uporaba mikofenolat’mofela ’’ · pdf fileuporaba mikofenolat’mofela...

Uporaba mikofenolat mofe0la v zdravljenju SLE

Rok Ješe Klinični oddelek za revmatologijo

UKC Ljubljana

Mikofenolat mofe=l (MMF)

•  2-‐morfolinoe=lni ester mikofenolne kisline

•  produkt plesni Penicillium brevicompactum

Sinclair A et al. Mycophenolate mofe=l: an overview. Lupus, 2006

MMF – mehanizem delovanja

•  pretvorba v mikofenolno kislino (MPA)

•  inhibicija inozin-‐5-‐monofosfat dehidrogenaze (IMPDH)

à zavora de novo sinteze gvanozinskih nukleo=dov à zavora proliferacije in ak0vacije limfocitov T in B

–  druge celice lahko uporabijo t.i. rešilno pot (limfoci= izključno de novo) –  močnejša inhibicija IMPDH =p II (izražena v ak=viranih limfoci=h)

•  ugoden vpliv na proces ateroskleroze?


MMF – neželeni učinki

•  slabost, bruhanje, diareja (≥ 1/10) •  levkopenija, anemija, trombocitopenija (≥ 1/10) •  hepa==s (1/100 – 1/10) •  okužbe

•  teratogenost (kontraindiciran v nosečnos=)

SmPC CellCept 500 mg filmsko obložene tablete

Natrijev mikofenolat (v gastrorezistentnih tabletah)

•  mikofenolna kislina v obliki natrijeve soli

•  1000 mg MMF ≈ 720 mg Na-‐MPA

•  manjša incidenca GI neželenih učinkov •  pantoprazol ne vpliva na farmakokine=ko Na-‐MPA

SmPC Myfor=c 360 mg gastrorezistentne tablete

Darji P et al. Conversion From Mycophenolate Mofe=l to Enteric-‐coated Mycophenolate Sodium in Renal Transplant Recipients With Gastrointes=nal Tract Disorders. Transplant Proc, 2008 Rupprecht K et al. Bioavailability of Mycophenolate Mofe=l and Enteric-‐Coated Mycophenolate Sodium Is Differen=ally Affected by Pantoprazole in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol, 2013

MMF in SLE – zgodovina

•  1995: pričetek uporabe (preprečevanje zavrnitve po presaditvi ledvice)

•  1998: prva uporaba za SLE (refraktarni lupusni glomerulonefri=s)

•  1999: prva serija primerov SLE (rezistentni in relapsirajoči prolifera=vni LGN)

•  2000: prva randomizirana kontrolirana raziskava za SLE (difuzni prolifera=vni LGN)


MMF in lupusni glomerulonefri=s (indukcijsko zdravljenje)

•  2 ključni raziskavi: –  Ginzler et al., 2005 [N=140, 24 tednov] –  Appel et al. (ALMS Group), 2009 [N=370, 24 tednov]

–  LGN razred III, IV ali V – MMF [1 à 3 g/dan] vs. IV CYC 6x[0,5 à 1 g/m2/mesec]

Indukcijsko zdravljenje LGN

Ginzler EM et al. Mycophenolate Mofe=l or Intavenous Cyclophosphamide for Lupus Nephri=s. N Engl J Med, 2005


Appel GB et al. Mycophenolate Mofe=l versus Cyclophosphamie for Induc=on Treatment of Lupus Nephri=s. J Am Soc Nephrol, 2009


•  prolifera0vni LGN (III, IV): – MMF (3g/dan) pri večini primerov (1A) –  IV CYC po Euro-‐Lupus shemi pri belcih (1B) –  IV CYC po NIH shemi primerljivo učinkovit, bolj toksičen (vendar edini dokazano učinkovit pri neugodnih prognos=čnih znakih) –  učinkovitost MMF verjetno večja pri temnopol=h

•  membranski LGN (V): – MMF pri večini primerov (2B) –  IV CYC po NIH shemi primerljivo učinkovit, bolj toksičen

