Uji Klinik Obat HerbalArmen MuchtarDepartemen Farmakologi Klinik RSCM/Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI

Obat Herbal (Herbal Medicine)Merupakan 1 dari 10 pengobatan komplementer-alternatif (akupunktur, aromatherapy, chelation therapy, chiropractic, herbalism, homeopathy, iridology, massage, reflexology, spiritual healing).Tak diajarkan dalam pendidikan kedokteran formal.Luas dipakai di masyarakat karena dipromosikan/ diperdagangkan, direputasikan dan dicontohkan penggunaannya. Masyarakat kita dan dunia menganut pluralisme dalam pengobatan.Di Indonesia berstatus sebagai jamu (food supplement), pemelihara kesehatan dan pencegah penyakit (herbal terstandar), dan pengobatan penyakit (fitofarmaka, obat tradisional Cina))

Berbagai Sebab Popularitas Pengobatan Komplementer-Alternatif Sebab majemuk, dapat merupakan campuran motivasi positif dan negatif; berbeda untuk setiap orang, penyakit waktu, dan tempat. Motivasi positif: dirasa manjur dan aman, mempunyai dimensi spiritual, bersifat holistik, alamiah, peran aktif penderita, kesamaan filosofi, masuk akal.Motivasi negatif: tak puas dengan pelayanan konvensional; penolakan terhadap kemapanan, ilmu dan technology; putus asa

Ketertarikan Kedokteran Konvensional Terhadap Pengobatan Alternatif-Konvensional Banyak penderita yang bertanya tentang khasiat dan keamanan herbal.Dilaporkan adanya kegagalan terapi atau timbulnya efek samping akibat interaksi obat modern dengan obat herbal.Penyakit berlanjut, penderita terlambat untuk disembuhkan dengan pengobatan konvensional yang sudah diakui manfaatnya.Ada tekanan publik untuk mencakupkan pengobatan komplementer-alternatif ke dalam pengobatan formal, sementara bukti klinis yang meyakinkan belum tersedia.

Peraturan Obat HerbalDikategorikan sebagai supplement, karena itu dipasarkan tanpa pembuktian khasiat dan keamanan terlebih dahulu.Diberlakukan CPOB, agar tak terkontaminasi dengan bakteri dan tak dicampur dengan obat konvensional, dan diketahui batas waktu kadaluarsa.Diberlakukan/sedang disusun standardisasi bahan baku

Pandangan Dunia Kedokteran Terhadap Obat Herbal Indikasi penggunaan didasarkan pandangan pribadi (opinion based- medicine) dan bukan melalui pembuktian (evidence based medicine).Oleh karena itu khasiat dan keamanannya diragukan.Efek nonspesifik (efek placebo) lebih menonjol dari efek spesifik komponen herbalObat herbal dekat dengan dunia kedokteran, karena banyak obat konvensional yang berasal dari tumbuhan, yang kemudian dikenali kimianya melalui isolasi dan purifikasi

Penelitian Kedokteran Obat HerbalProdusen enggan membiayai riset yang menyeluruh karena tak memperoleh hak paten. Guna melindungi konsumen dari klaim indikasi yang salah atau efek samping, pemerintah yang harus membiayai riset itu, dan dananya diambil dari pajak. Untuk pembuktian khasiat perlu dilakukan uji klinik dengan menggunakan disain penelitian double-blind, placebo-control, randomized clinical trial. Untuk pembuktian keamanan perlu dilakukan pemantauan efek samping melalui pelaporan spontan dan pharmacovigilanceKarena harganya mahal perlu dilakukan analisis risiko-manfaat, melalui kajian-kajian farmakoekonomik

Kritik Terhadap Uji Klinik Obat HerbalTak berpembandingTak dibandingkan dengan placeboTak ada keterangan rinci tentang cara randomisasiKetersamaran diragukan atau dilanggarSampel kecilKriteria inklusi dan eksklusi tak memadaiDropout tak dilaporkanIntention to treat analysis tak dilakukanLebih berorientasi pada surrogate end-point katimbang hard end-pointTak tersedia data uji klinik penggunaan jangka lama

