Aus dem Pharmakologischen Institut der P~ter PAzms Universit~t in Budapest.

~ber die Wirkung versehiedener Hormone und des Aufenthaltes im Dunkeln auf den Gehalt des tIypophysenhinterlappens an blutdruek.

und uteruswirksamen Stoffen.

Von A. Simon.

(E4ngegangen am 10. August 1936.)

Die Abhandlung Paks 1, welche sich mit der Wirkung der Thyreoidea- fiitterung auf den Geha!t des Hypophysenhinterlappens an uteruswirksamen Stoffen beschgftigt und die Arbeit Schockae r t s und Le j eunes 2, in welcher der Gehalt an blutdruckwirksamen Stoffen nach Thyroxin- und Folliculingaben bestimmt wird, sind unserem Wissen nach die einzigen Untersuchungen, die sich mit der Wirkung der Hormone auf den Gehalt der Hypophyse an den erw~ihnten Stoffen befassen.

Um ngheres iiber die K orrelation der anderen Hormone zu diesen Substanzen zu erfahren, verabreichten wit den Versuchstieren Thyreoidea, thyreotropes Hormon der Hypophyse, Insulin und um zu erforsehen, ob die Gabe yon Extrak~en des tIinterlappens den Gehalt der tIypophyse des Tieres an diesen Stoffen veriindert, - - aneh Ausziige des Hinterlappens.

Betreffend d er Verarbeitung der Driise und der Ausfiihrnng der Hor- monbestimmungen verweisen wit auf die Arbeig yon Simon und K a r d o s 3. Die dort gegebenen Vorsehriften wurden aueh hier befolgt.

1. Die Wirk t tng der H i n t e r l a p p e n e x t r a k t e . Es wurden ins- gesamt sieben ~{eerschweinchen yon 400--500 g Gewicht 5 Einheiten Glanduitrin (beide Prinzipien enthaltendes Pr~parat), oder die gleiehe Menge Tonephin (grSl~tenteils nur Pressorsubstanz enthaltendes Pr~iparat) tgglich in einer Dosis oder zu zwei Teilen verteilt subcutan gegeben. Beide Pr~iparate wurden auch yon mir auf Hormongehalt titriert. Die verab- reichte Menge entsprach nngef~hr der fiinffachen Menge des Gehaltes der tIypophyse des TJeres an diesen Substanzen. Trotz diesen enormen Gaben fanden wit in der Driise normale Werte: 1,0--!,5 Einheiten Pressor- und 0,8--1,3 Einheiten uteruswirksamen Stoff. Die Extrakte der tIypophysen tier vier KontroIlmeersGhweinohen, welehe phys. 5TaCl-LSsung flit die gleiche Zeitdauer erhielten, lieferten die gleiehen Werte.

Da nach der Anffassung Cushings I die Hormone des tIinterlappens nieht auf die Peripherie, sondern auf die Zentren des Hirnstammes wirken,

1 Pak, Ch.: Naunyn-Sehmiedebergs Arch. 11~, 354 (1926).- ~ Sehoekaert, ,].A.u.A. Lejeune: C. r. Soc. Biol, Paris 119, 1197 (1935).- ~ Simon, A. u. J. Kardos: Naunyn-Schmiedebergs Arch. 176, 238 (1934). -- 4 Heller, H. u. G. Kusumoki: Ebenda 17~, 301 (1933).

