TUMORSKA IMUNOLOGIJA

Download TUMORSKA IMUNOLOGIJA

Post on 14-Jan-2016

53 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

TUMORSKA IMUNOLOGIJA. Prof.dr Ivana Hrnjakovi Cvjetkovi Institut za javno zdravlje Vojvodine. Karcinogeneza (1). Normalna elija prelazi u malignu zbog viestrukih genetskih promena U nastanku tumora uestvuju : onkogeni i tumor supresorski geni. Karcinogeneza (1). - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

<ul><li><p>TUMORSKA IMUNOLOGIJAProf.dr Ivana Hrnjakovi CvjetkoviInstitut za javno zdravlje Vojvodine</p></li><li><p>Karcinogeneza (1)Normalna elija prelazi u malignu zbog viestrukih genetskih promena</p><p>U nastanku tumora uestvuju : onkogeni i tumor supresorski geni</p></li><li><p>Karcinogeneza (1)ONKOGEN je opti naziv za gene koji prouzrokuju kancer.Prijateljske verzije ovih transformiuih gena prisutne su u normalnim elijama i zovu se proto-onkogeni. </p></li><li><p>Karcinogeneza (2)Proto-onkogeni bivaju aktivirani</p><p>1.takastim mutacijama 2.posle translokacije blizu nekog aktivnog gena3.nakon rearaniranja onkogena</p></li><li><p>Karcinogeneza (3)</p><p>TUMOR SUPRESORSKI GENI (ANTIONKOGENI) inaktivacija ili funkcionalni gubitak oba alela ovog gena neophodna je za nastanak tumora.</p><p>Prototip ovih gena je gen retinoblastoma Rb iji je gubitak povezan sa retinoblastomom u dece i izgleda tumorom plua i beike I gen p53. Kod 50% humanih tumora promenjen je ovaj gen</p></li><li><p>HEMIJSKI KARCINOGENIMenjaju strukturu i funkciju DNK i/ili RNK ( promena redosleda baza, pucanje lanaca, nepravilno umnoavanje DNK, ometanje transkripcije)Hemijska sredstva oslobaanje sadraja lizozoma promena genetskog materijalaPromena belanevina u membrani elije odgovornih za meuelijsku komunikaciju</p></li><li><p>Hemijski kancerogeni (2)Policiklini ugljovodonici, aromatski amini, nitrati koji se upotrebljavaju kao konzervansi hrane, azbest koji se upotrebljava kao izolacijski materijal i vinilhlorid koji se upotrebljava pri izradi plastike</p></li><li><p>FIZIKI KARCINOGENIJonizujue zraenje oteuje DNK, izaziva lomove hromozoma i njihov abnormalni raspored.Ultravioletno zraenje izaziva produkciju karcinogenih metabolita i indukciju pirimidinskih dimera i imunosupresiju to za posledicu ima rak koe. </p></li><li><p>VIRUSNA ONKOGENEZA (1)DNK TUMORSKI VIRUSI transformiui geni ovih virusa kodiraju funkcije neophodne za razmnoavanje virusa i nemaju normalne homologne gene u elijiRNK TUMORSKI VIRUSI nose transdukovane elijske onkogene koji nemaju nikakvu ulogu u replikaciji virusa</p></li><li><p>DNK tumorski virusi1.POLIOMAVIRUSI SV40 virus ima tri rana proteina mali, srednji i veliki T antigen . Za transformaciju elije potrebna su 1 ili 2 T antigena. Transformiui proteini moraju neprekidno da se sintetiu da bi elije ostale u transformisanom stanju. Oni grade vrst kompleks sa elijskim supresorskim genima p53 i Rb to je bitno za proces transformacije. Izazivaju tu u mieva . U ljudi koji su primili SV40 sa poliovakcinom i koji su praeni 25 godina nije registrovan nijedan sluaj tumora. </p></li><li><p>DNK tumorski virusi (papiloma virusi)HUMANI PAPILOMA VIRUSI (HPV) izazivaju bradavice, genitalne kondilome, laringealne papilome, premaligna i maligna oboljenja vulve, cervixa, penisa i anusa. Kod karcinoma glia