Pandangan Keliru Tentang Obat HerbalTesting of time, dijamin berkhasiat dan aman karena sudah digunakan turun-temurun, sehingga tak perlu riset klinik.Lebih cost-effectiveness, benefit-risk ratio lebih baik dibanding dengan pengobatan konvensionalPandangan keliru berasal dari penulisan buku pengobatan komplementer-alternatif oleh pengarang yang tak profesional.

Silang Pendapat Tentang Uji Klinik Obat HerbalAda kalangan yang berpendapat bahwa uji klinik berpembanding placebo bukan merupakan cara yang sah dalam menilai pengobatan komplementer-alternatif. Secara spesifik dinyatakan bahwa tehnik ilmiah berupa protokol pengobatan, randomisasi, ketersamaran, dan penggunaan placebo merusak suasana pengobatan yang holistik dan sakral ( yang mengutamakan sentuhan pribadi, pemilihan pengobatan sangat individual, dan menggunakan ritual penyembuhan)Penyokong pengobatan komplementer-alternatif tak mempercayai hasil penilaian yang mengatakan pengobatan alternatif-komplementer tak lebih baik dari placebo.

Silang Pendapat Tentang Uji Klinik Obat HerbalAda yang berpendapat sekalipun obat herbal tak lebih baik dari plasebo, pengobatan itu tetap bermanfaat bagi penderita.Namun yang lain berpendapat bahwa efek plasebo pengobatan baru dinyatakan ada bila dibandingkan dengan kelompot tanpa pengobatan, kelompok plasebo memperlihatkan hasil pengobatan yang lebih baik. Bila tidak lebih baik, berarti penyembuhan/perbaikan penyakit terjadi karena penyembuhan spontan, pasang surut gejala penyakit, atau penilaian subyektif yang bias.Oleh karena itu banyak kalangan yang menuntut three-arm randomised clinical trial, yang secara serentak membandingkan 3 komponen pengobatan yaitu obat herbal, plasebo, dan tanpa obat.

CASE REPORTCASE SERIESCASE-CONTROL STUDYCROSS-SECTIONAL STUDYCOHORT STUDYCLINICAL TRIALBeragam Disain Penelitian Klinik

Protokol Uji KlinikDimulai dengan konsep awal yang sederhana, kemudian dikembangkan dalam peer group menjadi protokol lengkap.Merupakan cetak biru dari jalan penelitian yang harus diikuti penelitiPerlu memperoleh klirens etik sebelum pelaksanaan penelitian

14 Komponen Protokol Uji KlinikLatar belakangObjektif spesifikDisain penelitianKriteria seleksi subyekRencana pengobatanAlokasi randomCara evaluasi hasil pengobatan

Informed consentJumlah subyekPemantauan perjalanan uji klinikCase Report FormPelanggaran protokolAnalisis statistikTanggung jawab administratif dan finansial

Arsitektur Uji Klinik

SamplePopulation SampleOther populationTreatedControloutcomesStatistical analysisoutcomes1132347689101112Generalizing !

Subject 9. Other InterventionRepresentativeness10. Relevance of outcomeAllocation11. Equal criteria for outcomesControl Group12. Role of chanceIntervention13. To whom the results applyComplianceCross overDrop out

Dasar Pemikiran Perlunya Plasebo Sebagai Obat PembandingLogika mengatakan bila setelah pemberian obat terjadi perbaikan klinis, maka perbaikan klinis itu disebabkan oleh pemberian obat itu (post hoc ergo propter hoc, after this, therefore because of this)Akan tetapi perbaikan klinis dapat terjadi karena beberapa faktor selain dari pemberian obat, gejala/keluhan menghilang sendiri (self-limited course of disease, gejala/keluhan hilang timbul, remisi spontan, dan efek placeboDengan menggunakan plasebo sebagai pembanding, maka dapat diukur besarnya perbaikan klinis karena efek obat

