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Une introduction à la
pharmacodynamie
Un apport à la thérapeutique ?
Pr Jean-Luc Cracowski
Pharmacologie
Faculté de médecine de Grenoble
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Qu’est ce que la pharmacodynamie ?
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Qu’est ce que la pharmacodynamie ?
pharmakon, médicament,
dynamis, puissance, force
Pharmacodynamics is the study of the
biochemical and physiological effects of
drugs and their mechanism of action
Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics
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A quoi sert la pharmacodynamie ?
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A quoi sert la pharmacodynamie ?
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L’effet d’un médicament va dépendre
• De la spécificité sur un/des récepteurs (s)
• De l’expression tissulaire de ces récepteurs
• De la distribution du médicament
• De la pharmacogénétique
• Des interactions
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Comment agit un médicament ?
• Récepteur couplé à une protéine G
• Enzyme transmembranaire
• Enzyme intracellulaire
• Canal ionique
• Recepteur nucléaire
• Cytokines, et récepteurs aux cytokines
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Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
Leucotriènes PGG2
PGH2
LTB4
Cys LT
LTC4, D4 et E4Thromboxane
A2PGF2a
(PGD2)
PGE2
Prostacycline
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Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
Leucotriènes PGG2
PGH2
LTB4
Cys LT
LTC4, D4 et E4Thromboxane
A2PGF2a
(PGD2)
PGE2
Prostacycline
Préparation du col utérin,
Interruption de grossesse
Alprostadil
Misoprostol
Dinoprostone,
Sulprostone
Géméprost
Dysfonction érectile
Ulcérations gastro-duodénales
Misoprostol Dinoprostone
Cardiopathies congénitales
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Tissue distribution of EP subtypes
Sugimoto Y , and Narumiya S J. Biol. Chem 2007
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Quels effets indésirables sont
attendus après perfusion
intraveineuse de PGE1 ?
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Comment agit un médicament ?
• Récepteur couplé à une protéine G
• Enzyme transmembranaire
• Enzyme intracellulaire
• Canal ionique
• Recepteur nucléaire
• Cytokines, et récepteurs aux cytokines
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EC50 et IC50
Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32
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Guanylate
cyclase
soluble
NO
GTP GMPc
Relaxation
Inhibiteurs de phospho-
diesterases de type V
Cellule
musculaire
lisse
Phospho-diesterases
de type V
Métabolites
inactifs
Dérivés
nitrés
Stimulteurs et
activateurs de la
guanylate cyclase
soluble
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Stasch, J.-P; Circulation; 2011
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Comment agit un médicament ?
• Récepteur couplé à une protéine G
• Enzyme transmembranaire
• Enzyme intracellulaire
• Canal ionique
• Recepteur nucléaire
• Cytokines, et récepteurs aux cytokines
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L’électrophysiologie
cardiaque
Morita; Lancet 2008; 372: 750–63
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Classe IMécanisme d’action
Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics
Blocage des canaux Na+
Lidocaïne
Ib -dissociation rapide
Blocage préférentiel activés
Flécaïnide
Ic-dissociation lente
Blocage préférentiel ouverts
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Classe IMécanisme d’action
Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics
Blocage des canaux Na+
Lidocaïne
Ib -dissociation rapide
Blocage préférentiel activés
Flécaïnide
Ic-dissociation lente
Blocage préférentiel ouverts
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Classe IMécanisme d’action
Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics.
Blocage des canaux Na+
Lidocaïne
Ib -dissociation rapide-> action à l’étage ventriculaire
Flécainide
Ic-dissociation lente-> allongement de la conduction
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Comment agit un médicament ?
• Récepteur couplé à une protéine G
• Enzyme transmembranaire
• Enzyme intracellulaire
• Canal ionique
• Recepteur nucléaire
• Cytokines, et récepteurs aux cytokines
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Rhen and Cidlowski,
N Engl J Med 2005;353:1711
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Comment agit un médicament ?
• Récepteur couplé à une protéine G
• Enzyme transmembranaire
• Enzyme intracellulaire
• Canal ionique
• Recepteur nucléaire
• Cytokines, et récepteurs aux cytokines
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Cycle du remodelage osseux
Xu Cao; Nature Medicine 2011
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Cycle du remodelage osseux
Xu Cao; Nature Medicine 2011
DENOSUMAB
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Scully C, Brooke A. N Engl J Med 2012;367:551-551.
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De l’importance de la
pharmacodynamie ?
Quel est le principal effet indésirable des
inhibiteurs de l’HMG-coA reductase ?
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Toxicité musculaire et statines
Abd et al., Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(3):373-387
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Toxicité musculaire et statines
Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32
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Toxicité musculaire et statines
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Toxicité musculaire et statines
Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32
![Page 35: Une introduction à la pharmacodynamiepharmacomedicale.org/images/cnpm/desc/Cracowski... · 4 et E 4 Thromboxane PGF 2a A 2 ... Interruption de grossesse Alprostadil Misoprostol Dinoprostone,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022612/5b9bdbdb09d3f29b498ba006/html5/thumbnails/35.jpg)
Toxicité musculaire et statines
Naci et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;06:390-399
![Page 36: Une introduction à la pharmacodynamiepharmacomedicale.org/images/cnpm/desc/Cracowski... · 4 et E 4 Thromboxane PGF 2a A 2 ... Interruption de grossesse Alprostadil Misoprostol Dinoprostone,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022612/5b9bdbdb09d3f29b498ba006/html5/thumbnails/36.jpg)
Toxicité musculaire et statines
Naci et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;06:390-399
![Page 37: Une introduction à la pharmacodynamiepharmacomedicale.org/images/cnpm/desc/Cracowski... · 4 et E 4 Thromboxane PGF 2a A 2 ... Interruption de grossesse Alprostadil Misoprostol Dinoprostone,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022612/5b9bdbdb09d3f29b498ba006/html5/thumbnails/37.jpg)
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
Zoungas et al., Clin Pharmacol & Ther (2014); 96, 192–205
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Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors
Zoungas et al., Clin Pharmacol & Ther (2014); 96, 192–205
![Page 39: Une introduction à la pharmacodynamiepharmacomedicale.org/images/cnpm/desc/Cracowski... · 4 et E 4 Thromboxane PGF 2a A 2 ... Interruption de grossesse Alprostadil Misoprostol Dinoprostone,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022612/5b9bdbdb09d3f29b498ba006/html5/thumbnails/39.jpg)
« biomarker »?
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« Biological marker » ou
« biomarker »?
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Un biomarqueur est …
• “A characteristic that is objectively measured
and evaluated as an indicator of normal
biologic processes, pathogenic processes, or
pharmacologic responses to a therapeutic
intervention”Biomarkers definitions working group: biomarkers and surrogate
endpoints: preferred definitions and conceptual framework.
Clin pharmacol Ther 2001;69:89-95.
• “a disease associated molecular change in body
tissues and fluids”Georges Poste, Nature 2011;469:156.
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Les applications des biomarqueurs :
• Diagnostiques
• Indicateurs de pronostic
• Prédiction et quantification de la réponse
thérapeutique :
“Biomarkers can be reliable substitutes for clinical
endpoints, and are termed “surrogate endpoints”
when they meet such requirements.
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Poste G., Nature
2011;469:156.
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En conclusion
• Connaître précisément le mécanisme d’action
d’un médicament permet d’anticiper ses effets
recherchés ou indésirables
• Mais monitorer cette action impose de disposer
de “surrogate endpoints”
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Vous ne savez pas quoi offrir ou
demander pour Noël ?