tumorile sistemului nervos

Download Tumorile sistemului nervos

Post on 27-Feb-2018

245 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    1/21

    38. Tumorile sistemului nervos

    - epidemiologie- istorie natural- clasificare TNM si histopatologica,

    - simptomatologie,- diagnostic- evoluie- indicaie terapeutic- principalele asocieri de chimioterapie.

    Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se refer la un grupheterogen de neoplazii caracterizate printr-o larg varietate de comportamente clinice imodaliti evolutive, de la cele rapid letale (ex.glioblastom) la cele cu evoluie lent sau

    potenial curabile (ex.astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].

    EPIDEMIOLOGIE

    Tumorile SNC reprezint mai puin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebralereprezint 2% din toate neoplaziile), dar determin circa 2% din totalitatea deceselor princancere; la copii reprezint al doilea cancer ca frecven. Incidena este de 4-5 cazuri/100.000locuitori/an), 80% fiind localizate la creier (dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) i20% la nivelul mduvei. Incidena total anual a neoplasmelor cerebrale primare este de 9.5cazuri/100.000 de locuitori [2].Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structur: creier, meninge, glandhipofiz, craniu, eventual esut embrionar rezidual. Sunt n relaie cu vrsta, prezentnd dou

    vrfuri de frecven, unul nperioada copilriei i altul ctre vrstele de 50-70 ani [4].ETIOLOGIE

    Dei etiologia majoritii tumorilor SNC este necunoscut, au fost identificai unii factori derisc implicai: sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) i tip II (22q12), boala von

    Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2 (5q21), sindromulLi-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoas (9q34, 16p13), sindromul carcinoamelor bazalenevoide (9q22.3)

    radiaiile ionizante infecia cu virusuluman al imunodeficienei (HIV)

    Rolul altor factori, cum ar fi substanele chimice edulcorante din buturile sintetice sautelefoanele mobile, n etiologia glioamelor rmne speculativ [5,6].

    HISTOLOGIE

    Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate dinneuroectodermul primar, din elementele de suport i nveliurile cerebrale.Sistemul de clasificare elaborat de ctre OMS n 1993 (i actualizat n anul 2000) este bazat

    pe histologie i gradul de malignitate, utiliznd patru asemenea grade (Tabel 1): Tumori gliale: astrocitoamelow grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame Oligodendroglioame Ependimoame (< 2%) Meduloblastoame (la copil) Tumori primitive neuroectodermale (PNET)

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    2/21

    Tumori extra-axiale: meningioame [7]

    I. Glioamele maligne

    EPIDEMIOLOGIE

    Glioamele reprezint 45-60% dintre toate tumorile SNC, avnd o inciden de 5-7cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vrst, incidena maxim ncadrndu-sentre decadele V i VI de via.Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale(supratentorial), i 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic (subtentorial) ial mduvei spinrii.

    HISTOLOGIE

    Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. n categoria tumorilorbenigne sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele i glioamele bine difereniate.

    Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite i prezint grade foarte variabile demalignitate, care reflect tranziia fluid de la benign (grad I) lanalt malign (grad IV).Grading-ul histologic este bazat pe urmtoarele caracteristici microscopice: densitatetumoral, extensie celular, grad de polimorfism nuclear, grad mitotic, proliferare endotelial,hemoragie i necroz tumoral (Tabel 1).Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezint trsturi morfologice iimunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea n foianeuroectodermic (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale inevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+).Glioamele maligne (n special glioblastoamele) sunt considerate glioame difuze, fiind extremde invazive n esuturile din jur; celulele tumorale pot fi prezente uneori pn la > 4 cm

    distan de marginea macroscopic a tumorii. Glioamele multifocale sunt rareori ntlnite(5%). Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11].n subgrupul glioamelor maligne sunt incluse: glioblastomul multiform (grad OMS IV) astrocitomul naplazic ( OMS, grad III) oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III) oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10].

    TABEL 1. Clasificarea OMS a glioamelor i gradului de malignitate

    Tipul tumoral Grad OMS

    Astrocitoamele infiltrativeAstrocitomul IIProtoplasmaticFibrilarGemistocitic

    Astrocitomul anaplazic (AA) IIIGlioblastomul multiform (GBM) IV

    Astrocitomul cu celule giganteGliosarcomul

    OligodendroglioameleOligodendroglioamele IIOligodendroglioamele anaplazice III

    Oligoastrocitoamele mixteOligoastrocitoamele IIOligoastrocitoamele anaplazice III

    Ependimoamele IIEpendimomul anaplazic III

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    3/21

    DIAGNOSTIC

    Simptomatologia tumorilor cerebrale variaz n funcie de sediu, dimensiuni i agresivitate,putnd fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive, motorii sau mixte) sauale sindromului de hipertensiune intracranian (HIC).Examenele CT i IRM identific astrocitoamele ca leziuni primare n substana alb.

    Astrocitoamele high grade(grad III i IV) capteazobinuit substana de contrast i seasociaz cu edemfocal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.

    STADIALIZARE

    Stadializarea TNM nu este aplicabil n varianta clasic (AJCC/UICC) la majoritateatumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive i nu disemineaz laganglionii limfatici i la distan. n practic se utilizeaz ostadializare n funcie de extensiatumoral local(Tabel 2)[13].Mijloacele de stadializare includ investigaiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dacrepetarea imagisticii este necesar pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la 24-48ore dup chirurgie. Puncia lombar i evaluarea altor organe nu sunt necesare( recomnadare

    ESMO 2007)(10).

    TABEL 2. Clasificarea glioamelor

    T1 tumor < 5 cm, limitat la un sediuT2 tumor > 5 cm, limitat la un sediu (n tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm)T3 invazia ventriculilor cerebraliT4 invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorial

    PROGNOSTIC

    Factorii prognostici mai importani n glioame sunt: gradul histologic de malignitate

    vrsta pacientului (gradul de difereniere scade direct proporional cu vrsta) starea general la momentul diagnosticului50% dintre toate glioamele astrocitice sunt glioblastoame, tumori care prezint cel mainefavorabil prognostic (supravieuire median 9-15 luni). Prezena necrozei are un impact

    predictiv decisiv, n timp ce glioamele de grad redus, cu o component oligodendroglial >50% prezint un prognostic ceva mai favorabil (supravieuire median 2-4 ani). Datoritcaracterului infiltrativ, rezecia chirurgical singur nu este suficient pentru a vindeca

    pacienii, ns tumorile sunt rezistente la radioterapie i chimioterapie. [9,12]Analiza statusului de metilare a enzimei 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferaza (MGMT)este un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal).Pacienii cu status metilat al MGMT tratai cu temozolomid prezint un avantaj de

    supravieuire de 9 luni comparativ cu cei cu status nemetilat al MGMT (supravieuire median21.7 vs. 12.7 luni) [16].

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Tratamentul tumorilor cerebraleprimare este att simptomatic ct i radical.Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezeciachirurgical, radioterapia adjuvant i, la unii pacieni selectai, chimioterapia.

