Urticaire chronique et omalizumab, pour qui et comment ?

Angèle Soria Service de dermatologie et allergologie, hôpital Tenon, APHP, Paris

Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 ;

Inserm, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses UMR 1135

Conflits d’intérêts

Novartis (oratrice et frais de congrès), ALK-Abello (frais de congrès)

Classification/nomenclature des urticaires chroniques Conférence internationale d’experts (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Urticaria Guidelines)

• U chronique spontanée: UCS • évolution continue quotidienne ou

quasi quotidienne pendant plus de 6 semaines

• U inductible (physique) • Déclenchée par des facteurs

physiques : froid, chaud, pression, de contact…

Zuberbier, Allergy 2014; 69(7):868-87

Urticaire superficielle: les plaques Urticaire profonde: les angio-œdèmes

Urticaires physiques/inductibles

10% des urticaires chroniques sont des urticaires physiques, déclenchées par différents stimuli physiques:

Frottement Pression Chaleur Froid Eau Soleil Vibration

Dermographisme

Urticaire au froid

Urticaire retardée à la pression Urticaire cholinergique

Urticaire aquagénique

Angio-œdème vibratoire Urticaire solaire

Association de différentes urticaires inductibles fréquente

Urticaires inductibles

Urticaire cholinergique

Dermographisme (2-5% population) Urticaire au froid (3% des U chroniques)

Test au glaçon +

Test à la pression +

Urticaire retardée à la pression

Atopie, auto-immunité et urticaire chronique

• Terrain prédisposant • Auto-immunité thyroïdienne: taux élevés d’Ac anti-TPO dans 15-30% U chronique

• Augmentation fréquence allèle HLA DRB1*04

• Atopie

• 30-50% U chroniques auraient des mécanismes auto-immuns • Détection d’auto-Ac dans 25% des U chroniques • IgG1 et IgG3 anti-sous-unité α-FcεRI majoritairement

• et/ouIgG1 et IgG3 anti-IgE

Gruber J Invest Dermatol 1998, O’Donnell Br J Dermatol 1999, Grattan J Am Acad Dermatol 2002, Altrichter

PLoS ONE 2011

Physiopathologie de l’urticaire chronique

Tedeshi Allergy 2014;69(6):683-9

IgG humanisée

anti-IgE: IgG1 kappa

150 kD (omalizumab)

5,4% d’acides

aminés de souris

Omalizumab (Xolair®): mode d’action

• Se fixe de manière sélective aux IgE libres sanguines et espace interstitiel

• Blocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyte

• Diminue l’expression du FcεRI sur le mastocyte

• Se fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγRIIB)

Chang J Allergy Clin Immunol 2014

Omalizumab: mode d’action dans l’urticaire

• Fixation aux IgE et IgG auto-réactives

• Inhibition de l’activation du mastocyte par les IgE, le FcεRI ou des auto-antigènes

• Diminution du relargage des médiateurs inflammatoires et de cytokines en intravasculaire par les basophiles (IL6 et TNFα)

• Diminution du recrutement inflammatoire et de l’inflammation

Omalizumab pour qui? : Autorisation de mise sur la marché européenne

• AMM européenne dans l’UC en février 2014 • « dans l'urticaire chronique spontanée chez les adultes et adolescents (à partir

de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1 »

• En traitement additionnel • 300 mg: 1 injection sous-cutanée/4 semaines

• Prescription initiale hospitalière • Prescription réservée aux dermatologues, internistes et pédiatres pour l’U

chronique • Renouvellement annuel hospitalier

Omalizumab pour qui?: les experts (Conférence internationale d’experts : EAACI/GA2LEN/EDF/WAO

Urticaria Guidelines)