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und nach H e 11 e r und K u s u m o k i4 das intracysternal verabreichte Hormon iiberhaupt nicht in den Kreislauf gelangen wiirde, haben wit einer ]2,9 kg schweren tIiindin 6 Tagc hindurch, olme Narkose t~glich nach Entnahme 1,0 cem wasserklaren Liquors 1,0 cem (10 Einheiten) Glanduitrin intra- cysternal gegeben. Die Hiindin schien die Injektionen gut zu vertragen, jedoch verringerte sieh ihr Gewieht his zum Ende des Versuchs um 900 g. Es wurden in der Hypopllyse ]0 Einheiten Pressorsubstanz gefunden. Dieses Gehalt mu~ fiir normal angesehen werden, da wit bei einem anderen Kontrollhunde von 8,5 kg Gewicht ebenfalls 10 Einheiten beobachteten. In einem dritten Falle (Gewicht 10 kg) war die Menge 7 Einheiten. Wir mSehten auch hervorheben, da~ trotz diesen verabreichten grolten Hormon- mengcn der Wassergehalt des Gehirns, der Muskeln und der Leber yon vier behandelten Meerschweinchen keine nennenswerte Abweichung yon den Werten der nieht behandelten Tiere aufwies.

2. W i r k u n g der T h y r e o i d e a z u f u h r . Nach Pak trat eine Vet- minderung des oxytocischen Prinzips in der Hypophyse yon l~atten nach lange dauernder Thyreoideazufuhr auf. S c h o e k a e r t und Lej eune beob- achteten bei Meersehweinchen nach Thyroxininjektionen keine Vet- ~nderung des Pressorprinzips. In unseren Versuchen wurden beide Prin- zipien gemessen. 4 R~tten wurden 19 Tage lang t~glich 0,25 g Tablettae Thyreoideae und 4 Kaninchen 6--10 Tage lang t~glich 0,5 g Pulv. Thyreoideae Richter gereieht. Das Gewicht der Tiere verminderte sich bedeutend. Als Kontrolle w~hlten wit ebensoviel Tiere yon mSgliehst g]eichem Gewicht. Es wurden keine einheit]ichen Resultate erzielt. Bei 2 Kaninchen fanden wit kleinere Pressormengen als bei den Kontrollen, bei den anderen 2 war jedoch kein Unterschied vorhanden. Die Extrakte der 4 Rattenhypophysen wurden gemeinsam mit dem gemeinsamen Auszug tier 4 Kontrollhypophysen vergliehen und eine wenig geringere Menge beider Prinzipien bei den behandelten Tieren gefunden.

3. W i r k u n g des t h y r e o t r o p e n H y p o p h y s e n h o r m o n s . Daes allgemein bekannt ist, daI~ alas thyreotrope Vorderlappenhormon der Hypophyse in kurzer Zeit eine m~chtige Ver~nderung tier Sehilddriise ver- ursaeht, gaben wit 18 Meerschweinchen und 3 Kaninchen 5--18 Tage lang grol]e Mengen dieses Hormons (60 Meerschweineheneinheiten pro Tag und pro Meerschweinchen und 150Einheiten pro Tag und pro Kaninchen subcutan), in der Itoffnung, eindeutigere Ergebnisse als bei der Thyreoidea- zufuhr zu erhalten. Die Hormonmenge wurde uns yon tier Fabrik Schering- Kahlbaum in ]iebenswiirdiger Weise zur Verfiigung gestellt, woftir wir such an dieser Stelle bestens danken.

Es traten bedeutende Vergr6~erungen der Thyreoidea mit den ent- sprcehenden wohlbekannten morphologischen Ver~%nderungen auf. Die Hypophysen yon je 3, einmal sogar 4 Tieren wurden gemeinsam extrahiert und mit dem Extrakt der ebenfalls vereinten ttypophysen der Kontrolltiere verglichen, wobei darauf geachtet wurde, dal] die Kontroll~iere yon gleieher

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Zahl auch anniihernd das gleiche Gewicht, wie die behandelten haben sollen. Im grol~en und ganzen verlief auch diese Yersuchsserie negativ, obwohl einige Male Unterschiede nach beiden Richtungen (maximal 30 ~o) zwischen den behandelten und nicht behandelten Tieren betreffend nut das oxy- tocischen Prinzip erschienen. Wit glauben abet diesen unsteten Beob- achtungen keine Bedeutung beimessen zn k5nnen.