    Tratamentul loco-regional: Chirurgia

    Indicaiile (relative) ale rezeciei glioamelor difer n funcie de localizarea tumoral,simptomele preoperatorii i diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei n ameliorarea

    prognosticului acestor tumori este controversat.Rezecia chirurgical a glioamelor cerebrale este indicat la pacienii la care:

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    4/21

    se poate preconiza fr morbiditate semnificativ amelioreaz simptomele preoperatorii (cefalee, tulburri senzitivo-motorii, sindrom de

    hipertensiune intracranian) ar putea ameliora prognosticul pe termen lungChirurgia radical nu este posibil n majoritatea cazurilor, datorit limitelor tumorale difuze.

    Rezecia tumoral extensiv este util pentru diminuarea volumului tumoral n spaiilelimitate, ameliorarea calitii vieii, cretereaduratei remisiunii, i contribuie esenial lacreterea speranei de via [17].Glioamele low gradeRezecia total, ori de cte ori este posibil, este principalul scop al interveniei chirurgicale,i amelioreaz supravieuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low gradesuntdescoperite la pacieni cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea n vedere att vindecareacrizelor comiiale, cti rezecia ct mai complet a tumorii.Glioamele high grade(maligne)Rezeciile extinse amelioreaz calitatea vieii i statusul de performan al pacienilor, prinreducerea efectului de mas, a edemului i a consumului de corticosteroizi. Ablaia total

    aduce un beneficiu de supravieuire, n timp ce rezecia parial nu s-a dovedit superioarrezeciilor limitate sau interveniilor n scop bioptic. Din aceste motive, majoritateaneurochirurgilor tenteazrezecii maximale, concomitent cu protejarea ariilor cerebralecritice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiaz de aportul tehnicilor stereotaxice.

    Tratamentul loco-regional: Radioterapia

    Radioterapia (RT)poate fi utilizat postoperator sau ca tratament de prim linie, i este unstandard actual de tratament. n glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II) RT postoperatorie (DT 54 Gy)

    se recomand dac rezecia chirurgical a fost incomplet, dei nu a fost demonstrat un

    avantaj de supravieuire. Glioblastoamele tind n general s recidiveze la 4-6 luni dup rezecia radical

    macroscopic; n aceste situaii, RT postoperatorie crete supravieuirea median cu 12 luni(de la 20 la 36 sptmni) fa de tratamentul simptomatic. Pentru marea majoritate a

    pacienilor cu glioame high gradebeneficiul obinut prin RT este temporar, fiind urmatinevitabil de recidiv, progresie i deces [18].

    Practica curent n glioamele high gradeeste administrarea de RT extern (DT 30Gy n 30fracii,6 sptmni) pe un volum limitat cuprinznd tumora i 2-5 cmn jur.Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienii care au urmat cure scurte deRT (ex.DT 30 Gy n 10 fracii) i cei cu RT prelungit (ex.DT 55-60Gy n 30 fracii). Pnn prezent, creterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat ameliorarea

    rezultatelor [19].

    Tratamentul sistemic: Chimioterapia

    Astrocitoamele low gradesupratentoriale la copil rspund perioade lungi de timp lachimioterapia (CHT) cu asociaia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinznd s fiemai responsive dect astrocitoamele difuze.CHT adjuvant a demonstrat un avantajde supravieuire modest la pacienii cu astrocitoameanaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vrsta, histologia sau statusul de

    performan sunt utili, dar nu suficieni pentru selectareapacienilor care ar putea beneficia dechimioterapie.Rezultatele chimioterapiei nglioamele maligne sunt relativ nesatisfctoare pn n prezent.Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapia rmne controversat. Ambele opiunipot fiutilizate att n adjuvan, ct i n paliaie la pacienii care prezint recidive, cu rezultate

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    5/21

    aproximativ similare (Tabel 2). Pacienii cu status de performan depreciat nu prezint niciun beneficiu prin asocierea CHT. Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (n glioblastoamele multifocale cresc

    supravieuirea median de la 38 la 51 sptmni), procarbazina i temozolomid. Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV(procarbazin, lomustin [CCNU], vincristin),

    ce a obinut rate de rspuns durabil n 50% dintre glioamele maligne i poate ameliorasupravieuirea la anumii pacieni [20].

    Temozolomid (Temodal, TMZ) este indicat n glioblastoamele recidivate, dar poate fifolosit ca prim linie n absenaprocarbazineii nitrozureelor, dei nu prezint o activitatesemnificativ n aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care s justificeutilizarea temozolamid post-RT n astrocitoamele anaplazice. Tratamentul va fi continuat

    pn cnd progresia bolii devine evident sau pentru un maximum de 12 cicluri. Pacieniitrebuie monitorizai pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), i se va avea n vedere

    profilaxia infeciei cuPneumocystis carinii(cotrimoxazol P.O.) [24]. Irinotecan prezint o oarecare activitate la pacienii cu glioblastoame multiforme recidivate

    ( rate de rspuns de la 0% la 17%, similar cu ali ageni n linia II-a).

    Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia

    Actual, la pacienii diagnosticai cu glioblastom, cu status de performan bun, serecomand administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT, care determinregresia tumoral i creterea supravieuirii cu 2.5 luni fa de pacienii cu RT singur(supravieuirea la 2 ani crete de la 10% la 26%).

    Asocierea concomitent a radioterapiei cu temozolamid este noul standard de terapie.Studiul-pilot iniial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducie ct mai extinssau biopsia urmat de radioterapia standard focal (30 x 2 Gy) cu TMT administratconcomitent pe ntreaga durat a iradierii, administrat zilnic, cu aproximativ o or naintea

    RT sau dimineaa, n zilele fr RT. Au fost urmate de 6 cicluri adiionale, lunar de TMZ.n cursul RT, doza TMZ administrat a fost de 75mg/m, apoi dup RT, s-au administratadjuvant sau ca meninere TMZ, doze standard de la 150 la 200 mg/m x 5 zile la fiecare 28 de zile (24).

    La pacienii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea n postoperator a CHT cuprotocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fibenefic [21].

    TABEL 3. Chimioterapia tumorilor cerebrale

    MonoterapiaBCNU 200 mg/m I.V. ziua 1Se repet la fiecare 8 sptmni (Dmaxcumulativ 1500 mg/m

    2)

    BCNU 80 mg/m/zi I.V. zilele 1-3Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

    CCNU 120 mg/m P.O. ziua 1Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

    Temozolomid 150 mg/m P.O. zilele 1-5Se repet la fiecare 4 sptmni.La ciclurile ulterioare, dac nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc pn la 200 mg/m.

    PCV standardCCNU 110 mg/m P.O. ziua 1Procarbazina 60 mg/m/zi P.O. zilele 8-21Vincristin 1.4 mg/m (Dmax2 mg) I.V. zilele 8,29Se repet la fiecare 6-8 sptmni, 6 cicluri.

    PCV intensificatCCNU 130 mg/m P.O. ziua 1Procarbazina 75 mg/m/zi P.O. zilele 8-21

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    6/21

    Vincristina 1.4 mg/m (fr doz limit) I.V. zilele 8,29Se repet la fiecare 6 sptmni.

    Chimio-radioterapiaTemozolomid 75 mg/m/zi P.O. zilele 1-42, ulteriorRT DT 60 Gy n 30 fracii ulteriorTemozolomid 150-200 mg/m P.O. zilele 1-5Se repet la fiecare 4 sptmni, ncepnd la 28 zile dup terminarea RT (6 cicluri).

