka (visceralna)

(“probadajuća”, “deep

aching”) bol

Nociceptor dubokih

tkiva, Arhitrigemi-

noth. put

C 0.2-1.5 < 2 Nizak Spora Rani Kaudalni dio n. tractus spinalis n. trigeminitakođer prima vlakna CN VII, IX i X koja nose nocicept. impulse iz područja uha, stražnje 1/3 jezika, farinksa i larinksa

Gray’s A.

Rohkamm, 2004

11

Primarni osjetni neuroni

Nalaze se u spinalnom gangliju, a za područje glave u ganglion semilunare Gasseri: njihovi aksoni granaju se na ascedentne i descedentne kolaterale koje prolaze kroz nekoliko spinalnih segmenata u sklopu Lissauerovog dorzolateralnog fascikulusa (FDL), zbog čega se dermatomi preklapaju.

Kolaterale ovih aksona ulaze u stražnji rog, većinom u Rexedovu laminu I (zona posteromarginalis) da bi inervirali specifične sekundarne nociceptivne projekcijske neurone (STT) čiji aksoni tvore neospinotalamički trakt.

Ipak, neki od kolateralnih ogranaka direktno ili indirektnopreko interneurona također završavaju i na WDR(“wide dynamic response”) neuronima u laminamaIV i V. Na WDR neuronima završavaju imehanoceptivna A and A vlakna sustava DK.

Glavni neurotransmiter primarnih nociceptivnih vlakanaje glutamat (brzi EPSP). No, ova vlakna također sadržei brojne neuromodulatore (tvar P, SS, VIP, itd.) kojiposreduju tzv. spore EPSP, obično nakon jačestimulacije nociceptivnih vlakana. Mutacija gena zatvar P (11aa) uzrokuje sy Riley-Day (nemogućnostpercepcije boli).

STT

WDR

FDL

Aksoni sekundarnih osjetnih neurona

odmah križaju stranu

(commissura alba anterior), te

oblikuju 3 glavna ascedentna puta:

a) Tractus spinothalamicus

anterolateralis + trigeminothalamicus

= lemniscus medialis

- glavni put, filogenetski najmlađi

(ptice i sisavci): neospinotalamički

- zadržava topografiju vlakana u th. & cx

b) Tractus spinoreticularis

c) Tractus spinotectalis (reptili)

paleoST

b+c završavaju u intralaminarnim talamičkim jezgrama (naročito paracentralnoj i centrolateralnoj), koje prenose “sporu”, dugotrajnu bol, a projiciraju se difuzno u brojna područja moždane kore

12

Treći osjetni neuron smješten je u talamusu, a četvrti u sloju IV somatosenzibilne moždane kore (kolaterale ovih talamokortikalnih neurona mogu također

završiti i u sloju VI).1920. g. Henry Head je opisao tzv. talamički sindrom: nakon krvarenja u lateralnom talamusu, a u odsutnosti bilo kakvog podražaja, bolesnik osjeća bol ili neki drugi osjet na suprotnoj strani tijela. Ovakvo osjetno iskustvo naziva se “središnja bol”, fantomska ili deaferentacijska bol. Ovakva bol može nastati i nakon oštećenja bilo kojeg dijela anterolateralnog spinotalamičkog sustava, a također i u demijel.bolestima (efapse).

Besides VPL + VPM = ventrobasal complex (VBC) and posterior nucleus (PN) (Poggio and Mountcastle 1960), important role in transmission of exclusively pain stimuli in humans also has VCPN (ventrocaudal parvocellular nucleus) of thalamus situated just below VBC (Hassler, 1970).

Primary somatosensory cx (S-I) is comprised of 4 fields: BA3a, 3b, 2 and 1

S-I receives the earliest nociceptive input (almost exclusively from the contralateral side), with latencies of 20 ms and more, depending on the body site and fiber spectrum activated*

S-I is mainly projecting to secondary somatosensory cx (S-II, roughly correlates to BA43), and to the association somatosensory cx (BA5 and BA7)

Whereas in S-I the pain information is processed contrallateraly to the stimulated body side, all functional brain imaging techniques (SPECT, PET, fMRI, EEG and MEG) univocally confirm that S-II is activated in both hemispheres (since it’s simultaneous it presumably does not occurr via transcallosal fibers). The stimulus obviously calls corresponding S-II areas in both hemispheres for comparative evaluation: this way the side that hurts may be determined. Pain-related SII activity starts about 80 ms after stimulus onset and lasts for about 40 ms (peak latencies range between 80-150 ms)

Destruction of S-I results in permanent tactile agnosia (inability to perceive objects by touch), but the sense of pain is usually not lost, just slightly to moderately changed.

13

Neuronal wiring of the cingulate cx within the nociceptive system

Cingulate activity in response to pain-inducing stimuli is remarkablydecreased by opiates and opiate-like drugs

Mediates emotionally-aversivecomponent of pain and can beblocked by central analgesics(Bromm, 2001)

OFC

emotional“go - no go”decisions

“Anatomsko objašnjenje” migrene

• 9 pacijenata s migrenom bez aure; rCBF + T1 MRI za vrijeme akutnog napada

• u akutnom napadaju migrene bez aure zabilježen je povećani protok kroz asocijativna vidna i slušna kortikalna područja i cingulum, te u rostralnom dijelu moždanog debla suprotne strane iktalno, ali ne interiktalno

• nakon davanja sumatriptana (antagonist 5-HT1D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima), pojačana aktivnost se vidjela još samo u rostralnom dijelu moždanog debla (“generator migrene”)

