TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS

DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION

Felip Vilardell, Xavier Matias-GuiuHospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida

Societat Catalano-Balear d’Oncologia, 19 de marzo 2013

NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS

Todos son potencialmente malignos, pero:

– Difieren considerablemente en su capacidad metastatizante .

– Difieren en su composición hormonal y síndrome hormonal asociado.

– Notable complejidad biológica, diversidad funcional.

Neuroendocrine cells in the Gut and Pancreas

Gut ECL-cells (Histamine, CgA, gastrocalcin?)G-cells (Gastrin)S-cells (Somatostatin)P-cells (unknown secretory product)EC-cells (Serotonin, Tachykinins, CgA)“Other neuroendocrine cells” and peptidergic neurons

Common “stem-cell” in the pancreatic ductsβ-cell (Insulin)α-cell (Glucagon)D-cell (Somatostatin)PP-cell (Pancreatic polypeptide)D1 (unknown secretory product)

Pancreas

NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS

Dificultad de clasificarlos y de predecir su comportamiento biológico:– Siegfried Oberndorfer (1907): “carcinoide” para referirse a ciertos

tumores ileales.– Clasificación de Williams & Sandler (1963)– Clasificación de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al. (1995): Se

propone sustituir el término “carcinoide” por “neuroendocrino”:Clasificación de E. Solcia et al. de los GEP-NENs (OMS 2000)Clasificación de P.U. Heitz et al. de los NENs pancreáticos (OMS 2004)

CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS

PANCREÁTICOS (OMS 2004)

1. Tumor endocrino bien diferenciado– 1.1 “Benigno”: Confinado al páncreas, < 2 cm, < 2 mitosis/10

CGA, Ki67 < 2%, no angioinvasivo, no invasión perineural.– 1.2 Comportamiento incierto: Confinado al páncreas y una o más

de las siguientes características: ≥ 2 cm, 2-10 mitosis/10 CGA,Ki67 > 2%, invasión angiolinfática o perineural.

2. Carcinoma endocrino bien diferenciado (bajo grado de malignidad): Infiltración local y/o metástasis.

3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado/carcinoma de célula pequeña: Alto grado de malignidad, > 10 mitosis/10 CGA.

4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino (MEEC)

PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO ESTANDARIZADO SOBRE BIOPSIA O PIEZA

QUIRÚRGICA

Una vez reconocida una morfología con característicasneuroendocrinas en H&E:

– 1º Demostración de los marcadores neuroendocrinos:SinaptofisinaCromogranina A

– 2º Establecer el grado de diferenciación y proliferación:Grado de diferenciación: Bien diferenciado o pobremente diferenciado.Actividad proliferativa:

– Número de mitosis en 40 CGAs con la mayor actividad y seleccionando10 campos (mitosis por 10 CGAs)

– % Ki67 (MIB1) de 2000 células en áreas de máxima inmunotinción (i.e.contar 20 grupos de 100 células)

GRADACIÓN DE LOS GEP-NETs(basado en el nº de mitosis y/o Ki67 )

Grado Mitosis / 10 CGA Índice Ki67 (%)

G1 1 ≤ 2%

G2 2 - 20 3 – 20%

G3 > 20 > 20%

CGA = Campo de gran aumento; al menos 40 campos en áreas de máxima densidad mitóticaKi67 (anticuerpo MIB-1), % de 2000 células en áreas de máxima tinción nuclear.

NUEVA CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTEROPANCREÁTICOS

(GEP-NENs)(OMS 2010)

1. Tumor neuroendocrino (NET) G1 (Ki67 ≤ 2%)(carcinoide) y NET G2 (Ki67 3 -20%).Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores

bien diferenciados

2. Carcinoma neuroendocrino (NEC) G3 de célulagrande (Ki67 > 20%) o de célula pequeña.

3. Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)

1. Tumor endocrino bien diferenciado– 1.1 Benigno (Ki67 < 2%)– 1.2 Incierto (Ki67 > 2%)

2. Carcinoma endocrino bien diferenciado3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado / célula pequeña4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino

OMS 2000 OMS 2010

1. NET G1 (Ki67 ≤ 2%)

NET G2 (Ki67 3-20%)

2. NEC G3 (Ki67 >20%)

3. MANEC

y

Marcadores Opcionales

- Cromogranina B, CD-56, CD-57- Hormonas- Marcadores específicos de origen: TTF1, CK7, ASH1 en pulmón, PDX1, CDX2, CDH17 en pancreas o intestino-Marcadores pronósticos o predictivos

Más en NET G1-G2– Ki67– CD117– Rprogesterona– PTEN– HEME OX– E-Cadherina– Angiopoyetina 2– CK19– AKT– CD166– PAX8– ERCC1– P53

Más en NEC G3– Ki67– P63– Survivina– GLUT1?