materice, penisa i vulve prisutna je integrisana DNK virusa u tumorskim elijama.Tipovi 16 i 18 HPV imaju visoki rizik za nastanak karcinomaTip 31 HPV ima srednji rizik Tipovi 6 i 11 smatraju se niskorizinim za nastanak karcinoma </p></li><li><p>Papilomavirusi izazivaju genitalne bradaviceGenitalne bradavice izazvane papilomavirusima</p></li><li><p>Papilomavirusi uloga u nastanku kanceraPapilomavirus</p></li><li><p>DNK tumorski virusi (papiloma virusi HPV)Transformiui proteini HPV su rani proteini virusa E6 i E7. Oni mogu da obrazuju kompleks sa elijskim proteinima Rb i p53Verovatno je da su kofaktori ukljueni u progresiju visokorizinih HPV lezija u karcinome. Kofaktori su duvanski dim i koinfekcija HSV. </p></li><li><p>DNK tumorski virusi (adenovirusi)Transformiu elije glodaraRani proteini E1A vezuju se za elijski protein RbRani protein E1B vezuje se za elijski protein p53.Nije otkrivena nikakva veza izmeu adenovirusa i humanih neoplazmi</p></li><li><p>DNK virusi ( herpes virusi)HSV tip 2 povezan je sa karcinom grlia materice. Nije naen specifini herpesvirusni transformiui gen. Mogue je da je mehanizam onkogeneze inserciona mutageneza.EBV je povezan sa limfomom B elija, sa Burkitt ovim limfomom i sa nazofaringealnim karcinomom. U elijama Bur. limfoma i nazof. karcinoma nalazi se DNK EBV (integrisana ili u epizomalnom obliku) i virusni antigeni. </p></li><li><p>EBV uloga u etiologiji Burkitt-ovog limfomaEpstein Barr virusBurkitt-ov limfom (limfom B celija)</p></li><li><p>DNK tumorski virusi (pooksvirusi i hepadnaviride)Molluscum contagiosum virus prouzrokuje male benigne izrataje kod ljudi.HEPADNAVIRIDAE: HBV povezan sa hepatocelularnim karcinomom jetre (inserciona mutageneza) </p></li><li><p>RNK tumorski virusi (Retrovirusi)RETROVIRUSI direktno transformiui retrovirusi nose onc gen. Transformiui geni koje nose razni tumorski RNK virusi su elijski geni koje su ovi virusi prisvojili tokom evolucije i ugradili ih u svoje genome.Oni su veoma onkogeni u podesnim ivotinjama i za elije u kulturi.Retrovirusi bez onkogena imaju mnogo nii onkogeni potencijal.HUMANI LIMFOTROPNI RETROVIRUS T ELIJA HTLV IUzroni je agens nekih konih oblika limfoma T elija odraslih</p></li><li><p>TUMORSKI ANTIGENI (1)Mehanizmi koji mogu da izazovu pojavu tumorskih antigena:Ugradnja virusne nukleinske kiseline u genom elije transformacija elije i pojava novih virusom indukovanih proteinaMutacija promena strukture normalnih molekulaOtkrivanje dotle neizloenih determinanti</p></li><li><p>TUMORSKI ANTIGENI (2)Pogreno sastavljanje vielanih antigenaGubitak tumor supresorskih gena najee delecijom 1 alela i takastom mutacijom drugog alelaAberantna ekspresija fetalnih ili diferencijalnih antigena</p></li><li><p>TUMORSKI ANTIGENI (3)TUMOR SPECIFINI ANTIGENI nalaze se samo u tumorskim elijama. </p><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM otkriveni su na malignim i na nekim normalnim elijama embrionalna tkiva </p></li><li><p>TUMOR SPECIFINI ANTIGENI (4)1.VIRUSNI ANTIGENI :tumor specifini antigeni na tumorima izazvanim onkogenim virusima produkti su virusnog genoma i isti su za sve razliite tumore izazvane istim virusom. Neki od tih antigena su na spoljnoj membrani elije a neki su unutar elije. Najvei interes istraivaa pobuuju tumor specifini virusni antigeni na spoljnoj membrani transformisane elije.Oni su u prvo vreme rasta relativno jaki transplantacijski antigeni (TSTA). Kasnije ovi transplantacijski antigeni slabe i gube se.