• ↓ 5-HIAA u urinu, ↓ 5-HT u trombocitima, deplecijom 5-HT može se izazvati migrena i davanjem 5-HT spriječiti napadaj

• davanjem CGRP-a se može izazvati migrena

Weiller C et al., Brain stem activation in spontaneuous human migraine attacks. Nat Med 1995

14

• Razina CGRP se povećava tijekom migrenskog napadaja (potvrđeno i i.v. davanjem CGRP)

15

Moguće interakcije i uloge CGRP i NO

16

Monteith et al., 2011

Monteith et al., 2011

Edvinsson et al., 2010

17

1. Aktivacija NRD, NRM i LC inducira promjene u kranijalnoj cirklaciji (vazodilatacija) putem parasimpatičkih projekcija (tzv. “trigeminovaskularni refleks”)2. Posljedica ove dilatacije krvnih žila je ekstravazacija s lučenjem neuropeptida iz vlakana n. V u duru (CGRP i 5-HT, manje SP, VIP, NK) i nastanak tzv. “neurovaskularne upale” (Moskowitz, 1984)3. LC svojom projekcijom prema torak. simpatikusu oslobađa NA koji izravno ili preko 5-HT-releasing factora potiče oslobađanje serotonina iz trombocita što pojačava senzitivnost vaskularnih receptora za bol; osim toga smanjuje protok krvi kroz k.ž. glave putem alfa2-adrenergičkih receptora (najviše u okcipitalnom cx)

- genetski: Mg↓ (dovodi do hiperekscitabilnosti NMDA rec.), glutamat i

aspartat↑, ↑reaktivnost k.ž. kranija Misli se da je nastanak boli u migreni vjerojatno kombinacija aktivacije nociceptora (okluzija ACC dovodi do prestanka boli u 2/3 bolesnika), ali i istovremene redukcije aktivnosti endogenog opioidnog sustava koji kontrolira prijenos nociceptivnih impulsa.

bol

Cortical spreading depression

18

19

• Periodična orbitalna, supraorbitalna ili sljepoočna bolnost

središnjeg podrijetla udružena s barem jednim od simptoma

autonomnih promjena na licu (nazalna kongestija, epifora,

konjuktivalna hiperemija, rinoreja, edem vjeđe), odnosno

Hornerovog sindroma iste strane

• PET pokazuje aktivaciju ventralnog ipsilateralnog hipotalamusa (“generatora”) za vrijeme glavobolje (May et al., 1998), s promjenama u fiziološkim f-jama SCN i hipofize (↓melatonin, GH, LH, FSH,..)

• Trigeminovaskularni refleks i neurogena upala slične su kao i kod migrene, s tim da je najčešće zahvaćen kavernozni dio ACI (dilatacija), što je područje u kojem konvergiraju i osjetna V-na, simp. i parasimp. vlakna

• U cluster glavobolji dolazi do aktivacije SSN, što preko postgangl. sekretornih niti za vrijeme napadaja luče velike količine VIP-a

“Anatomsko objašnjenje” “cluster” glavobolje

May A, Lancet 2005

bol

Sprenger et al., Neurology 2004

2

1

1. HT aktivacija SSN

2. Aktivacija trigeminovaskularnog refleksa

3. Iritacija simpatičkih vlakana u području

kavernoznog sinusa dilatacijom ICA -> ipsilat. Horner sy

3

May A, Lancet 2005:

fMRIMRS – ↓NAA/Cr

20

• Tijekom cluster glavobolje dolazi do povećanja razine CGRP i VIP

Primary headache: convergence theory

(Cady R at al, Headache 42; 2002; 204-215)

21

• Novija istraživanja ne potvrđuju da samo produljena kontrakcija mišića doprinosi nastanku tenzijske glavobolje, već je vjerojatnije da bolesnici s tenzijskom glavoboljom imaju i poremećenu senzitizaciju na nebolne podražaje (povećana osjetljivost perikranijske muskulature)

• Pretpostavlja se da ovakvu povećanu osjetljivost uzrokuju promjene u lučenju endogenih opioida i 5-HT

• Za razliku od migrene:

- periferni 5-HT nije ↑, već često ↓

- bol nije pulzirajuća, nego kao trajni stisak ili stezanje

- obično je bilateralna i ne pogoršava se s fizičkom aktivnošću

- nije udružena s mučninom, povraćanjem ili žarišnim neurološkim ispadima

Tenzijska glavobolja

“hatband distribution of pain”

22

1. Jer je bol potpuno subjektivan fenomen, sa svim obilježjima uma: iskustvom, vlastitom reprezentacijom i kognitivnim stanjima

2. Jer bez svijesti nema boli. Opća anestezija dovodi bolesnika u stanje bez svijesti i samo to je razlog zašto bolesnik ne osjeća bol. No, npr. nociceptivni signali izazvani operacijom (nociceptori nikad “ne spavaju”) još uvijek dospijevaju u SŽS, te izazvaju obrambene mehanizme kao što su refleksi uklanjanja, porast RR i frekvencije srca, promjene cirkulacije; može također nastati i npr. refleksna simpatička distrofija (npr. Sudeckov sy)

3. Jer su invazivni (bolni) eksperimenti u budnih eksperimentalnih životinja etički nedopustivi. Ako pak životinju anesteziramo, onda ne možemo istraživati bol.

Zašto je teško istraživati osjet boli, bolne sindrome i središnje mehanizme boli?