• 3ème ligne de traitement après les antihistaminiques

• En 3 à 6 semaines

• Etudes randomisées contrôlées: efficacité significative dans l’UCS

chez 75 à 80 % des patients

• Bon profil de tolérance

Zuberbier Allergy 2014 Buyukozturk J Dermatol 2012, Saini JACI 2011, Maurer JACI

2011, Groffik Allergy 2011, Maurer NEJM 2013

Maurer NEJM 2013 Maurer NEJM 2013

Maurer NEJM 2013

Efficacité de l’omalizumab 300mg dans l’urticaire chronique

spontanée (UCS): études randomisées

• 5 études randomisées contrôlées multicentriques (X-CUISITE, MYSTIQUE, ASTERIA I, ASTERIA II, GLACIAL) : 1117 patients

• Objectif du traitement: contrôle complet des

symptômes

• Efficacité significative chez 75 à 80 % des patients

• 437 patients 300 mg omalizumab toutes les 4 semaines, 24 semaines au maximum

• Incidence effets secondaires identiques omalizumab/placebo

• Efficacité omalizumab 300 mg /placebo dans UCS résistante aux antihistaminiques

Maurer et al. JEADV 2015, 29, 16-32, Carrillo, World Allergy

Organization Journal; 2014; 7:72

Pour qui?: les études en « vie réelle »

• Etude ouverte au Canada « vie réelle », 68 patients, 2 centres

• Urticaire sévère: UAS-7>30+ traitement par corticothérapie générale +réponse insuffisante aux autres traitements antérieurs

• Omalizumab 150 mg ou 300 mg /mois, espacement des doses selon réponse clinique

• Suivi de 25 mois

• Critères d’efficacité : score UAS-7 chaque semaine/UAS-7 avant traitement

Sussman Ann All Asthm Immunol 2014

Sussman Ann All Asthm Immunol 2014

69 % de rémissions complètes à 25 mois

• Étude rétrospective multicentrique

• 110 patients UC

• Différents schémas thérapeutiques

Labrador-Horrillo, Expert Opin Biol Ther 2013 13(9): 1225-1228

• Etude rétrospective: 25 patients

• ≥90% amélioration avec

omalizumab (au moins 3 mois entre 150 et 600 mg toutes les 2 à 4 semaines)

• Récidive de l’urticaire après

l’arrêt de l’omalizumab

• ≥90% amélioration chez les 25

patients dès la première injection d’omalizumab sans autre traitement

JAMA Dermatology, 2014;150(3):288-290

Urticaires physiques/inductibles

• U souvent plus rebelles aux traitements « classiques »

• Durée d’évolution plus longue : • guérison de 50% des UCS au bout d’1 an

• contre 16 % U physique Méta-analyse Trevisonno et al. Postgrad Med 2015; 127(6): 565-570

Urticaire au froid et omalizumab

• Antihistaminiques anti-H1 à posologies augmentées (x4)

• Efficacité dans des petites séries ou cas rapportés: ciclosporine, antihistaminiques anti-H2, antileucotriènes, etanercept (anti-TNFα), anakinra (anti-IL1)

• Étude randomisée, contrôlée finie juin 2015

(CUTEX NCT01580592: A Two-center, Double

Blind, Placebo-controlled Study in Parallel Design to

Assess the Efficacy and Safety of 150 and 300 mg

Omalizumab in Subjects With Antihistamine-

resistant Cold Contact Urticaria (CCU))

Urticaire cholinergique et omalizumab

• Réponse partielle des antihistaminiques anti-H1 même à posologies augmentées

• Essais de différents traitements avec de faibles niveaux de preuves: anticholinergiques, bétabloquants, toxine botulique….