4. W i r k u n g des Insul ins . Diese Versuche wurden aus dem Grunde angestellt, da man nach den Versuchen von Eaves 5, der nach liingerer Insulinzufuhr bei Kaninchen mikroskopisch eine vermehrte Sekretion auch des Mittellappens der tIypophyse beobachtete und da mehreren Unter- suchungen gem~ifl das Hinterlappenextrakt die Insulint{_ypoglyk~mie ver- mindern kann, annehmen konnte, dal~ vie]leicht der Gehalt des Hinter- lappens an ttormonen nach Insnlinzufuhr sich verandern wird. Es wurden 8 Kaninchen t~iglich 2 Einheiten Insulin 2--7 Wochen lang subcutan gegeben, jedoch enthielten die I-Iypophysenhinterlappen ann~he~nd die- selben Mengen des blutdruck- bzw. uteruswirksamen Stoffes, wie die Kontrolltiere yon gleichem Gewicht. Einer anderen Serie yon 4 Tieren wurden je 40 Einheiten Insulin auf einmal subcutan verabreicht. Die Kaninchen starben in einigen Stunden, auch die ttinterlappen dieser Tiere zeigten keinen Unterschied betreffend dem ttormongehalt gegenfiber den Kontrolltiercn.

5. W i r k u n g des A u f e n t h a l t e s im Dunke ln . Iqach Jo res 6 tritt eine enorme Vermehrung beider Stoffe des tIinterlappens bei Meer- schweinchen auf, wenn man die Tiere ffir 6 Stunden im Dunkeln h~ilt und die Hypophysen bel rotem Lichte aus dem Sch~idel enffernt. Seiner grol~en Bedeutung wegen wiederholten wit diese Versuche genau nach den Angaben yon Jores . l~ur die Bereitung des Extraktes erfolgt auf die in der Ein- leitung ausgeffihrten Weise. Es wurden 9 Meerschweinchen in Gruppen zu 3 oder zu 2 im Dunkeln gehalten nnd der Gehalt der vereinten ttypophysen dieser Gruppen mit demselben der ebenfalls vereinten Kontrolltiere un- gef~ihr yon demselben Gewicht verglichen. Abet wit konnten keine Zu- nahme des Gehaltes des pressorischen und des uteruswirksamen Stoffes bei den behandel~en Tieren linden.

Besprechung der Versuchsergebnisse.

Wenn wit eine Antwort auf die Frage erhalten wollten, inwieweit wit einen Einblick in die Funktion des Hinterlappens der Itypophyse oder irgendeiner anderen innersekretorischen Driise dutch vergleichende Be- stimmung des ttormongehaltes gewinnen k6nnen, mfissen wit uns fiber die Faktoren, yon welchen der ttormongehalt der Driise abh~ingt, im klaren sein. Solche Faktoren sind: 1. die Bildung des Hormons in der Drfise,

5 Eaves, E.C.: J. of Physiol. 62, VII (1926).- ~ 3ores, A.: Klin. Wsohr. 1035, S. 1718.

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2. dessen Sekretion und eventuell unter pathologisehen Zust~nden 3. aueh die ZerstSrung des schon fertigen tIormons in derselben. Es sei der Itormon- gehalt der Driise am Anfang des Versuchs Co: naeh Ablauf der Zeit t, am Ende des gersuehs Ct. Es soll ferner in der Driise wiihrend dieser Zeit a tIormonmenge gebildet und b aus derselben sezerniert sein. Eventuell unter pathologisehen Zusts soll aueh die Menge d irmerhalb der Driise zerst6rt sein. Nan kann in diesem Falle die hier bestehenden Zusammen- hiinge mit einer einfaehen Gleiehung ausdrtieken:

Ct = Co + ct - - (b § d).

Nit anderen Worten, die Hormonmenge ist am Ende des Versuehs gleieh dem Gehalt am Beginn derselben, vermehrt mit der wiihrend tier Zeit des Versuehs gebildeten, und vermindert mit der sezernierten und in der Driise zerstSrten tIormonmenge.

