USO SEGURO DE MEDICAMENTOS

FARMACOCINETICA CLINICACESAR GARCIA CASALLAS

MEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

[RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA

TEJIDO

PLASMA

BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN

ORINAHECES/BILIS

ADMINISTRACIÓN

LADME

FARMACODINÁMIA

UNIÓNRECEPTOR

EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO

DEGRADACIÓN INTRACELULAR

UNIÓNCOMPETITIVA

FARMACOCINÉTICA

Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.

Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos.

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FARMACOCINETICA CLINICA

Individualización del régimen de dosificación

Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadResistencia al tratamientoRespuesta ineficaz Intoxicaciones

Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un

fármaco• Características de la enfermedad• Eficacia y toxicidad del fármaco• Características farmacocinéticas del fármaco y

factores que puedan alterarlas.• Vía de administración.• Forma Farmacéutica que se va a utilizar.• Conveniencia de facilitar el cumplimiento

terapéutico.• Binomio costo/beneficio.

Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica

Sólidas:Sólidas:

GrageasGrageas

TabletasTabletas

ParchesParches

CápsulasCápsulas

ComprimidosComprimidos

PolvosPolvos

OvulosOvulos

SupositoriosSupositorios

Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica

Líquidas: Inyectables

Soluciones

Jarabes

Suspensiones

Aerosoles

Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral

que alcanza la circulación sistémica

Se puede expresar como:

% de la dosis administrada y fracción biodisponible f

MEDICAMENTO FARMACO

Factores que condicionan la magnitud de la absorción

Metabolismo de primer paso.

Dosis de Fármaco

Concentración de fármaco libre

en el agua extracelular

Concentración de fármacoen el sitio de acción

Ocupación del receptor

Intensidad delefecto farmacológico

BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática

METABOLITOS - inactivos - activos

EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática

EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular

- reabsorción pasiva

UNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS - albúmina

UNIÓN Y ALMACENAMIENTOEN TEJIDOS - proteínas - grasa

Absorción

Distribución de los fármacosDistribución de los fármacos

Agua intracelularAgua intracelular

OrinaOrina

PlasmaPlasma Agua intersticialAgua intersticial

5%5% 15%15% 40%40%

Vía Vía i.vi.v

Vía Vía oraloral

3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L

F. Unido F. unido F. unido F. Unido F. unido F. unido

F.F.

librelibre

F.F.

liblibrere

F. F.

librelibre

Membrana celularMembrana celularHígadoHígado RiñónRiñón

HecesHeces SudorSudorSalivaSaliva

Leche, etcLeche, etc..

Endotelio capilarEndotelio capilar

Volumen de distribución. Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para

alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.

Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.

Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0

Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos

Volumen de distribución (L/Kg)

fármaco

Plasma0,05 L/kg

0,05 - 0,10,1 - 0,2 Heparina, Insulina

Warfarina, Furosemida

Líquido extracelular

(0,2 L/kg)

0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina

Agua corporal total(0,55 L/kg)

0,55 -11 -22 – 5> 10

Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam,

Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

ComplejoFármaco-proteína

ComplejoFármaco-proteína

Fármacolibre

Proteína+

Sitio deACCIÓNej. • pared capilar• membrana celular• sitio intracelular

Sitio deELIMINACIÓNej. • Filtración glomerular• secreción renal tubular• biotransformación hepática•secreción biliar

k1 k2

Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica

y clearance renal

2.- Desplazamiento competitivoa.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)

Efecto farmacológico del fármaco desplazado

3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

BIOTRANSFORMACION

ACTIVACION DESACTIVACION

UTILIDADTERAPEUTICA

TOXICIDAD

activo

inactivo

inactivo

tóxico

profármaco

Fármaco activo

SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION

XENOBIOTICO

Polar

es

Muy Polares

Lipofílicos

lábiles

Lipof

ílicos

esta

bles

REACCIONES DE FASE I

CONVERSION METABOLICA

REACCIONES DE FASE II

CONJUGACIONES

ACUMULACION YSECUESTRO

TISULAR(ADIPOCITOS)