</p></li><li><p>TUMOR SPECIFINI ANTIGENI (5)2.INDIVIDUALNI TUMORSKI ANTIGENI su antigeni specifini za jedan odreeni tumor. Tumori izazvani hemijskim sredstvima imaju jake individualne tumorske antigene. Ovi antigeni su specifini za svaki tumor i razliiti su i u tumora izazvanih istim hemijskim sredstvom. Na poetku malignog procesa ovi antigeni se ponaaju kao transplantacijski antigeni. </p></li><li><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM (1)1.ONKOFETALNI ANTIGENI su antigeni asocirani sa tumorom koji se normalno mogu dokazati samo u embrionu dok ih nema ili su u tragovima kod odraslih organizama. Slabi su imunogeni te ne izazivaju reakciju odbacivanja tumoraOd ovih antigena najpoznatiji su karcinoembrionalni antigen i -fetoprotein</p></li><li><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM (2)KARCINOEMBRIONALNI ANTIGEN glikoprotein naen u fetalnom crevu Nije prisutan na normalnim elijama kolona odrasle osobeDokazan na elijama raka kolona u ljudi i kod neoplazmi eluca, pankreasa i dojke.Oslobaa se sa tumorskih elija i nalazi se u serumu i moe se dokazati.</p></li><li><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM (3)Znaaj dokazivanja karcinoembrionalnih antigena je prognostiki: tokom leenja i operativnog odstranjivanja neoplazme nivo ovih antigena opada i oni iezavaju iz seruma.Ako se kasnije ovi antigeni ponovo jave u serumu to je prognostiki loe i znai recidiv malignog tumora ili pojavu metastaze. Meutim karcinoembrionalni antigeni su prisutni i pri zapaljenju kolona i pankreasa. </p></li><li><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM (4). 2. fetoprotein je globulin koga normalno lue elije jetre i umanane kese tokom embrionalnog razvoja.To je glavni serumski protein u ljudskom fetusu.Naen je i u bolesnika sa tumorom jetre . Ali se javlja i u cirozi jetre, hroninom virusnom hepatitisu i ulceroznom kolitisu.</p></li><li><p>ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM (5)2.DIFERENCIJACIJSKI ANTIGENI antigen T limfocita ispoljava se na malignim ljudskim B limfocitima tokom hronine limfocitne leukemije antigeni krvnih grupa prisutni na eritrocitima u okviru ABO sistema krvnih grupa esto je prisutan na elijama raka eluca.</p></li><li><p>ANTIGENI DOKAZANI NA TUMORIMA U LJUDI1.NEOANTIGENI Zajedniki su za veinu tumora istog histolokog porekla.2.VIRUSNI ANTIGENI 3.ONKOFETALNI ANTIGENI Posebano znaajni su antigeni na povrini poto mogu da budu izloeni senzibilisanim limfocitima i/ili antitelima. </p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (1)U ivotinja koje su imunoloki suprimirane zraenjem, hemijskim imunosupresivnim sredstvima (citostaticima, kortikosteroidima), antilimfocitnim serumom i neonatalnom timektomijom tumori se ee javljaju i bre napreduju.