Naeh unseren Beobaehtungen gibt es im I-Iormongehalt zweier Tiere yon gleieher Gattung, yon demselben Alter und unter den gleiehen Um- stgnden befindlieh, keine grogen Untersehiede. C O sind also bei beiden Tieren gleieh. Wird nun das eine Tier einem Versuehe unterworfen, wiihrend das andere als Kontrolle dient, und wird jedoeh am Ende des Versuehs in beiden Hypophysen die gleiehe tIormonmenge gefunden, so bedeutet dieses nur soviel, dag der Weft des Ausdrueks a - - (b q- d) nieht veriindert worden ist, also, dag das Verhii]tnis zwisehen I-Iormonbildung, Sekretion und Zer- stSrung dasselbe ist, wie beim Kont, rolttier. Die Werte der einzelnen Faktoren j edoeh kSnnen aueh grSfter o der kleiner als die Werte des Kontroll- tieres sein. Insofern der Itormongehalt im Vergleieh zum Kontrolltier, ftir vergndert befunden ist, so bedeutet dies wiederum nut so viel, dab das friiher erwiihnte 1] erhgltnis yon dem normalen abweieht. Um zu erforsehen, weleher ,son den Faktoren sieh ver~.ndert hat, ist die Bestimmung lediglieh des Hormongehaltes ungeniigend, dazu ist aueh die MSgliehkeit der Messnng anderer Faktoren notwendig.

Die Ergebnisse obiger Untersuehungen zusammenfassend fanden wit naeh Verabreiehung yon Itinterlappenextrakt, Tl~yreoideapulver, Thyreo- trophormon und Insulin keine bedeugende Veriinderung im Gehalt des IIypophysenhinterlappens a.n blutdruek- und uteruswirksamen Stoffen. Ebenso negativ verlief die Untersuehung von 8elqoekaer t und Lej eune mit Thyroxin und Follieulin. Naeh Exs~irpation der Keimdriisen (KnausT), der Nebennieren (SimonS), und der Thyreoidea (Pak 1) wurde aueh keine Ver~nderung beobaehtet. Alle diese lq'eststellungen sind sehon so grog an Zahl, das wit uns zu der Folgerung gezwungen fiihlen, dab ent- weder die Regulationsfghigkeit des Organismus betreffend den Gehalt des Hinterlappens an den erwi~hnten Stoffen unter diesen Umstiinden sehr voll- kommen ist, so, dag eine grSbere Abweiehung vonder Norm nieht vor-

7 Ignaus, t t .H.: Zitiert im Trendelenburg: Die Hormone. I. Band, S. 182 (1929). - - s Simon, A.: Amer. J. of physiol. 107, 220 (1934).

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kommen kann, oder, was viel wahrsclaeinlicher erscheint, das zwisehen der Fnnktion der erwghnten Driisen und den ttypophysenhinterlappen keine Korrelationen bestehen. Besonders auffallend war, dag aueh nach t6dlieher Insulinvergiftnng keine Yer~nderung im tIormongehalt des tIypophysen- hinterlappens der Kaninehen festzustellen mSglieh war. Es ist somit sehr wahrseheinlieh, dal3 bei diesen Tieren in d er Absehaffung der Insulin- hypoglyk~tmie dem Hinterlappen keine Bedeutung zukommt.

Wit kSnnen uns den interessanten Folgerungen J o r e s ' s nieht an- schliel3en, da wit seine Ergebnisse nieht bestgt.igen k6nnen.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Verabreichung grol3er Mengen yon Extrakten des tIypophysenhinter- lappens, tier Thyreoidea, des thyreotropen Hypophysenhormons und sehliel~lieh des Insulins verursachten keine bedeutendere Veriinderung im Gehalt des Hypophysenhinterlappens unserer Versuehstiere an blutdruek- und uteruswirksamen Stoffen.

Aueh die Angabe, wonach im Dunkeln der Gehalt dieser Driise an den erwghnten Stoffen um ein Mehrfaehes gesteigert wird, konnte nicht be- st~t.igt werden. Die Bedeutung der Ergebnisse wird besproehen.