    Tratamentul sistemic: Noi ageni

    Pentru a deine un rol mai mare n tratamentul tumorilor primare cerebrale, chimioterapiaateapt descoperirea unor noi ageni anticanceroi. Noile terapii care intesc receptoriifactorilor de cretere, semnalele de transducie celular, angiogeneza, invazia tumoral sunt n

    prezent n curs de studiu n tumorile cerebrale ( tabel 8)(36)..

    TABEL 8.Noii ageni terapeutici n glioame

    Imatinib (Glivec) Inhibitor a receptorului kinazic a factorului decretere derivat din plachete (PDGF)

    Geftinib (Iressa) Inhibitor a receptorului kinazic a EGF

    Erlotinib (Tarceva) Inhibitor a receptorului tirozinkinazic a EGFTamoxifen Inhibitor a proteinkinazei CThalidomida Inhibitor a factorului tumoral angiogeneticRetinoizi Agent de difereniereFenilactat Agent de difereniereVatalanib (TK787 ) Inhibitor a angiogenezeiVandetinib ( ZD6474) Inhibitor de angiogenezCilengitide Inhibitor de integrineTemserolimus Inhibitor a cii rapamycinEverolimus inhibitor de rapamycinEnzastaurin Inhibitor de protein C kinazBevacizumab inhibitor de VEGFCetuzimab Inhibitor de tirotinkinaza

    Totui, pe baza datelor actuale pare puin probabil ca inhibitorii de semnal bioogic prezintactivitate anticanceroas suficient pentru a schimba aistoia natural a acestor tumori.Asociaiile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenii citooxici sau radioterapia) necesit a fiinvestigate.

    Tratamentul simptomatic

    Tratamentul simptomatic se focalizeaz asupra mbuntirii funciei neurologice apacientului. Principalii ageni utilizai sunt anticonvulsivantele i corticosteroizii.AnticonvulsivanteleSunt administrate la aproximativ 20% dintrepacienii care prezint crize epileptice lamomentul diagnosticului. Cel mai utilizat este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficacesunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) i acidul valproic (750-1500 mg/zi). Titrarea concentraiei serice a medicamentului utilizat permite un controlmaximal al simptomatologiei.Corticosteroizii

    Reduc edemul peritumoral, efectul de mas i presiunea intracranian, ameliornd cefaleea isimptomele de lateralizare. Datorit aciunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizateste dexametazona (doza de atac 4mg P.O./I.V. la fiecare 6h poate fi ulterior ajustat

    pentru un control simptomatic optim).Utilizarea cronic a corticosteroizilorpoate fi asociat cu complicaii,cum ar fi:hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, starea hiperosmolar non-cetozic, ctigul

    ponderal, insomnia, miopatia steroidian, osteoporoza, tulburri afective. Doza decorticosteroid se va reduce ct mai rapid n momentul nceperii unui tratament cu intenie de

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    7/21

    radicalitate. Majoritatea pacienilor vor ntrerupeconsumul de steroizi n momentul n carevor termina iradierea cranian complet.

    TRATAMENTUL BOLII RECIDIVATE

    Recidiva dup chirurgie i/sau radioterapie trebuie tratat per primam simptomatic, custeroizi (dexametazon 8 mg x 3-4/zi) i diurez osmotic (ex.manitol 20%). Numai n anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecie chirurgical i/sau brahiterapie

    stereotaxic. Chimioterapia paliativ poate fi recomandat numai nfuncie de statusul de performan,

    vrst i dorina pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este superioar monoterapiei,se poate iniia tratamentul cu derivai de nitrozuree alternativ cu temozolomid.

    Asociaia Bevacizumab ( 10mg/Kgc) i irinotecan ( 125mg/m), cicluri la 2 sptmnireprezint un tratament eficace n glioblastoamele multiforme recidivate ( supravieuireageneral la 6 luni de 77%)cu toxicitate moderat (38).

    Astrocitoamele grad II i III recidivate pot fi tratate prin citoreducie chirurgical,

    radiochirurgie sau chimioterapie.n general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de terapie i

    participareapacienilor n studiiclinice cu noi medicaii este o alternativ recomandat actual[23].

    REZULTATE

    Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rmne invariabil nefavorabil, fie pe termenscurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezint un grup de tumori dificil de tratat, cu osperan de via medie de 10-12 luni. Pacienii diagnosticai cuglioblastoame multiforme(GBM), cea mai letal neoplazie (gradul IV n clasificarea OMS) prezint supravieuire

    median de la 8 la 12luni. Pacienii cu astrocitom anaplazic(AA) (gradul III n clasificareaOMS) prezint un prognostic mai bun, dar sperana medie de via actual este de 24-36 luni.Odat ce aceste tumori recidiveaz, supravieuirea fr boal este redus la 6-8luni pentruGBM i la 12-16 luni pentru AA, iar supravieuirea medie este 4 luni pentru ambele, n ciudatratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II prezint o supravieuire mediande la 9.8 la 16.7 luni, iar cele de grad OMS III de 3.9 luni.Chirurgia singur este capabil s obin o supravieuire mai lung(supravieuire medie de 3-4 luni pentru toate tipurile de tumori); RTpoate prelungi supravieuirea cu 3-4 luni, n timp ceasocierea CHT cu nitrozuree la cele dou modaliti convenionale prelungete supravieuireamedie la 12 luni.La sfritul primului an, circa 20% din pacienii cu glioame maligne rmn n via, iar dup 2ani, numai 10%[35].

    URMRIRE

    Urmrirea este adaptat necesitilor pacienilor. Deoarece vindecarea nu poate fi obinut,urmrirea regulat la intervale fixe nu este rezonabil.[10].Urmrirea pacienilor va consta din evaluarea clinic cu atenie particular la funciileneurologice, convulsii, simptomele echivalente convulsiilor i consumul de corticosteroizi.Consumul de corticosteroizi trebuie ntrerupt ct mai curnd posibil. Evenimentele venoasetrombotice survin frecvent la pacienii cu tumori nerezecabile sau recidivate.Testestele de laborator nu sunt indicate dect n cazul cnd pacienii primesc chimioterapie (

    hemoleucograma) sau medicaie anticonvulsivant ( snge, testele hepatice).

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    8/21

    II. Astrocitoamele circumscrise

    ASTROCITOMUL PILOCITIC

    Astrocitoamele pilocitice reprezint o entitate clinic distinct, care survine la copii i adultultnr (de unde i denumirea veche de astrocitompilocitic juvenil). Este cea mai frecvent

    form de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloas.Aceste tumori prezint un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent chisticecu priz crescut de substan de contrast. Tratamentul presupune rezecia chirurgical (de elecie), care poate fi curativ (dup

    rezecia complet, rezultatele sunt excelente). Tumorile nerezecabile pot fi iradiate(DT 54Gy)pe cmpuri focale. La copii foarte tineri se recomand CHT (nitrozuree, procarbazin, ciclofosfamid,

    vincristin, sruri de platin,etoposid), dac simptomatologia impune un tratament imediat.Supravieuirea depinde de localizare i extensia rezeciei. Ratele de supravieuire mediansunt de 80% la 10 ani i de 70% la 20 de ani [25,26].

    XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFICEste o tumorrar (> 1% din toate tumorile astrocitice), a copilului i adultului tnr. Prezintexpresia imunohistochimic a markerilor neuronali, dar este o tumor care ine fundamentalde celulele gliale astrocitice. Cea mai frecvent localizare este lobul temporal, unde aparefrecvent ca leziune chisticsuperficial,care afecteaz leptomeningele; ca urmare se prezintfrecvent la debut cu convulsii. Capacitatea rezeciei chirurgicale de a obine margini de rezecie libere reprezint cel mai

    puternic factor predictiv pentru supravieuirea fr boal i cea general.Aceast tumor prezint o evoluie relativ favorabil comparativ cu astrocitomul difuz.Indicele mitotic tumoral crescut i prezena necrozei au fost cel mai puternic asociate cufrecevena recidivei i supravieuirii.

    Foarte rar, aceste tumoripot sprogreseze spre neoplazii high grade, ns factoriideterminani ai acestei transformri nu sunt cunoscui [13,26].

    ADENOMUL PITUITAR

    Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante.Tumorile secretantedetermin acromegalie (hormonde cretere, STH), infertilitate,galactoree (prolactin, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH); suntmicroadenoame (< 1 cm), dar se pot vizualiza la examenul IRM.Tumorile nesecretantesunt tipic macroadenoame (> 1 cm) i determin hemianopsie

    bitemporal (compresiunea chiasmei optice), apoplexie hipofizar (hemoragie intratumoral),sau hipopituitarism. Terapia micro- i macroadenoamelor const n rezecie chirurgical prin abord

    transfenoidal. Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar tumorile

    secretante de factori de cretere cu somatostatin sau analogi (Octreotid). Tumorile recidivate necesit radioterapie[13, 27].

    NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR)

    Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibular a nervului cranian VIII. Sunt tumoricu cretere lent, numai 1/3 ating dimensiuni msurabile la 5 ani de observaie.Rareori se

    poate constata degenerescena sarcomatoas. Neurinoamele de acustic bilaterale fac parte dintabloul de neurofibromatoz tip II. Simptomele de debut const din hipoacuzie, tinitus itulburri de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente pot cauzaareflexie facial,

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    9/21

    parezfacial, disfagie i ataxie. Diagnosticul esteuor n examinarea IRM(mastumoralcare capteazsubstan de contrast, localizat n canalul acustic).Alegerea tratamentului i prognosticul depind de extensia defectului de auz i/sau de prezena

    bilateral atumorilor. Opiunile de tratament cuprind abstenia terapeutic i observaia periodic, rezecia

    chirurgical sau iradierea focal cu radiochirurgie [26,28].PROGNOSTIC

    Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu celulegigante i astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezint entiti diferite de astrocitomuldifuz, caracterizate de unpatternde cretere relativ circumscris i cu un prognostic favorabil(supravieuire median de 5-15 ani); cei mai muli pacieni decedeazprin transformareamalign a tumorii primare [8,15].

    III. Oligodendroglioamele

    EPIDEMIOLOGIEOligodendroglioamele (ODG) bine difereniate i anaplazice sunt tumori gliale care se gsescexclusiv n emisferele cerebrale i reprezint 4-15% din toate glioamele. Incidena maxim sentlnete ntre decadele a IV-a i a VI-a de via.

    HISTOLOGIE

    ODGprovin din oligodendrocite sau celulele productoare de mielin, i survin n asociaiecu astrocitoamele i tumorile mixte.Majoritatea sunt tumori cu grad redus de malignitate(grad OMS II), dar pot fi i anaplazice(grad OMS III). Sunt caracterizate de pierdereaheterozigozitii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p i 19q, care se coreleaz cuchimiosensibilitatea i un prognostic mai bun.

    DIAGNOSTIC

    Comparativ cu astrocitoamele, ODGproduc mai frecvent convulsii i prezint o tendin maicrescut de hemoragie (circa 10% dintrepacieni).ODG sunt mai frecvente n lobulfrontal i temporal,particular n cortexul insular. Ocaracteristic radiologic este tendina de a forma calcificri intratumorale [1].

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Tratamentul optim pentru aceste tumori rmne controversat, dar n linii mari este similar cucel al astrocitoamelor. ODG low gradenu nu necesit tratament imediat (supravieuiremedian 15 ani), ns toate ODGhigh gradenecesit iniierea terapiei la momentul

    diagnosticului (supravieuire median 5 ani).Sunt recomandate urmtoarele opiuni terapeutice: Dexametazona i medicaia anticonvulsivanturmresc controlul simptomelor. Rezecia tumoral agresiv (complet, sau cel puin maxim posibil) reprezint

    tratamentul de elecie n ODG. Radioterapia (RT) postoperatorie(DT 60 Gy) pe cmpuri limitate (involved field) confer

    un avantaj n termeniiduratei scurte (6 sptmni, fa de 12-24 luni cu chimioterapie), cumeninerea pe termen lung a controlului [30].

    Chimioterapia (CHT) adjuvantobinerate de rspuns n jur de 50%, ntre care un numrmare de rspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori cerebrale

    ale adultului;pot fi tratate cu asociaia de procarbazin, lomustin, vincristin (protocol PCV,de elecie) sau temozolomid, dar i alte citostatice prezint o anumit eficacitate

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    10/21

    terapeutic (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid i etoposid). n ODG degrad III, CHTpoate fi administratfie naintea radioterapiei pe cmpuri limitate (involved

    field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine tolerat (40%leucopenie, 15% trombocitopenie sever, 40% neuropatie indus de vincristin). Ratele derspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar n ciuda lor CHT adjuvant cu acest protocol

    nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii.Temozolomid determin rate de rspuns de26% cnd este utilizat n cazul tumorilor oligodendrogliale recidivate i este o opiune detratament. n ciuda absenei dovezilor, numeroi clinicieni recomand utilizarea iniial atemodal ca tratament de primlinie la pacienii cu ODGcu deleia 1p/19p.

    Chimio-radioterapia adjuvanta fost comparat n dou studii de faz III cu RT singur lapacienii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de tumori cu unprofil genetic particular (pierderea alelelor 1p i 19q), careprezint un prognostic mai bundup tratamentul asociat chimio-radioterapic, fiind mai puin agresive.

    Recomandare ESMO 2005/2007:Oligodendroglioamele prezint aparentun prognostic ceva mai bun dect alte

    glioame. Particular, pacienii cu deleia cromozomului 1p i 19q au un prognostic favorabil i rspund mai bine la

    chimioterapie. Totui, analiza deleiei 1p/19q nu se recomand actual de rutin i nu influeneaz decizia

    terapeutic iniial. La pacienii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B) [10].

    IV. Ependimoamele

    EPIDEMIOLOGIE

    Ependimoamele reprezint 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o inciden maximbimodal: primul vrf la vrsta de 6 ani, al doilea ntre 30-40 ani. Peste 70% dintre acestetumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai frecvente la copii dect laaduli.

    HISTOLOGIE

    Sunt tumori neuroepiteliale cu cretere lent, dezvoltate din celulele ependimare caremrginesc sistemul ventricular i canalul spinal, deci n calea de circulaiea lichidului cefalo-rahidian (LCR).

    DIAGNOSTIC

    ntruct neoplaziapoate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic i stadializaretrebuie s includ un examen IRM al encefalului i o puncie-citologie lombar.