ELIMINACION•RIÑON

•FILTRACION

Productos Polares

Pro

du

cto

s d

e A

lta

hid

roso

lub

ilid

ad

ELIMINACION•HIGADO

•BILIS

Eliminación de los fármacos:Eliminación de los fármacos:

Intactas RiñónRiñónSaliva, sudor, leche, lágrimasSaliva, sudor, leche, lágrimasPulmonesPulmones

MetabolitosHígadoHígado

RiñónRiñónTracto G.ITracto G.IPulmonesPulmonesPielPiel

HecesHeces

FiltraciónFiltración Secreción activaSecreción activa

BilisBilis

RiñónRiñón

Riñón Forma intactaForma intactametabolitosmetabolitos

Excreción urinaria % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta

(no metabolizada) por el riñón.

    

   Funcion renal / Funcion hepáticaFuncion renal / Funcion hepáticaClearance renal Clearance hepático Clearance Clearance renal Clearance hepático Clearance

sistémicosistémico(Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de

tiempo)tiempo)

  Ejemplos: %

Nifedipina Nifedipina 0 %0 %

Warfarina Warfarina 3 %3 %

Acetaminofén Acetaminofén  3 %3 %

Eritromicina Eritromicina 12 %12 %

Digoxina Digoxina 60 %60 %

Furosemida  Furosemida  66 %66 %

Amikacina Amikacina 98 %98 %

Litio Litio 95 %95 %

AmpicilinaAmpicilina 82 %82 %

Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea

eliminada del torrente sanguíneo.,

Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente

en el cuerpo en un momento dado. en el cuerpo en un momento dado.

Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:

Constante de eliminación (Kel)

Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min.

Ejemplo:Ejemplo:

Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso))

TiempoTiempo(horas)(horas)

Cantidad de Cantidad de drogadroga

en el cuerpoen el cuerpo

Cantidad Cantidad eliminadaeliminada

FracciónFracción

00 10001000 - -

11 850850 150 0.15

2 723723 127 0.15

3 614614 109 0.15

4 522522 92 0.15

5 444444 78 0.15

6 377377 64 0.15

Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1

Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Co

nce

ntr

aci

ón

pla

smá

tica

(µ

g/m

l)

Concentración al pico(Cmax)

Tiempo al pico de la Concentración (tmax)

Área bajo la curvaDe la Conc. Vs Tempo

(AUC)

Vida media de eliminación (t1/2)

Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a (

µg/

ml)

Volumen de distribución(Vd)

DepuraciónCl

t1/2

AUC

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

AUC oral

AUC i.v.

Fármaco i.v.

Fármaco p.o.

Con

cent

raci

ón P

lasm

átic

a

Tiempo

Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

Biodisponibilidad oralFármaco % f

Ácido Valproico 100 1

Acetaminofén 88 0.88

Ampicilina 35 0.35

Gentamicina 0 0

Fenobarbital 100 1

Ciprofloxaciona 95 0.95

Cinética y Orden de ReacciónVELOCIDAD

fármaco A fármaco B

- dA ó + dB dt dt

• Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo)

• El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar

CONSTANTE DE VELOCIDAD• El orden de una reacción se refiere a la forma por

la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico.

Reacciones de Orden Cero• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera

constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como:

(1)

0kdt

dA

A

m = - k0

A0

t

donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0

00 AtkA 0

021

5,0

k

At

Dosisadministrada

(velocidad de salida)

Absorción

KabFármaco en el

cuerpo

Distribución

Eliminación

Kel

velocidad de salida(Cleareance)

Dosis I.V. Fármaco en el

cuerpo

Salida

Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso

(velocidad de entrada)

Modelo de 1 compartimiento

Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento

Grafica aritméticaGrafica aritmética Grafica semilogarítmicaGrafica semilogarítmica

0 2 4 6 8 10

100

75

50

25

Con

cent

raci

ón d

el f

árm

aco

en p

lasm

a (µ

g/m

l)

Tiempo (h)Tiempo (h)