• Danazol semblerait efficace mais effets secondaires

• Observations de bonne réponse à l’omalizumab Metz J Dermatol Sci 2014; 73:57-62; Metz allergy 2008; 63: 247-249

• Etude randomisée contrôlée en cours (NTC02012387 Multicenter Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Parallel Clinical Trial to Assess Efficacy and

Safety of Omalizumab (Xolair®) in a New Indication: Cholinergic Urticarial)

Urticaire solaire et omalizumab

• Etude de phase II (Aubin et al. Communication orale JDP 2015)

• 10 patients: U solaire sévère (DLQIQ>10)

• 300 mg/4 semaines omalizumab

• Objectif principal: augmentation 10X dose urticarienne minimale (DUM) à S12:améloration U solaire (UAS7, EVA50)

• 20% de réponse à l’objectif principal/50% amélioration jugée patient

• Etude ouverte (Moncourier et al. Communication orale JDP 2015)

• 4 patients U solaire

• 150 mg/15j omalizumab

• Objectif principal: détermination de la DUM

• Amélioration DUM pour les 4 patients à 3 mois de traitement

Urticaires physiques/inductibles et omalizumab: les études en « vie réelle »

• Aucune étude randomisée publiée

• Étude espagnole Labrador-Horrillo, Expert Opin Biol Ther 2013 13(9): 1225-1228

• 35,5% U physiques/inductibles

• Omalizumab aussi efficace que dans UCS

• Efficace sur de petites séries ou cas cliniques (U au froid, cholinergique, retardée à la pression)

Metz Allergy 2008, Boyce JACI 2006, Bullerkotte Allergy 2010, Krause Allergy 2010

Omalizumab et urticaire chronique, comment? AMM européenne

• 300 mg: 1 injection sous-cutanée/4 semaines

• Pas d’adaptation au poids ni au

taux des IgE totales

• En traitement additionnel des antihistaminiques

• Durée: 6 mois

• Éliminer parasitose en cas d’hyperéosinophilie

3 études de phase III à la dose de 300mg/4semaines

12 semaines Placebo N = 242 300 mg N = 412 Catégorie de

fréquence

Infections et infestations :

Sinusite 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) Fréquent

Affections du système nerveux :

Maux de tête 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) Fréquent

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Arthralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Réaction au site d'injection* 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) Fréquent

24 semaines Placebo N = 163 300 mg N = 333 Catégorie de

fréquence

Infection des voies respiratoires supérieures

5 (3,1 %) 19 (5,7 %) Fréquent

D’après le Vidal février 2016

Expérience du service de dermato-allergologie de l’hôpital Tenon: épidémiologie

• 18 patients: 6 hommes/12 femmes, âge (médiane): 41 (24-76)

• Durée d’évolution médiane de l’UC: 8,3 ans (3,2-18,1)

• Types UCS: • UC superficielle isolée (n=5), UC superficielle+Ao (n=4), UC superficielle+Ao +U inductible

(n=5), UC superficielle + U inductible (n=4)

• DLQI moyen 16,5 (4-28)

• Lignes de traitements : antihistaminiques anti-H1 (n=18), montélukast (n=15), méthotrexate (n=9), corticothérapie générale (n=7), hydroxychloroquine (n=5), ciclosporine (n=1), acide tranexamique (n=1), antihistaminiques anti-H2 (n=2), colchicine (n=3), disulone (n=2)

Nécessité d’un schéma thérapeutique personnalisé

• A adapter au type d’urticaire

• Souvent association UCS et U inductibles

• Education thérapeutique primordiale: compréhension de la maladie, soutien moral, traitement additionnel

• Omalizumab: en pratique • Espacement des injections si bonne réponse clinique/qualité de vie

• Rapprochement des injections si mauvaise réponse initiale

Kasperska-Zajac Int J Immunopathol Pharmacol 2016, Asero, Expert Rev Clin Immunol, 2015

Urticaire chronique et omalizumab en 2016

• U chronique: 1% population générale

• 80 à 90% des patients sont améliorés par antihistaminiques anti-H1

• Omalizumab : traitement suspensif réservé UCS/probablement efficace sur U inductibles

• Schéma thérapeutique personnalisé

• Éducation thérapeutique primordiale

• Objectifs du traitement • Une bonne qualité de vie du point de vue du patient

• Pas forcement la rémission complète

• Attendre la rémission spontanée dans la majorité des UCS