    PROGNOSTIC

    Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt: vrsta

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    11/21

    apare n 8-30% din cazuri, nu exist un standard pentru mrimea cmpului de iradiere.Riscul de diseminare n LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale i de aceeaspecialitii recomand iradierea ntregului ax craniospinal atunci cnd examenele

    paraclinice evideniaz prezena celulelor maligne la nivelul LCR, sau la pacienii cutumori infratentoriale high gradechiar n absena acestora.

    Rolul chimioterapiei (CHT) n ependimoame nu este clar definit. A fost demonstratrspunsul la ageni precum lomustin (CCNU), etoposid i derivaii de platin, dar CHTadjuvant este administrat numai la pacienii tineri, cu scopul evitrii iradierii craniene.

    Cel mai frecvent, CHT este administrat n boala progresiv sau recidivat dup eeculchirurgiei i RT i prezint numai un impact modest. n studii nerandomizate, au fostfolosii ca ageni nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina, prednison.Cisplatin a prezentat rspunsuri pn la 50% n studii de faz II, iar regimul CCNU cuvincristin a conferit un beneficiu de supravieuire.

    CHT cu carboplatin, vincristin i ifosfamid prezint o oarecare activitate la copiii cuependimoame.

    Protocolul cele mai frecvent utilizat deriv din protocolul Pediatric Oncology Group(POG) cu ciclofosfamid, vincristin i cisplatin (Tabel 4).

    TABEL 4. Asociaii chimioterapice n ependimoame(protocolul POG)

    Vincristin 1.6 mg/m (0.065 mg/kg, Dmax1,5 mg/m2) I.V. (bolus) zilele 1,8

    Ciclofosfamid 1600 mg/m (65 mg/kg) I.V. (perfuzie 30) ziua 1Se repet n ziua 29 (2 cicluri).apoi:Cisplatin 100 mg/m (4 mg/kg) I.V. (perfuzie 6h) ziua 1Etoposid 160mg/m (6.5 mg/kg) I.V. zilele 3,4Se repet dup efectuarea a nc 2 cicluri cu vincristin i ciclofosfamid.

    Ependimoamele bine difereniate, inclusiv cele mixopapilare,sunt frecvent curabile.

    Opiunile de tratament standard sunt: Intervenie chirurgical, dac tumora este rezecabil n totalitate. Intervenie chirurgical urmat de RT, dac exist sau se bnuiete existena unui reziduu

    tumoral postoperatorn cazul recidivei aprute dup intervenia chirurgical, pacienii pot fi reoperai i iradiai(dac nu au primit anterior RT), sau vor fi considerai candidai pentru CHT pe bazdenitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor derspuns biologic.Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, n funcie de localizarea i extensia bolii.Frecvent, dar nu n mod obinuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic mai ru dectcele bine difereniate.

    Ependimoblastomulprezint prognosticul cel mai nefavorabil. Tratamentul standard const n intervenia chirurgical urmat de RT. Sunt n desfurare studii care investigheaz aplicarea CHT nainte, n timpul i post-RT.n cazul recidivei,pacienii vor fi considerai candidai pentru un trial clinic cu CHTbazat pecompui nitrozureici, citostatice noi i modificatori de rspuns biologic [31].

    V. Meningioamele

    HISTOLOGIE

    Meningioamele sunt tumori ale meningelor, cu originea (presupus)n celulele arahnoidiene.Dup clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt mprite n: gradul I (clasic), grad II(atipic) i III (anaplazic sau malign).

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    12/21

    Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluia rapid (indexmitotic:> 20 mitoze /cmp microscopic 10x) i franc malign, similarmai ales cu cea asarcoamelor, dar icu cea a carcinoamelor sau melanoamelor (pot da metastaze la distan!).Circa 90% dintre meningioame sunt tumori cu cretere lent (low grade), dar chiar i acesteasunt considerate biologic maligne deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil,

    datoritlocalizrii.Meningioamele asimptomatice care sunt descoperite incidental nu necesit tratament.

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Opiunile de tratament standard const n: intervenie chirurgical radical marginile de rezecie libere asigur un interval mai lung

    de supravieuire fr boal intervenie chirurgical urmat de RT(DT 54 Gy/30fracii, cuplanning3D), dac exist

    sau se bnuiete existena unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia bazeicraniului sau a sinusului venos), sau la pacienii cu recidiv dup o intervenie anterioar.

    RT intraoperatorie(DT 13-18 Gy), ofer o rat de control crescut la 10 ani. CHT adjuvanttrebuie recomandat mai ales n cazurilede meningiom malign cu tendin

    de recidiv dup intervenii chirurgicale succesive i RT. Hidroxiureea, interferonii iagenii antiprogestativinu au demonstrat beneficii [32].

    Pacienii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi considerai candidai pentrutrial-uri clinice care evalueaz brahiterapia interstiial, radiosensibilizatorii, hipertermiasau radioterapia intraoperatorie asociat cu RT externpentru mbuntirea controluluilocal i/sau studii de evaluare a noilor citostaticesau a modificatorilor de rspuns biologicadministrai dup RT.

    PROGNOSTIC

    Factorii asociai cu recidivele postoperatoriisunt rezecia incoplet, vrsta sub 40 de ani,sexul masculin i prezena anaplaziei.

    VI. Meduloblastoamele

    EPIDEMIOLOGIE

    Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvolt la vrste< 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare ocazional i la adult(1% din tumorile pacienilor cu vrste >20 ani). Cele mai multe meduloblastoame apar lanivelul fosei cerebrale posterioare i au o puternic tendin de diseminare prin intermediulLCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie LCR i mielografie) este pus la

    30% din pacieni n momentul diagnosticului. Spre deosebire de celelalte tumori cerebrale,metastazele pot apare n 5% din cazuri.

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Intervenia chirurgical este prima intenie de tratament. Exist o corelaie direct ntreextensia bolii i supravieuire, imajoritatea pacienilor, indiferent de gradul de radicalitatea rezeciei, recidiveaz atunci cnd chirurgia nu este asociat cu alte modaliti terapeutice.

    Ctigul spectaculos de supravieuire este datorat n mare parte dezvoltrii RT. Serecomandiradierea ntregului ax craniospinal cu doze de 25-35Gy, urmatde un boostlanivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).

    Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat pn la DT 40 Gy.

    Supravieuirea la 5 ani a pacienilor tratai cu RT agresiveste de 50-60%.

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    13/21

    n mod curent, CHT nu joac un rol major n tratamentul meduloblastoamelor. Singurelecitostatice active n monoterapie sunt cisplatin(RR 40%), carboplatin (RR 78%), etoposid(RR 60%) i BCNU (RR 33%); asociaiile care s-au dovedit active sunt PCV (RR 62%) iMOPP (RR 45%, actual abandonat). Frecvent, se recomand un protocol pediatric similarcu cel utilizat n cazul ependimoamelor (etoposid, cisplatin, ciclofosfamid vincristin),

    obinndu-se rezultate bune la copii cu afectarea bazei craniului dup rezecii subtotale.La pacienii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de celulestemautologe poate fi benefic (rspunsuri variabile, de la 30 la 60%).n ciuda rspunsurilor terapeutice promitoare, efectul este tranzitor i nu determin unavantaj concret n supravieuirea pe termen lung. Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului const n intervenie chirurgical

    urmat de iradiere craniospinalla pacienii cu prognostic favorabil. Pentru pacienii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate aduga un tratament

    citostatic.

