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Universidade Federal do MaranhãoCentro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de PatologiaImunologia
Medicina 3° Período
Prof. J. Oliveira
São Luis
2010
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MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade
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Linfócitos T CD8: microrganismos intracelulares
CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B
Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR]
Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac]
Os Ags devem ser apresentados por outras células
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Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis
APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T
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Apresentação de Ags & MHC Ags são exibidos associados a células (APCs) Reconhecimento por células T
Proteínas especializadas Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes
altamente polimórficos Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou
HLA O polimorfismo determina o resultado de transplante
de órgãos
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MHC: função
Rejeição de transplantes?
Apresentação de peptídeos à células T
TCRs são específicos para MHC:peptídeo
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Apresentação de Antígenos
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Célula T específica para Ag x + MHC próprio
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Restrição ao MHC próprio
Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs
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MHC: função
MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T
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Genes MHC: propriedades
MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas estruturalmente distintas mas homólogas
São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B
São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC
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Co-dominância
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MHC: Proteínas codificadas
Moléculas de classe I Apresentação para linfócitos CD8+ Ags intracelulares
Moléculas de classe II Apresentação para linfócitos CD4+ Ags extracelulares
O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras
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Proteínas codificadas pelo MHC
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MHC I e MHC II: semelhanças
Fenda extracelular de ligação a Ags
AA polimórficos inseridos na fenda ou próximos a ela
Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8
Região transmembrana Região citoplasmática
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MHC: estrutura MHC classe I Cadeia α (polimórfica) β-2 microglobulina (não-
polimórfica) acomoda peptídeos de 8 a
11 AA
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MHC: estrutura
MHC classe II Cadeia α (polimórfica) Cadeia β (polimórfica) acomoda peptídeos de 10
a 30 AA
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Complexo peptídeo:MHC
Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos diferentes apenas 01 peptídeo por vez
Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes
O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação
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Complexo peptídeo:MHC
MHC demonstram ampla especificidade em relação à ligação de Ags
TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento (especificidade)
Polimorfismo (AA) determina a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T
MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios
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MHC: outras proteínas da resposta imune
Proteínas do sistema complemento Citocinas Moléculas semelhantes às MHC classe I (não
polimórficas) Proteínas envolvidas no processamento de Ags
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MHC: expressão
Classe I – todas as células nucleadas
Classe II APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo
Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC
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Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T
Papel dos linfócitos Imunidade celular
CD8 células infectadas (MHC I) CD4 macrófagos (MHC II)
Imunidade humoral CD4 linfócitos B (MHC II)
Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC
APC – células apresentadoras de antígenos
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APCs especializadas: MHC II
Células dendríticas (DC), macrófagos, linfócitos B
Antígenos protéicos extracelulares
Interiorização e processamento
Apresentação via MCH II CD4
Perfil de apresentação DC (APC profissional)
CD4 naïves
Macrófagos CD4 diferenciadas
(imunidade celular)
Linfócitos B CD4 diferenciadas
(imunidade humoral)
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Células nucleadas MHC I
Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais
CD8 (citotóxicas)
Hemácias
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Processamento de Antígenos Conversão de proteínas nativas em peptídeos
associados ao MHC
MHC I CD8 MHC II CD4
Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA
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MH
C I
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Ags exógenos
interiorização (endossomos)
degradação proteolítica
proteínas peptídeos
exibição via MHC II
Ags citosólicos
degradação proteolítica
(proteassoma)
proteínas peptídeos
exibição via MHC I
Vigilância por linfócitos T
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Vigilância de células T
A maioria das proteínas exibidas via MHC são próprias
Infecções e neoplasias são eventos raros
Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular
Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis
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HLA e associação a doençasHLA e associação a doenças
Doença Alelos associados Frequência em, Risco
Relativopacientes controles
Espondilite anquilosanteDoença de Reiter’s Uveíte Anterior agudaPsoríase vulgarisDermatite herpetiforme
B27B27B27CW6DR3
979528785
999
3326
87,437,010,413,315,4
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Resumo
Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade
Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes CD8 reconhecem MHCI:peptídeo CD4 reconhecem MHCII:peptídeo Dupla especificidade: TCR interage com
peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC
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Resumo
TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às MHC – vigilância
Durante infecção TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos
via MHC MHC I: peptídeos degradados no citosol MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4
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Resumo Células T CD8 reconhecem e matam
Células infectadas por vírus e células tumorais Células T CD4 ativam outras células imunes
Macrófagos e linfócitos B Genes MHC estão envolvidos
Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular
TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma
MHC específica
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Significado do MHCSignificado do MHC
Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à doenças
Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à doenças