EffectsSpecific treatmentPlacebo/non- specific effectsHawthorneNatural historyImprovement

PharmacologicPlaceboActionMostly specific MixedMostly non-specificAntipruritics Injection of trigger pointsNarcotics AntidepressantsAntimicrobials AntimetabolitesExamlpes

Apakah Efek Plasebo itu?Adalah efek non-spesifik (perbaikan atau efek samping) yang menyertai tindakan pengobatan.Dalam pharmacotherapy ada yang dikenali sebagai placebo enhancer, yaitu warna obat, ukuran, rasa, nyeri suntikan, exoticism, alat yang mengesankan, dan harga mahal. Efek plasebo tak terbatas pada pemberian obat dan cara pengobatan, tetapi ditentukan pula oleh keharmonisan hubungan penderita dan penyembuh.Sugesti yang menghasilkan ekspektasi dapat meningkatkan keberhasilan pengobatan. Sugesti dapat berasal dari kharisma/reputasi perorangan, kecanggihan alat, institusi yang ternama.

Population Sampled

Inclusion CriteriaEligibleRandomizedCompleted Study

Alokasi RandomMerupakan cara terpercaya (tak bias) dalam menentukan secara bebas pengobatan mana (yang diteliti atau pembanding) yang hendak diterima subyek penelitian.Cara ini bertolak belakang dengan penentuan pilihan pengobatan dalam pelayanan, dimana pengobatan yang dipilih adalah yang terbaik menurut si pengobat dan sesuai dengan kemampuan penderita.Alokasi random hanya dilakukan dalam uji klinik atas dasar equipose dan informed consent Cara randomisasi yang sah adalah dengan tabel random

Ketersamaran Dalam Uji Klinik Bertujuan untuk menghindari bias dalam penilaian respons pengobatan.Ketersamaran diperoleh dengan cara menyamakan bentuk,ukuran, warna, rasa, cara pemberian dan sensasi yang ditimbulkannya, dan interval pemberian, sedemikian rupa sehingga si pemberi, pengamat, dan penderita tak dapat membedakan obat mana yang ia terima selama berlangsungnya penelitian.

Besar Sampel Uji KlinikDitentuan berdasarkan perkiraan besar perbedaan efek dua pengobatan. Makin besar perbedaan efek,makin sedikit jumlah sampel yang diperlukan. Makin kecil perbedaan efek, makin besar jumlah sampel yang diperlukan. Perbedaan efek terapi dua macam obat umumnya tidak besar, diperlukan sekitar 300 subyek perkelompok untuk menyatakan ada atau tidaknya kemaknaan perbedaan itu

Tinjauan Kritis Uji Klinik Obat Tradisional CinaAda perbaikan metodologi, tetapi masih ada masalah:Randomisasi tak dijelaskanBlinding hanya 15 %Pembanding obat Cina lain (bukan plasebo), yang juga belum dinilai khasiatnya melalui uji klinik.Uji klinik berjangka pendekIntention to treat analysis tak disinggungLebih dari separoh tak menyajikan data dasar dan efek sampingAnalisis funnel plot memunculkan publication bias

(BMJ 1999;319:160-161)

Tingkat Bukti Pada Pengobatan Berbasiskan Bukti1a. Bukti yang diperoleh dari meta-analisis uji klinik1b. Bukti yang diperoleh dari 1 uji klinik teracak dan tersamar gandaIIa. Bukti diperoleh dari kajian terkontrol tanpa acak11b. Bukti berasal dari kajian quasi-experimentalIII. Bukti berasal dari kajian deskriptif yang dirancang dengan baikIV. Bukti berasal dari pendapat ahli atau pengalaman klinik