    VII. Craniofaringioamele

    EPIDEMIOLOGIE

    Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la nivelulregiunii selare sau supraselare. Apar cu precderela copii (5-10% din toate malignitile

    primare intracraniene ale copilului).

    DIAGNOSTIC

    Simptomatologia este dominat de compresiunea chiasmei optice sau axului hipotalamo-pituitar de ctre tumor. Prezena calcificrii chistice chiasmaticesupraselare estepatognomonic pentru diagnosticul de craniofaringiom.

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Tratamentul optim este rezecia chirurgical complet, dup care recidivele sunt foarterare. Nu este necesar terapia adjuvant.

    Dac rezecia nu poate fi complet i riscurile pierderii vederii sunt iminente se poaterecurge laRT adjuvant(rate de control comparabile sau superioare fa decele dobndite

    prin chirurgia optim singur. Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitar(fosfor radioactiv), radiochirurgia

    stereotaxici chimioterapia intachistic(bleomicin) [33].

    PROGNOSTIC

    Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea sever, evenimentele adverseintraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vrsta < 5 ani.

    VIII. Limfoamele primitive ale SNC

    EPIDEMIOLOGIE

    Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea subdenumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare, reprezentnddoar 1.5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot apare mai frecvent la indiviziiimunodeprimai, n special dup efectuarea unui transplant sau nSIDA.Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profund la nivelul substanei albe, 60%

    fiind supratentoriale; localizarea ocular este ntlnit n 5-20% din cazuri.PRINCIPII DE TRATAMENT

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    14/21

    Tratamentul loco-regional: Chirurgia

    Intervenia chirurgical bioptic permite diagnosticul de certitudine; rezeciile mai extinsenu determin un beneficiu pentru supravieuire.

    Tratamentul loco-regional: Radioterapia

    Radioterapiaprezint un rspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidiveaz. Iradierea cerebral total (whole brain radiation therapy) determin rate de rspuns n 90%

    din cazuri, dar supravieuirea median dup RT singur este de 12-18 luni. Aproximativ 25% din limfoamele cerebrale primare au diseminri la nivel LCR. Exist

    cteva rapoarte asupra unor supravieuiri de lung durat dup iradierea ntregului axcraniospinal.

    Utilizarea RT (tipul de intervenie, fracionarea dozei) vatrebui clarificat n studii clinice. Radioterapia poate fi utilizat ca tratament de salvare la pacienii care recidiveaz.

    Tratamentul sistemic: Chimioterapia

    CHT a fost administrat numai n studii mici, nerandomizate. Principalii ageni activi n limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin,

    6-mercaptopurina, prednison i ACNU. Pacienii tratai cu regimul CHOP (ciclofosfamid,doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi supravieuiri. Au fostsemnalate rspunsuri i pentru regimurile cu dexametazon, citarabin high dose, cisplatin,metotrexat high dose administrat naintea iradierii, regimul PCV post-radioterapie, regimulCVP naintea RT asociat cu administrare de citozin-arabinozin (ara-C) dup iradieresau

    pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieuirea mediandup CHT singur este de 30-44luni, i estepractic nul la 5 ani[34].

    Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high dosei citostaticele care trec barierahemato-encefalic (BHE). Administrarea intratecal (I.T.) de citostatice (metotrexat i ara-C) este rezonabil numai la

    pacienicu afectare meningeal. RT complementar prealabil, utilizat frecvent n trecut,a fost abandonat datorit riscului crescut de leucoencefalopatie (> 50% dup dozele maride metotrexat).

    TABEL 5. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale

    BCNU 80 mg/m2 I.V. ziua 1

    Metotrexat 15 mg I.T. ziua 1Metotrexat 1500 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) ziua 2Leucovorin rescue 30 mg/m2 I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68hi78h dup metotrexat

    Procarbazin 100 mg/m2

    P.O. zilele 1-8Dexametazon 8 mg x 3/zi P.O. zilele 1-14Se repet la fiecare 3 sptmni.

    PROGNOSTIC

    Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezint prognosticul cel mainefavorabil (n special la pacienii imunodeprimai); din acest motiv, tratamentul ar trebuieoferit n cadrul studiilor clinice.Ratele de rspuns variaz ntre 80i90%, supravieuirea median ntre 32 i 54luni, iar cea la5 ani ntre 30-40%.

    Limfomul SNC primar la pacienii imunodeprimai

    Tratamentul pacienilor care dezvolt un limfom SNC primar dup efectuarea unui transplantprezint cteva particulariti. La majoritatea acestor pacieni, cauza este infecia cu virus

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    15/21

    Epstein-Barr (EBV), ce determin o limfoproliferare policlonal benign pe care sistemulimun deficitar nu o poate controla, cu probabilitatea de apariie a unei clone maligne. Dacdiagnosticul este precoce, naintea apariiei clonei maligne, iniiereatratamentului cuimunostimulatoare i antivirale poate determina remisiunea complet a bolii.

    IX. Tumorile germinale cerebrale

    EPIDEMIOLOGIE

    Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezint 1% din toate tumorile intracranienei suntlocalizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale i supraselare (30-40% din toatetumorile pineale sunt germinoame). TG intracraniene se dezvolt n primele trei decade deviai toate cu excepia teratoamelor sunt maligne.

    HISTOLOGIE

    Existdou tipuri de baz: germinoame (similare cu seminoamele, foarte radiosensibile) non-germinoame (teratoame, carcinoame de sinus endodermal, coriocarcinoame i tumori

    cu histologie mixt, relativ radiorezistente).

    DIAGNOSTIC

    Simptomele sunt n relaie cu structurile pineale de vecintateinvadate: hidrocefalia obstructiv: cefalee, greuri, vrsturi,letargie parez de nervi cranieni: upward-gaze, diplopieCreteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina umancorionic (HCG) i fosfataza alcalinplacentar (PLAP) sunt ntlnite mai frecvent n non-germinoame, la fel ca i n cazul tumorilor germinale testiculare.

    STADIALIZARE

    Deoarece TGC disemineaz rapid la nivelul nevraxului, toi pacienii necesit o stadializarecomplet, inclusiv examenul IRMcerebral i al mduvei spinrii, examinarea citologic aLCR i determinarea AFP, HCG i LDH n LCR.

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Tratamentul loco-regional: Chirurgia

    Chirurgia reprezint primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie complet.Rezecia complet reprezint terapia curativpentru teratoamele mature.

    Dac rezecia nu este posibil, biopsia este necesar pentru diagnosticul histologic. Microchirurgia infratentorial supracerebeloas sau supratentorial sub lobul occipital se

    utilizeaz pentru stabilirea diagnosticului i practicarea rezeciei n tumorileradiorezistente.

    Tratamentul loco-regional: Radioterapia

    Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gype tumor i 26 Gy pesistemul ventricular.

    Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, n asociaie cuchimioterapia sistemic.

    TGC non-germinoame sunt iradiate dup chimioterapie. Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de 54-60

    Gy pe tumor.

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    16/21

    Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinal cu 54-60Gy pe ventriculi i35 Gy pe mduva spinrii.