MARCADORES PRONÓSTICOS EN NETsBIOMARCADORES

MARCADORES PREDICTIVOS EN NETs

1. Receptores de Somatostatina

2. Moléculas de la vía AKT-mTOR

3. Timidilato sintasa

4. P-Akt activada

Tanto los Pan NETs (gastrinomas, glucagonomas, vipomas) como losNETs intestinales expresan SR en el 80 – 100% de casos, de formabastante homogénea.Los insulinomas muestran menor incidencia de expresión (50-70%).En general, los NET G1 y G2 expresan SSTR, mientras los NET G3pueden no expresarlos.SST2 es el más expresado, seguido de SST1 y SST5.Actualmente hay disponibles buenos anticuerpos para IHQ anti-SST2.

RECEPTORES DE SOMATOSTATINA (SSTR)

Expresión de mTOR activado (p-mTOR) en GEP NETs

Expresión IHQ de p-mTOR en:– 3 / 11 (27%) NET G1-G2– 6 / 9 (67%) NEC G3

TIMIDILATO SINTASA es predictiva de respuesta a drogas anti-folatos (5-FU)

CARACTERÍSTICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS(PanNENs)

La mayoría son solitarios, bien delimitados y biendiferenciados, de 1-5 cm.

Los NENs múltiples son raros (sospechar MEN1 o VHL)

Factores pronósticos: >2 cm, infiltración, angioinvasión,actividad proliferativa y metástasis.

PanNETs (PanNENs bien diferenciados) pueden serFuncionantes (insulinomas, gastrinomas, glucagonomas,VIPomas, etc), o No funcionantes

CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)

Insulinomas:– Pequeños. Suelen tener un comportamiento benigno.– 8-10% son >2 cm y entonces suelen ser malignos.– 4-7% de pacientes con insulinomas son MEN1 o NF1.

Gastrinomas:– Solitarios, cabeza del páncreas, (descartar origen duodenal)– Zollinger-Ellison esporádico y MEN1.– Metástasis ganglionares y hepáticas en 30%. El riesgo aumenta

con el tamaño.– Supervivencia del 65% a 5 años, incluso con metástasis hepáticas

es del 40% a 10 años. En pacientes con resección completa deltumor, supervivencia del 90-100% a 10 años.

CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)

Glucagonomas: – Solitarios, grandes (3-7 cm) en la cola del páncreas.– Eritema necrolítico migratorio– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el

momento del diagnóstico, pero los pacientes pueden sobrevivirmuchos años.

Vipomas:– Solitarios, grandes, en cola del páncreas.– Diarrea acuosa– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el

momento del diagnóstico.– 94% de supervivencia a 5 años sin metástasis; supervivencia del

60% con metástasis.

Somatostatinomas:– Más frecuentes en duodeno, suelen ser malignos (NF).

CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)

PanNETs no funcionantes:

– Se detectan incidentalmente (cada vez con un menor tamaño) o biencuando producen síntomas debido al tamaño, invasión de otros órganos ometástasis.

– Normalmente >2 cm en el momento del diagnóstico (habitualmente 5-6cm), en cabeza del páncreas y malignos.

– La supervivencia global a 5 años es del 65%, del 45% a 10 años.

– Los que se diagnostican midiendo <2 cm se suelen curar con cirugía.

PAAF en el diagnóstico de TNEPsLa PAAF, bien de masa pancreática o de metástasishepática suele ser el primer procedimiento diagnóstico enlos TNEPs no funcionantes, hallados de manera incidentalen exploraciones mediante técnicas de imagen.

Una PAAF adecuada, permitirá:– Reconocer una morfología sospechosa:

Células de aspecto plasmocitoide, aisladas y/o en grupos cohesivos,con ocasionales estructuras rosetoides, y con las característicasnucleares típicas: núcleos redondos u ovalados, “cromatina en sal ypimienta”.Con la ayuda de técnicas IHQ sobre el bloque celular, permitiráconfirmar la naturaleza neuroendocrina así como orientar el grado deltumor.

Estadiaje de TNEPs

PROBLEMAS EN EL MANEJO DE LOS TNEPs CON LA CLASIFICACION ACTUAL

– 1º Valoración de mitosis y Ki 67 en biopsias, especialmente demetástasis. El índice Ki 67 o las mitosis pueden no sernecesariamente representativos de lo que ocurre en la globalidaddel tumor

– 2º Probablemente no es lo mismo un Tumor Neuroendocrino,microscópicamente bien diferenciado, pero con mitosis y Ki 67 en elrango de G3, que un carcinoma neuroendocrino de célula pequeñao grande.

TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS

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