107.55.0

2.5

1.00.750.5

0.25

Tiempo (h)Tiempo (h)

0 2 4 6 8 10

Con

cent

raci

ón d

el f

árm

aco

en p

lasm

a (µ

g/m

l)

CONSTANTE DE VELOCIDAD

Reacciones de Primer Orden• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera

proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como:

(2)

• donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)

Akdt

dA

ln A

m = - k

A0

t

kteAA 0

021

693,0

kt

0lnln AktA

Modelo de 2 compartimientos

Dosisadministrada

Absorción

Ka

Fármaco en el compartimiento

central

Distribución

Eliminación

Kel

velocidad de entradaFármaco en el compartimiento

periférico

Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):

velocidad de salida

Dosis IV Fármaco en el compartimiento

central

salida

Fármaco en el compartimiento

periférico

velocidad de salida (Cleareance)

0 2 4 6 8 10 12

32

16

8

4

2

1

Cop

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

ade

l fár

mac

o (

g/m

l)

T1/2

Fase de distribución y redistribución

T½()

Fase de eliminación

T½()

Comparti- miento central

Compartimiento periférico

Parámetros FarmacocinéticosParámetros Farmacocinéticos

0pC

dosisVd

ee KKt

693,02ln2/1

2/1

693,0

t

VdKVdCl e

Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco

0,7 x Vd 0,7 x Vd

ClCl

t½ =t½ =

Cl = 10 Cl = 10 L/minL/min

Cl = 25 Cl = 25 L/minL/min0,7 x Vd 0,7 x Vd

ClCl

t½ =t½ =

0,7 x 0,7 x (1000L) (1000L)

10L/min10L/min

= 70 min= 70 min0,7 x (500L) 0,7 x (500L)

25L/min25L/min

= 14 min= 14 min0,693 0,693 0,7 0,70,693 0,693 0,7 0,7

Vd = 1000 LVd = 1000 L

filtrofiltrobomba

Vd = 500 LVd = 500 L

bombabomba filtrofiltro

Dosis de Mantenimiento:

Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción

del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance

sistémico del Fármaco.

Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

Estado de meseta- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis

Concentraciones de meseta- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación- proporcionales a l tiempo medio

Fluctuaciones- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media- Amortiguadas por la absorción lenta

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Co

nc

entr

ac

ión

2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

C

Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L)

NºNºDosisDosis

112233445566778899

nn

n + 1n + 1

300300450450525525562.50562.50581.25581.25590.63590.63595.31595.31596.66596.66598.83598.83

600600

600600

1010151517.5017.5018.7518.7519.3819.3819.8919.8919.8419.8419.9219.9219.9619.96

2020

2020

150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41

300300

300300

5.05.07.507.508.758.759.389.389.699.699.849.849.929.929.969.969.989.98

1010

1010

150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41

300300

300300

Cantidad Cantidad eliminada (mg) eliminada (mg)

Cp Cp mg/Lmg/L

Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)

Cp Cp mg/Lmg/L

Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)

• Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta.

Vd = Dosis . Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Co

nc

entr

ac

ión

2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

Cuando la cantidad quesale (Cl · Cp) iguale a la que entra(Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.

Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento:

Donde Q es la velocidad de infusión

Velocidad constante de administración (i.v.)

Cp= Vad/ClCp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)Cp= 25 mg/L

Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características:

I.V.• Esquema de administración• Dosis de carga

Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt

Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h

APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS

APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS

70 Kg

• Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g

Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt

Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h

Cp= Vad/ClVad= Cp * ClVad= 50 mg/L * Ke*Vd

t1/2= 0.7/ KeKe= 0.7/t1/2Ke= 0.7/8 hKe= 0.0875 h-1

Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kgVad= 50 mg/L * 0.2625 L/h KgVad= 13.1 mg/kg /hVad= 918 mg/hVad= 22 g en 24 h en infusión continuaDosis= 7.3 g c/8h

• Esquema de administración

Papel de la Farmacocinética Clínica

Monitorización según el Paciente

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cesar.garcia@clinicauniversitariateleton.edu.co