    Tratamentul sistemic: Chimioterapia

    Chimioterapia (CHT) este utilizat ca tratament primar pentru TGCnon-germinale, dei

    contribuia acesteia rmne neclar. Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate n TG testiculare: cisplatin,

    etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, n dozele preconizate ntumorile germinale extragonadice.

    PROGNOSTIC

    Supravieuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT n cazul germinoamelor.Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame i mixte.

    METASTAZELE CEREBRALE

    EPIDEMIOLOGIE

    Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult:apar ca rezultat al diseminrii hematogene, la 10-30% dintrepacienii cu cancern cursulvieii, i sunt descoperite n 25-40% din cazuri la necropsie.Metastazele cerebrale sunt mai puin frecvente la vrstele pediatrice, afectndcirca 3% dintrecopiii cu tumori solide aparent localizate i 7% dintre cei cu boal metastatic cunoscut.Cancerele de sn i cele bronho-pulmonare sunt neoplasmele care metastazeaz cel maifrecvent la nivelul SNC (aproximativ 10% din pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici

    prezint metastaze cerebrale la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltnd metastaze n timpulevoluiei bolii). Metastazele de melanom, carcinom testicular i renal sunt rare(n ciudatendinei mari de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incideneisczute a tumorilor primare.Pacienii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primarenon-pulmonare au o inciden de 70% a metastazelor pulmonare.Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare i n consecin, potenial curabile printratament local [19].

    TABEL 6. Riscul de metastazare cerebraln funcie de neoplazie

    Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) > 80%Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 25-30%Melanomul > 50% (50-75% la autopsie)Cancerul renal 5-10%Cancerul mamar 10-20%Cancerul de testicul 8-15%

    Coriocarcinomul 10-15%

    DIAGNOSTIC

    Examen clinic

    Semnele i simptomele clinice depind de localizarea formaiuniii sunt asemntoare cu celentlnite n alte leziuni cerebrale nlocuitoare de spaiu. Exist ns cteva simptome specificecare permit diagnosticul. Crizele comiiale focale / generalizate reprezint primul simptom acuzat n momentul

    diagnosticului la 15-20% din pacieni. Metastazele de melanom prezint o inciden acomiialitii de 50%, probabil datorit naturii lor hemoragice.

    Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumtate dintre pacieni, includhemipareza, afazia sau deficitele de cmp vizual.

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    17/21

    Cefaleeaeste prezent la circa 50% dintre pacieni;este n general refractar la tratament iasociat altor simptome.

    Aproape 75% din pacieni prezint tulburri ale strii decontiensau funciilor cognitive. Unii pacieni cu metastaze cerebrale multiple prezint tulburri senzoriale, ca singur

    manifestare a bolii metastatice, i sunt uneori diagnosticai greit ca avnd o encefalopatie

    de natur metabolic.Investigaii paraclinice

    Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizeaz prin examen computer tomografic (CT) sauimagistic nrezonan magnetic (IRM).Numrul metastazelor cerebrale identificate estenalt dependent de modalitatea de explorare imagistic utilizat. IRM este mult mai sensibil i de aceea va fi primul examen indicat n cazul unui pacient

    suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune n eviden numrul nodulilor metastaticisau invazia leptomeningeal(sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima examinare i la

    pacienii cu simptome spinale sau radiculare. Uneori definirea tuturor leziunilor necesitdoze duble de substan de contrast.

    Dac IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al

    metastazelor cerebrale la majoritatea pacienilor, dei poate uneori neglija leziuni mici sautumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). n consecin, indicaiaoperatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie susinut obligatoriu deexamenul IRM.

    Tipul histologic al metastazei orienteaz n general asupra localizrii tumorii primare.Totui, 5-13% din pacieniprezint diseminri cerebrale cu sediu primar neprecizat.

    STADIALIZARE

    Orice pacient cu metastaze cerebrale se gsete n faza diseminat (stadiul IV) i stadializareanu se folosete dect atunci cnd rezecia chirurgical este posibil iar extensia bolii estenecunoscut.

    PROGNOSTIC

    Pentru cea mai mare parte a pacienilor cu metastaze cerebrale, supravieuirea medie este denumai 4-6 luni dup RTpe ntregul encefal (whole brain). Totui, unii pacieni (vrsta sub 60ani, o metastaz cerebral solitar, fr/cu semne limitate de diseminare neoplazic,cu tumori

    primare care pot rspunde la tratament)prezint un prognostic mai bun i de aceea necesit untratament mai agresiv (metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxic), obinndu-sesupravieuiri medii de peste 40sptmni.

    PRINCIPII DE TRATAMENT

    Tratamentul metastazelor cerebrale este att simptomatic, ct i cu intenie curativ.

    Tratamentul loco-regional: Chirurgia

    Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare i n consecin potenial curabile printratament local. Chirurgia este recomandat n metastazele unice sau n numr limitat (maxim 3-4), posibil

    asociat cu RT extern,stereotaxicsau implantarea de microcapsule radioactive. Metodechirurgicale uzuale sunt trepanaia, excizia microchirurgical, puncia formaiunilorchistice, chirurgia de unt; la nivelul coloanei vertebrale se poate practica laminectomiesau rezecii de corp vertebral cu stabilizare(fixare definitiv) [8].

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    18/21

    Tratamentul loco-regional: Radioterapia

    Radioterapia cerebral total

    Radioterapia cerebral total (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar i secundare. Prin aceasttehnic, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrat pe

    ntreg creierul i pe meninge, prin dou cmpuri laterale opuse. Ameliorarea rapid asimptomelor neurologice (i scderea neurotoxicitii tardive) s-a observat la 60-90%dintre pacienii tratai (mai ales dac s-au utilizat doze totale crescute cu hiperfracionare),ceea ce susine utilizarea RCT la majoritatea pacienilor,pe baza factorilor prognostici [7].

    Radiochirurgia stereotaxic(RCS) a determinat n ultima decad progrese semnificative ntratamentul tumorilor cerebrale. RCS este o tehnic de iradiere care utilizeaz o singurfracie de iradiere cu megavoltaj administrat direct pe o int terapeutic discret,identificat ntr-un spaiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat deaccelerator liniar sau gamma knife cu surse de cobalt, la intersecia fasciculelor (focal

    point).

    Tratamentul sistemic: Chimioterapia

    Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractiv,deoarece permite tratarea concomitent a metastazelor multiple i a tumorii primare.Chimioterapia (CHT) are ns un rol limitat n tratamentul metastazelor cerebrale,nedovedindu-i eficacitatea n tratamentul adjuvant dup operaie sau radioterapie. Aceastlips de eficacitate se datoreaz dificultii de concentrare adecvat n tumori a citostaticului,a prezenei BHE (dei examenele CT i IRM pun n eviden o permeabilitate crescut aacesteia la nivelul metastazelor cerebrale) i a instaurrii rezistenei la pacienii pretratai. Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatic este

    esenial. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame microcelulare,

    coriocarcinom, cancer mamar) pot rspunde la terapia sistemic. Mono- saupolichimioterapia va fi aleas n funcie de activitatea sa asupra tumorii primare.

    Mai multe studii tind s acrediteze rolul temozolomid n tratamentul metastazelorcerebrale. Astfel, administrarea de temozolomid (150 mg/m, zilele 1-5, la fiecare 4sptmni) la pacienii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastazecerebrale, tratai anterior, determin o supravieuire median de 6.6 luni (fade 3.5 lunifr acest tratament).