Bertsias GK et al. Joint European League Against Rheuma=sm and European Renal Associa=on–European Dialysis and Transplant Associa=on (EULAR/ERA-‐EDTA) recommenda=ons for the management of adult and paediatric lupus nephri=s. Ann Rheum Dis, 2012

MMF in lupusni glomerulonefri=s (vzdrževalno zdravljenje)

•  2 ključni raziskavi: –  Houssiau et al. (MAINTAIN Trial), 2010 [N=105, 48 mesecev] (po indukciji z MP 3x750 mg + IV CYC 6x[500 mg/2 tedna])

–  Dooley et al. (ALMS Group), 2011 [N=227, 36 mesecev] (po indukciji z MMF ali IV CYC 6x[0,5 à 1 g/m2/mesec])

– MMF [2 g/dan] vs. AZA [2 mg/kg/dan]

Vzdrževalno zdravljenje LGN

Houssiau FA et al. Azathioprine versus Mycophenolate Mofe=l for Long-‐term immunosuppression in Lupus Nephri=s: Resilts from the MAINTAIN Nephri=s Trial. Ann Rheum Dis, 2010


Dooley MA et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephri=s. N Engl J Med, 2011


– MMF ali AZA -‐ primerljiva učinkovitost (1A)

–  nadaljevanje z MMF ob uspešnem indukcijskem zdravljenju

–  Aza=oprin (AZA) v primeru načrtovane nosečnos=

–  Kalcinevrinski inhibitorji (CNI) v izbranih primerih


MMF in lupusni glomerulonefri=s •  Priporočila EULAR/ERA-‐EDTA (2012):


•  ni (ločenih) podatkov o učinkovitos= iz randomiziranih študij

•  posamezni primeri uspešnega zdravljenja rezistentnih manifestacij SLE: –  huda trombocitopenija, hemoli=čna anemija –  difuzna alveolarna krvavitev, kronični inters=cijski pnevmoni=s –  nevropsihiatrični SLE –  artri=s, kožni LE (ne CCLE?) –  enteri=s

•  MMF predstavlja alterna0vo (Aringer et al., 2013): –  če z uveljavljenimi imunosupresivi ni mogoče umiri= bolezni –  če ni mogoče znižanje odmerka glukokor=koidov do 7,5 mg prednizolona/dan

MMF in zunajledvične manifestacije SLE

Doria A et al. Mycophenolate Mofe=l and Systemic Lupus Erythematosus. Lupus, 2006 Aringer M et al. Stellungnahme zum Einsatz von Mycophenolat-‐Mofe=l beim systemischen Lupus erythematodes. Z Rheumatol, 2013

MMF in zunajledvične manifestacije SLE

•  Ginzler et al. (ALMS Group), 2009 (ak=vnost bolezni po BILAG indeksu ob indukcijskem zdravljenju LGN)

Ginzler EM et al. Nonrenal Disease Ac=vity Following Mycophenolate Mofe=l or Intravenous Cyclophosphamide as Induc=on Treatment for Lupus Nephri=s. ArthriBs Rheum, 2010

Uporaba MMF na KOR UKCLJ (hospitalizirani pacien= s SLE 1/2010 – 11/2014)

Vsi hospitalizirani pacien0, N=66

24

9 7 3

11

4 6 2

Zadnja vzdrževalna terapija

MMF

AZA

CNI

MTX

MP+CQ

CQ

MP

RTX

Pacien0 s prvič ugotavljano ledvično prizadetostjo, N=20

9

5

1

3

2

Zadnja vzdrževalna terapija

MMF

AZA

CNI

MP+CQ

RTX

Zaključek

•  MMF pri zdravljenju lupusnega glomerulonefri0sa: –  indukcija: primerljiva učinkovitost s CYC, manjša toksičnost –  vzdrževanje: primerljiva (boljša?) učinkovitost kot AZA

à Zdravilo prve izbire za večino pacientov s prolifera0vnim in/ali membranskim LGN

•  Alterna=vno zdravilo za rezistentne zunajledvične manifestacije SLE

•  MMF s pridom uporabljamo tudi na KOR UKCLJ

uporaba mikofenolat’mofela ’’ · pdf fileuporaba mikofenolat’mofela...

Documents