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (2)Bolesnici izloeni dugotrajnoj imunosupresivnoj terapiji, kao i deca sa imunodeficijencijama znaajno ee obolevaju od malignih bolesti.Opadanje imunoloke reaktivnosti starenjem moe da bude jedan od razloga ee pojave maligniih neoplazmi u starijih. </p></li><li><p>Indukcija antitumorskog odgovora T elija (UNAKRSNA PREZENTACIJA)</p><p>Tumorsku eliju fagocituje profesionalna APAP prezentuje tumorske antigene u sklopu svojih HLA molekula klase I i II na svojoj povriniCD4 limfocit prepoznaje tumorske antigene u sklopu HLA molekula klase II i izluuje citokine Aktivaciju CD8 limfocita izaziva prepoznavanje tumorskih antigena u sklopu HLA molekula klase I, kostimulatorno delovanje AP i citokini koje izluuju CD4 limfociti </p></li><li><p>UNAKRSNA PREZENTACIJA</p></li><li><p>IMONOLOKI SISTEM I TUMOR (3)Efektorni CD8 limfociti direktno prepoznaju i unitavaju tumorske elije reagujui sa kompleksom tumorskih peptida vezanih za molekule klase I HLA. Veina tumora poseduje antigene klase I HLA compleksa Delovanje CD8 je jako podstaknuto IL 2.</p></li><li><p>IMONOLOKI SISTEM I TUMOR (3)Veina tumora nema klasu II HLA te ne mogu biti prepoznati od CD4 limfocita (Th). CD4 limfocitima tumorske antigene prezentuju antigen prezentujue elije ( najee monociti makrofagi) koji obrauju i prezentuju tumorske antigene u sklopu sopstvenih HLA klase II.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (4)Aktivisani CD4 limfociti lue citokine (npr.IL2) koji aktiviraju CD8, makrofage, Lo limfocite, i B limfocite, Aktivisani CD4 lue limfotoksin i FNT (faktor nekroze tumora). IL2 ubrzava i stimulie proliferaciju aktivisanih CD8, podstie efikasnu i delotvornu reakciju destrukcije tumorskih elija pod uticajem efektornih citotoksinih limfocita T (CD8). </p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (5)CD4 mogu da podstaknu unitavanje tumora i bez prisustva CD8 limfocita i to preko citotoksina.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (6)B LIMFOCITI I ULOGA ANTITELA Antitela su dokazana u ivotinja sa indukovanim tumorima i u ljudi sa spontano nastalim tumorima.U laboratorijskih ivotinja sa tumorima indukovanim retrovirusima potvrena je izvesna zatitna uloga antitela u poetnoj fazi rasta tumora. Nije dokazana bilo kakva kontrola ve razvijenih neoplazmi ak su postojali navodi o stimulaciji rasta nekih tumora posle unoenja specifinih antitela (verovatno usled blokirajueg efekta na CD8 nakon vezivanja ovih antitela za tumorske elije) </p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEMI I TUMOR (7)Antitela izgleda mogu da se veu za tumorske elije u cirkulaciji i spree pojavu udaljenih metastaza.Antitela koja aktiviu komplement mogu da liziraju malignu eliju za koju su se vezala. Ovo nije naroito bitan mehanizam in vivo.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (8)MEHANIZAM ANTITELO ZAVISNE CELULARNE CITOTOKSINOSTI daje bolje efekte destrukcije i lize tumorskiiih elija od reakcije posredovane elijama. Specifina antitela IgG klase se vezuju za ciljne tumorske elije i oblau ih. Za Fc fragmente ovih antitela se vezuju se preko receptora za Fc fragment makrofagi i Lo limfociti destrukcija i liza tumorskih elija.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (9)NK ELIJE mogu da liziraju i ubijaju tumorske elije u direktnom dodiru bez prethodne senzibilizacije na njihove antigenske determinante. Interferon i IL-2 mogu da poveaju citotoksinu aktivnost NK.