    Administrarea de temozolamid ( 75mg/m2) concomitent cu radioterapia n globlastoametinde s devin actual un standard terapeutic.

    METASTAZELE LEPTOMENINGIENE

    Tratamentul metastazelor leptomeningiene include: RT paliativ pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei de craniu cu pareze de nervi

    cranieni) CHT intratecal (metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa)

    TABEL 7. Chimioterapia intratecal (I.T.) n metastazele cerebrale

    Metotrexat 12 mg/m2(Dmax15 mg) I.T. x 1-2/sptmnpn ce examenul

    citologic indic absena din LCR a celulelor tumorale, ulteriorx 1/lun (terapie de meninere)

    Citozin-arabinozin50 mg I.T. ziua 1Se repet la fiecare 2 sptmni (prezint avantajul unor administrri mai rare)

    Se asociaz cu corticoizi orali (dexametazon 4 mg x 2/zi n zilele 1-5).

    Thiotepa 12 mg I.T. ziua 1

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    19/21

    Se poate administra la pacienii care nu rspund la metotrexat sau citarabin; T1/2foarte redus al thiotepa la nivel LCR poatens compromite eficacitatea acestui citostatic.

    Complicaiile CHT intratecale includ arahnoidita i leucoencefalopatia. Mielosupresia esterar, dac pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru prevenireatoxicitii hematopoietice medulare se administreaz acid folinic (10 mg P.O. x 4/zi) cuncepere la 24 ore dup metotrexat.

    Tratamentul simptomatic

    Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al acesteia)reprezint o component frecvent a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta presupuneadministrarea de dexametazon8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6 orepentru aelimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburrile vizuale i unele simptomeneurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie oprit dup rezeciachirurgical sau dup terminarea radioterapiei. Dozele trebuie administrate la nivelele celemai reduse posibil, cu efecte utile maxime i efecte secundare minime (hemoragia

    digestiv, insomnia, modificrile cushingoide, miopatia cortizonic, creterea poftei demncare).Dac exist semne clinice de lips de rspuns se pot crete dozele de corticoizipn la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar acestea nu pot fi meninute perioade mai lungi de48-72 ore.

    Diureza osmotic este o metod la care se poate apela n situaia unei urgene, cnd sesconteaz pe un efect mai rapid dect cel al corticoizilor. Se administreaz manitol 75-100g (soluie 15-25%) I.V. n perfuzie rapid (20-30), repetat la 6-8 ore interval. Semonitorizeaz electroliii i osmolaritatea seric, aportul hidric, diureza i greutatea (ateniela deshidratare!). Diureza osmotic se ntrerupe cnd se obine ameliorarea semnelor isimptomelor de edem cerebral; se continu apoi cu tratamentul corticoid.

    Convulsiilepot surveni la aproximativ 20% dintrepacienii cu tumori cerebrale. n aceste

    cazuri se administreazfenitoin300 mg/zisau carbamazepin,fenobarbital, acid valproic.De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin, topiramat, vigabatrin) potfi utilizate n funcie de experiena terapeutului. Dac pacientul continu s prezinteconvulsii se va recurge la asocierea unui al doilea anticonvulsivant. n practica curent seadministreaz profilactic anticonvulsivante dup biopsie, craniotomie sau n cursulradioterapiei.

    Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greuri, vrsturi, rash cutanat,diplopie dismetrie, ataxie i disfuncii hepatice (prin stimularea sistemului monooxigenazical citocromului P450). Aceast ultim complicaie poate induce creterea metabolismuluianumitor citostatice cu metabolizare hepatic; s-a demonstrat c irinotecan atinge niveleserice de 4 ori mai crescute la pacienii cu glioame maligne tratai cu anticonvulsivante.

    Hidrocefalia reclam de obiceiplasarea unuiunt ventriculo-peritoneal. Simptomele generate de necroza radic a tumorii se pot ameliora sub tratament cu

    dexametazon, dar frecvent este necesar chirurgia de citoreducie. Tromboza venoas profund apare n 20% din cazurile de pacieni cu glioame high grade

    i este optim tratat cu anticoagulante(heparine cu GM mic). Hernia cerebral este o urgen ce necesit tratament prompt prin: ridicarea capului

    pacientului de pe planul patului, hiperventilarea pn la presiuni parialeale O2de 30mmHg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol pn la 1g/kg I.V.(obinuit 50-100g la adult), dexametazon n doze de peste 100mg I.V.

    Bibliografie1. Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, ed s.

    Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    20/21

    2. Abrey LE, Mason WP.Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.3. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer

    management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:591-614.4. Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.Pathology and genetics of tumours of the

    nervous system. Lyon: International Agency forResearch on Cancer, 2000:22-26.5. Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas. Curr Opin Oncol

    2003;15(3):197-203.6. DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &

    Wilkins, 2004:321-332.7. Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4,

    and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer Res 8(1):196-201,2002.8. Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds. Oncology an evidence based

    approach. New York: Springer, 2006:487-527.9. DeAngelis LM. Brain tumors.N Engl J Med2001;344(2):114-23.10. Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow -up of malignant glioma.

    Ann Oncol2005;16(suppl.1):i64 - i65 iAnn Oncol2007; 18, suppl 2: ii69-ii70.11. Kaye AH, Laws ER Jr.Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001:122-156.12. Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.

    Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.13. Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.

    Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.14. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura Tehnopres, 2003:334-347.15. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:733-

    751.

    16. Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1347-1417.17. Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma.Lancet Oncol2001;2:354-365.18. Robustelli della Cuna GR. Neoplasie delsistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson,

    2003:803-835.19. Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill

    Livingstone, 2000:1103-1192.20. Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J Neur Oncol1998;40(2):151-

    160.21. Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas.Ann Oncol2006;17(suppl.10):x186 -x190.22. Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies.Ann Oncol2006, 17(suppl.10):x191-x1197.23. Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol2000;27:27-34.24. Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed gliblastoma multiforme treated

    with concomitant radiation plus temozolamide followed by adjuvant temotolamide.J Clin Oncol2002; 20: 1375-1382.25. Ricci PE. Imaging of adult brain tumors.Neuroimaging Clin N Am1999;9(4):651-669.26. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol2003;30 (6):10-14.

    27. Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2091-2100.28. Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic oligodendroglioma. J Neurooncol

    2004;66(3):265-271.29. Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev2003;29(6):533-540.30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles

    & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2655-2670.31. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer.Adv Neurol1978;19:579-592.32.Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial

    tumor activity and age.Int J Radiat Oncol Biol Phys1994;29(4):711-7.33. Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases.Neurosurg Clin N Am1996; 7(3):393-423.34. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Inovation in the treatment of brain metastases. Oncology2007; vol 21, 4:473- 481.35. Gersrtner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a

    treatment paradigm.J Clin Oncol2007; 23 ( 16): 2306-2312.36. Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignaciey: a reality check.J Clin Oncol

    2007: 25; 16: 2295- 2305.

    37. Stupp R, Heggi Monika E, Gilbert MR, Chakravarti A. Cemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions.JClin Oncol2007; 25: 4127-4136.38. Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon II JE et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme.J Clin Oncol

    2007 25; 30:4722-4729.

  • 7/25/2019 Tumorile sistemului nervos

    21/21