uma nova indicação para para o sildenafil na medicina
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Dr. Nagraj Huilgol
Division of Radiation Oncology, Dr. Balabhai Nanavati HospitalMumbai, Índia
Paper-PETLucas de Araujo Aquino
Câncer de pênis
- Câncer urogenital incomum- Tratamento tradicional consiste em amputação
parcial ou total do pênis com ou sem dissecção inguinal
- Radiação tem sido praticada com sucesso- Hipóxia se mostrou um desafio na maioria dos
cancer de pênis, pois induz radioresistência no tumor, principalmente quando se trata de carcinoma de células escamosas e sarcoma de partes moles
Sildenafil
- Inibidor da enzima Fosfodiesterase-5- Níveis aumentados de GMPc provocam
relaxamento do músculo liso vascular- Mais usado nos casos de disfunção erétil
Sildenafil
- Recomendado pela FDA nos casos de hipertensão arterial pulmonar
- Eficácia demonstrada no fenômeno de Raynauld
- Estudo demonstrou eficácia também em pacientes com infertilidade, devido ao aumento da espessura endometrial
“O aumento da perfusão induzida pelo Sildenafil, com consequente redução da
hipóxia, aumenta a sensibilidade do tumor a radiação?”
- 3 homens (46, 80 e 35 anos)com diagnóstico histopatológico de câncer de pênis (carcinoma de células escamosas) foram tratados concomitantemente com radioterapia e Sildenafil
- Os 2 primeiros pacientes apresentavam lesões na glande (infiltrativa e úlcero-infiltrativa respectivamente), enquanto o terceiro apresentava uma lesão exofítica na haste do pênis
- Pacientes passaram por exames clínicos, ultrassonografias de abdômen e pelve e radiografia de tórax para avaliar metástases regionais e distantes
- Toxicidades agudas e tardias foram mensuradas de acordo com os critérios de toxicidade da RTOG
Pacientes e características do tumor
Idade Local do tumor
Natureza da lesão
Grau do tumor
Estágio do tumor
Estágio nodal
Paciente 1 46 Glande Infiltrativa II T2 N0
Paciente 2 80 Glande Úlcero-infiltrativa
I T2 N0
Paciente 3 35 Haste Exofítica II t#3 N3
- Sildenafil foi administrada 50mg, VO, 30 minutos antes da radiação, durante 5 dias por semana.
- Todos os 3 pacientes alcançaram adequada tumescência
- Um dos pacientes reclamou de ereção noturna
- Nenhum paciente relatou outros efeitos colaterais como: desconforto torácico, distúrbios visuais ou irritação gástrica
- Os pacientes completaram o tratamento de radioterapia em 39,35 e 45 dias, respectivamente
Toxicidade aguda epitelial e urinária
Toxicidadeepitelial
Toxicidade urinária
Paciente 1 Grau 3 Grau 2
Paciente 2 Grau 3 Grau 3
Paciente 3 Grau 2 Grau 2
- O seguimento dos pacientes foi realizado:
Resultados Duração do seguimento Tempo livre da doença
Condição no último seguimento
Paciente 1 23 meses 10 meses (recorrência da doença, com metástase inguinal e pulmonar)
Morto
Paciente 2 53 meses 53 meses + Vivo
Paciente 3 48 meses 48 meses + Vivo
- Média de oxigenação foi estabelecida como um fator prognóstico muito forte, principalmente nos tumores de células escamosas de cabeça e pescoço e cervicais (Overgaard et al)
- Isso se dá através de alterações de expressão de genes que influenciam no crescimento do tumor e seu potencial de malignidade, angiogênese, invasão e metástase
Crescimento do tumor
Células centrais se distanciam dos vasos
sanguíneos existentes
Deficiência relativa de
suprimento sanguíneo
Região hipóxica
RESISTÊNCIA À RADIOTERAPIA!
- Mecanismo de resistência:
- Mecanismo fisiológico da ereção peniana:
Estímulo sexual
Liberação de NO nos
corpos cavernosos
Ativação da
guanilatociclase
Aumento do GMPc
Relaxamento do músculo liso vascular
Influxo de
sangueEreção!
- Com o Sildenafil:
Fosfodiesterase-5
Níveis de GMPc se elevam
VasodilataçãoMaior aporte
de sangueRedução
da hipóxia!
- O Sildenafil é rapidamente absorvida após uma administração oral, com níveis máximos em torno de 30-120 minutos
- Intumescência peniana foi conseguida inclusive em pacientes com mais de 80 anos, porém esse efeito pode não ser alcançado em paciente com diabetes ou vasculopatias
- Galie et al testou os efeitos do Sildenafiltambém em pacientes com hipertensão pulmonar, com aumento da capacidade funcional deles
- Em um estudo duplo-cego, Fries et almostrou eficácia também no Fenômeno de Raynaud (velocidade de fluxo quadruplicou)
- Ocorreram também estudos com a melhoria da oxigenação tecidual com o uso do Sildenafil. Nagdyman et al mediu o impacto da administração da droga na oxigenação cerebral. Foi observado aumento nas concentrações das hemoglobinas total e oxigenada, com a oxigenação cerebral melhorando de 63,4% para 65,7%
- Em um estudo com 105 mulheres com história de múltiplas falhas em fertilizações in vitro, o uso de Sildenafil VV mostrou aumento da taxa de fertilização devido ao aumento da espessura endometrial
- Todos esses estudos corroboram com a hipótese do uso do Sildenafil para reduzir a hipóxiatumoral
- Alguns estudos estabeleceram a segurança do uso da droga. Hipotensão é o efeito colateral mais comum, seguido de visão embassada
- A longo prazo, a droga pode causar cegueira e eventos isquêmicos, além de toxicidade peniana local, devido ao incremento do fluxo de sangue e radiosensitividade. Nenhum desses efeitos foi observado nessa pesquisa
- O comportamento do carcinoma de células escamosas do pênis apresenta semelhança com os de cabeça e pescoço e cervical, onde a hipóxia influencia na resposta a radioterapia
Apesar de ter sido um estudo com pequeno espaço amostral, esse estudo promove uma plataforma de estudo para experiências maiores futuras, que são necessárias para a devida comprovação da hipótese abordada