</p></li><li><p>Imunoloki sistem i tumor (10)MAKROFAGI u imunolokim zbivanjima tokom malignog procesa su: 1.antigen prezentujue elije 2.efektori koji mogu da dovedu do lize transformisane elije nakon aktivacije delovanjem citokina (izluenih od aktivisanih T limfocita specifino stimulisanih antigenom). Smatra se da IFN ima najizraeniju funkciju faktora aktivacije makrofaga.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (11)MAKROFAGI u svojstvu AP su vani za aktivisanje CD4 T elija. Nakon aktivacije CD4 tj. izluivanja solubilnih citokina makrofagi postaju tumorocidni. Aktivisani makrofagi izluuju citotoksin TNF TNF se vezuje za receptore za TNF na povrini elija i direktno toksino deluje na maligne elije oslobaanjem slobodnih radikala. TNF moe da deluje i direktno unitavajui proteine citoskeleta.</p></li><li><p>IMUNOLOKI SISTEM I TUMOR (12)Makrofagi izolovani iz tumora koji se smanjuju pokazuju izrazitu tumorocidnu aktivnost dok makrofagi iz tumora koji progresivno rastu uglavnom nisu imali citotoksino delovanje.Iznoena su miljenja da makrofagi mogu postati citotoksini ( osim delovanjem citokina) takoe i nakon primene nespecifinih stimulatora retikuloendotelnog sistema ( npr.endotoksina bakterija, BCG vakcine). Ovo je razlog primene BCG vakcine u pokuaju leenja nekih malignih neoplazmi.</p></li><li><p>IZBEGAVANJE IMUNOLOKE REAKCIJE ORGANIZMA(1)Tumor moe da izbegne lizu akcijom CD8 limfocita zbog nemogunosti HLA molekula klase I da sa peptidima tumora formira komplekse to je neophodno za delovanje CD8 limfocita2.Veina humanih tumorskih elija ne ispoljava na povrini molekule klase II HLA tako da ne mogu direktno da aktiviu CD4 T helper limfocite</p></li><li><p>IZBEGAVANJE IMUNOLOKE REAKCIJE ORGANIZMA(2)3.Aktivacija CD4 T helper limfocita zahteva kostimulaciju od povrinskih molekula B7 kojih nema na tumorskim elijama4.Neki tumorski produkti u stanju su da inhibiu razne funkcije limfocita i makrofaga i tako suzbiju antitumorski imuni odgovor</p></li><li><p>IZBEGAVANJE IMUNOLOKE REAKCIJE ORGANIZMA(3)5.Domain moe da bude tolerantan na neke tumorske antigene usled izlaganja tih antigena imunom sistemu u neonatalnom periodu</p></li><li><p>IZBEGAVANJE IMUNOLOKE REAKCIJE ORGANIZMA(4)6.Gubitak povrinskih tumorskih antigena ili antigenska modulacija. Nastaju stvaranjem kape od antigena na elijskoj povrini a zatim pojavom endocitoze ili odbacivanja</p></li><li><p>IZBEGAVANJE IMUNOLOKE REAKCIJE ORGANIZMA(5)7. Blokirajui faktori su opisivani ranije. Blokirajua uloga je pripisivana antitelima. Necitolitika antitela iz seruma se mogu vezati za antigene i spreiti citolitika antitela ili efektorske T elije da prepoznaju tumorske antigene.8.Antigeni na tumorskim elijama mogu da budu skriveni od imunog sistema pomou glikokaliks molekula.</p></li><li><p>IMUNOTERAPIJA1.Aktivna imunizacija protiv tumora2.Adoptivna elijska terapija3.Pasivna terapija antitumorskim antitelima4.Primena citokina</p></li><li><p>1.Aktivna imunizacija protiv tumora(1)Neozraene tumorske elije su inokulisane u laboratorijske ivotinje uz nespecifine adjuvanseTo je pokuano i sa ozraenim elijama. Eksperimenti su bazirani na oekivanjima da e nastale T elije memorije ograniiti rast ve postojeih tumora. Ovim postupkom meutim nisu dovoljno stimulisane T specifine elije. Njihova antitumorska aktivnost je ostala nedovoljna.</p></li><li><p>1.Aktivna imunizacija protiv tumora(2)Imajui u vidu znaaj kostimulatora z...</p></li></ul>