UNIVERSITÀ DI ROMA“TOR VERGATA”

Dipartimento di Medicina InternaCattedra di Medicina Interna

Laboratorio di Medicina MolecolareCentro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata

PAOLO SBRACCIA

Obesità

EPIDEMIOLOGIA

“La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto”.

Stunkard, 1956

Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 1985

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC.

Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 2005

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S

50%

18%

24%

34%

22%

37%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Sovrappeso Obesità Obesità addominale

Uomini (n=4908) Donne (n= 4804)

EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA

ASPETTI PATOGENETICI

E FISIOPATOLOGICI

OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE- Sn. di Cushing- Ipotiroidismo

OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma)

OBESITÀ SINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi- Sindrome di Laurence-Moon-Biedl- Sindrome di Alström- Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen- Sindrome di Blount

OBESITÀ MONOGENICHE- Mutazioni del gene della leptina- Mutazioni del gene del recettore della leptina Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del

gene della proopiomelanocortina).

OBESITÀOBESITÀ

FATTORI GENETICI

FATTORI AMBIENTALI

Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dall’essere cresciuti o meno insieme.

Stunkard et al, N Engl J Med, 1990

Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti:

Incremento ponderale intra-coppia simile;

Incremento ponderale inter-coppia dissimile;

Bouchard et al, N Engl J Med, 1990

Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima)

Bogardus et al, N Engl J Med, 1986

0

5

10

15

20

18-64 66-74 > 74

laurea o diplomascuola mediaelementari

Pre

vale

nza

di o

besi

tà

Anni ISTAT, 2001

FATTORI SOCIO-CULTURALI

25.000 ANNI

“GENOTIPO ECONOMO”

50 ANNI

società di raccoglitorie cacciatori di gruppo

abbondanza

carestia

abbondanza

carestia

abbondanza

thriftygenotype

ogenotipo

risparmiatore

abbondanza

abbondanza

abbondanza

società moderna

sopravvivenza

obesitàdiabete mellito

ipertensionedislipemia

mortalità CV

ipotesi del thrifty genotype

Somewhere, something went terribly wrong!

Indiani Pima dell’ArizonaIndiani Pima dell’Arizona

AlimentazioneAlimentazione

La frequenza di La frequenza di consumo di consumo di patatine fritte e patatine fritte e carni grasse carni grasse predice lo predice lo sviluppo sviluppo successivo di successivo di obesità. obesità.

French et al., Int J Obes 1994French et al., Int J Obes 1994

15 20 25 30 35 40

India

Bray & Popkin, 1998

Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi

% grassi nella dieta

R2 =0.78P <0.01

0

10

60

70

50

40

30

20

CinaCongo

Filippine

Marocco

Russia

BrasileCuba

Malesia

Australia

USA

Italia

Nuova CaledoniaKuwait

Tunisia

Mauritius

%

Pakistan

Haiti

GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ FISICA

ISTAT, 2001

9,4

18,1

72,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Regolare Saltuaria Mai

%

TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA

RAGAZZI 6-14 ANNIISTAT, 2001

30,5

21,8 20,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2-3 ore 3-4 ore > 4 ore

%

19001900 19451945 1995199500

10001000

20002000

30003000

40004000

50005000

60006000

kcal/dieIntroiti (kcal/die) obesità

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

kcal %

FAO report, 1996

CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA)

FAO report, 1996

obesità

Immagine corporeaImmagine corporea

Energy Store

Lipid Buffer

1 interno telefonico = 100 km a piedi/ anno = 10.000 kcal = 1.5 kg di grasso = 2.5 kg di peso corporeo

driiing!!

ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA

• Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities;activities;

• Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding.occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding.

Science 283: 212-214 (1999)Science 283: 212-214 (1999)

0 100

Attualità: gli ultimi 10 anni...

0 100

Attualità: gli ultimi 10 anni...Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti).

Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico).

Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico).

Obesità monogeniche umane(OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)

Centrodella famee della sazietà.

Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi

MetabolismoBasale

Termogenesi

AttivitàFisica

OMEOSTASI ENERGETICA

Scorte energetiche =introito calorico - spesa energetica

LEPTINA

OPPIOIDIGHRHSOMATOSTATINA

SEGNALIAFFERENTI

GLUCOCORTICOIDIANDROGENI

CCKGLP-1BOMBESINAGLUCOSIO

SEGNALIAFFERENTI

NORADRENALINA

ADRENALINAESTROGENIINSULINA

O P

P U

R E

O P

P U

R E

NPYMCHCRHGLP-1

SEGNALIEFFERENTI

-

+

Regolazione della fame e della sazietà

Meccanismi a LUNGO TERMINE

Insulina

-Leptina

-

-

+

Regolazione della fame e della sazietà

Meccanismi a LUNGO TERMINE

Insulina

-Leptina

-

db/db

LeptinaOB-Rb

ob/ob

Leptina

OB-Rb+ Ipogonadismo

Obesità + Diabete

RecettoreInsulinico I topi KO per il recettore

insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi.Bruning et al, Science, 2000

TEORIA DELL’ADIPOSTATO

?

ob/ob db/db

ESPERIMENTI DI PARABIOSI

ob/ob db/db

Coleman et al, Am J Physiol, 1969

La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola la spesa energetica.

Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con l’indice di massa corporea.

LEPTINA

LEPTINA

STAT

P

Rb

JAK

LEP

Leptino-resistenza

Ra

NUCLEO

NEURONEIPOTALAMICO

LEPTINA

STAT

P

Rb

JAK

LEP

Leptino-resistenza

Ra

NUCLEO

NEURONEIPOTALAMICO

LEPTINA

LEPTINO-RESISTENZA

BarrieraEmato-encefalica

éé Leptina

BarrieraEmato-encefalica

éé Leptina

REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ

Segnali a LUNGO TERMINE

Segnali a BREVE TERMINE

Leptina

Stimoli meccaniciCCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina.

REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ

Segnali a LUNGO TERMINE

Segnali a BREVE TERMINE

Leptina

Stimoli meccaniciCCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina.

CCK, Ghrelin,

CCK COLECISTOCHININA

Total Intake

*

Meal Size

*

Meal Frequency

Moran TH, Nutrition, 2000

CCK Salina

Ghrelin

Nel 1996 è stato clonato il recettore per i “Growth hormone secretagogues” (GHS-R)

Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin.

Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche.

Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.

IPOTALAMONucleoArcuato

MeccanismiEffettori

Barriera

Emato-encefalica

POMC(aMSH)CART

NPYAgRP

Leptina

OB-R

OB-R

Stimolioressizzanti

Stimolianoressizzanti

TRHMCHGABAaltri

NPY-R

MC4-R

-

+

+

Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità.

AgRP AgRP: Agouti-related peptideForma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli.

POMC(aMSH)

Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche.

Ipofisi:TSHaltro

SimpaticoParasimpatico

MCH-R

MC4-R

CART-R

CortecciaIpotalamoAreeolfattorie

TRH-R

MC4-R

Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R.

MC4-R: Recettore melanocortinico 4°

Areetattili

olfattivevisive

AreagustativaprimariaArea

gustativasecondaria

Nucleodel trattosolitario

Nucleo Paraventr.

IpotalamoLaterale

Nucleo Arcuato

Sistema nervoso simpatico

5HTNADA

Nucleo Arcuato

Infusioni intra-cerebro-ventricolari di aMSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire l’appetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica.

Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica

Obici et al, J Clin Invest, 2001

ev icvc

+- +

MUSCOLODENERVATO

0

100

200

300

400

2-d

eoss

iglu

cosi

o%

de

l co

ntr

ollo

*

Kamohara et al, Nature, 1997

*

ev icvc

Leptina - + +

EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO

AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA?

Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti.

La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico.

Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata un’azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina.

Leptina

Riproduzione

Turn over osseo

Ematopoiesi

Risposta immune

AngiogenesiPressionearteriosa

Cohen et al, J Clin Invest, 2001

Recettoreleptinico

I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica.

Recettoreleptinico

I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica.

Recettoreleptinico

LEPTINA

L’attività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico.

LEPTINA

Recettoreleptinico Nel topo con sola delezione

del recettore epatico della leptina i livelli dell’ormone sono comparabili a quelli di topi di controllo

Effettoanti-steatosicoanti-lipotossico

IPOTESI

LEPTINA?

MetabolismoBasale

Termogenesi

AttivitàFisica

SPESA ENERGETICA

+

+Leptina Tono simpatico

Termogenesi

Cibo

Stress

FreddoBrivido-dipendente

CicliFutili

Digestione e metabolismo dei nutrienti

UCP1 CicliFutili

CervelloFegatoReneCuorePolmone

UCP2 UCP3

IperfagiciMagri

éUCP3

UCP3 Non IpotermiciNon ObesiUCP2

BILANCIO ENERGETICOPOSITIVO

BILANCIO ENERGETICONEGATIVO

Numero:Stimoli

pro-adipogenici

Numero:Stimoli

pro-adipogenici

Volume : lipogenesiVolume :

lipogenesi

Numero:Stimoli

anti-adipogenici

Numero:Stimoli

anti-adipogenici

Volume : lipolisi

Volume : lipolisi

PPARADD1/SREBP1

C/EBP e C/EBP a

PREADIPOCITI ADIPOCITI ADIPOCITIMATURI

GLITAZONICI

ADIPOCITA IPERTROFICO

TNF-a

FFA

RESISTINA (?)

ADIPONECTINA (?)

ADIPOCITA IPERTROFICO

Effetto“adipotossico”

?

FFA

LIPOTOSSICITÀ