TÜBERKÜLOZ KORUYUCU TEDAVİSİ

Uz. Dr. Asiye İNAN SÜER3 No.lu Verem Savaş Dispanseri, Ankara

Türk Toraks Derneği 15. Yıllık Kongre12.04.2012-Side, Antalya

Herhangi bir ticari kuruluşla çıkar ilişkim yoktur.

TÜBERKÜLOZ (TB) KONTROLÜ

TB yükünü azaltmak için 2 temel yaklaşım1-Erken tanı ve etkin tedavi -hastalık ve ölümler azalır, bulaşma önlenir 2-TB hastalığı veya enfeksiyonu açısından riskli kişilere

“Koruyucu tedavi” vermek -Latent enfeksiyonu olanlarda hastalık gelişimi önlenerek

yeni bir basil kaynağı gelişimi engellenir -Özellikle DSÖ hedeflerine ulaşmış, TB eliminasyon

aşamasına gelmiş yerlerde önerilir.

Koruyucu Tedavi = Koruyucu İlaç Tedavisi = Kemoprofilaksi = Latent TB Enfeksiyon Tedavisi

Primer kemoprofilaksi: *TB enfeksiyonu gelişme riski yüksek kişilerde, *TCT negatifken koruma uygulanması *Etkinlik hakkında randomize çalışmalar yokSekonder kemoprofilaksi: *Tüberküloz basili ile enfekte olmuş kişilerde *Hastalık gelişimini önlemek için *Etkili olduğu, çift-kör, randomize kontrollü büyük

çalışmalarla gösterilmiştir “Latent tüberküloz enfeksiyonu tedavisi” terimi son

yıllarda tercih edilmekte

Koruyucu Tedavi-İlk Çalışmalar

• 1950’li yıllarda İzoniyazid (İNH/H) etkin bir TB ilacı• Çocuklarda primer tüberkülozdan koruyor gözlemi• 1950- 1970 arasında,

– 100.000 den fazla kişiyi kapsayan, bir düzine ülkede– 20’den fazla randomize, çift-kör, plasebo kontrollü

çalışma– Değişik risk gruplarında (ev içi temaslılar, akıl sağlığı

kurumları, Alaska yerlileri, fibrotik sekelliler, vb)

• SONUÇ: İNH’ın %25-92 koruyucu (düzenli ilaç kullananlarda %90 etkili) olduğu gösterilmiştir*

Ferebee SH. Adv Tuberc Res 1969;17:28-106

Dünyada Koruma Tedavisi

• Geçmiş 30-40 yıldır pek çok gelişmiş ülkede (ABD, Kanada, Avustralya, vb) koruyucu tedavi, TB kontrol programlarının önemli bir parçası oldu.

• 2000 ATS-CDC rehberi: “Hedeflenmiş Tüberkülin testi ve

Latent TB enfeksiyonu Tedavisi”* • 2006 İngiltere Ulusal Sağlık Enstitüsü rehberi• 2007 Kanada Tüberküloz Standartları *Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-247

Koruyucu Tedavi ATS- CDC REHBERİ- 2000Tüberkülin Cilt Testi ≥ 5mm• HIV +• Tüberküloz temaslıları• AC grafilerinde TB ile uyumlu sekel değişiklikler• Organ transplantasyonu yapılanlar ve diğer immunsupresifler

Tüberkülin Cilt Testi ≥10mm • Yüksek prevalanslı ülkelerden son 5 yıl içinde göç edenler• IV ilaç bağımlıları• TB riskinin yüksek olduğu kurumlarda yaşayan ya da çalışanlar• Mikobakteri laboratuvar personeli• Komorbid durumlar: silikozis, DM, KBY, hematolojik hastalıklar,

bazı maligniteler, gastrektomi, %10 kilo kaybı• Yüksek riskli erişkinlerle temaslı 4 yaştan küçük çocuklar

Tüberkülin Cilt Testi ≥15mm• Risk faktörü olmayan hastalar

Dünyada Koruma Tedavisi

• Çoğu düşük ve orta gelirli ülkede latent TB enfeksiyonu (LTE) tanısı ve tedavisi, TB kontrol programlarında öncelikli değildir.

• Nedenleri;– kısıtlı kaynaklar– uzun süreli (en az 6 ay) ilaç kullanımı– yan etki ihtimali--- yakın takip gereksinimi– maliyetli (?)

Menzies D. Indian J Med Res, 2011;133(3):257-266

DSÖ-Koruyucu Tedavi

• Bulaştırıcı hastanın ev içi temaslısı olan çocuklara HIV(+)’lere koruyucu tedavi önerisi

• TB/HIV aktiviteleri içinde “3I”önerisi

1-ICF=Yoğunlaştırılmış TB olgu bul

2-IPT=İsoniazid koruyucu tedavisi

3-IC= Enfeksiyon kontrol önlemleri (2011-DSÖ kılavuzu )

Ülkemizde Koruyucu Tedavi

• Uzun yıllardır ülkemizde uygulanan koruyucu tedavi endikasyonları “ 2011 Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberinde” güncellenmiştir.

• 2003 rehberinden tek farkı,

“akciğer filminde apekslerde sekel lezyonu olanlar” maddesinin bu rehberde olmaması

Türkiye’de 2008’de Koruyucu Tedavi*

ENDİKASYON SAYI YÜZDE

TB Temas öyküsü 18.489 (%82,8)

TCT pozitifliği 2.383 (%10,7)

Bağışıklığın baskılanması 705 (%3,1)

Fibrotik sekel lezyonu 60 (%0,3)

TCT konversiyonu 29 (%0,1)

Diğer 673 (%3)

Toplam 22.339

*Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26. Ulusal TB Kongre sunumu, 2011

3 nolu VSD 2008-2011 Koruyucu Tedavileri

2008n (%)

2009n (%)

2010n (%)

2011n (%)

Toplamn (%)

TB teması 105 (52) 71 (43) 55 (42) 76 (52) 307 (47)

TCT pozitifliği 83 (41) 57 (34) 30 (23) 26 (17,5) 196 (30)

TCT konversiyonu

0 0 2 0 2

Fibrotik sekel 0 0 0 0 0

Bağışıklık baskılanması

17 (8) 33 (20) 43 (33) 44 (30) 137 (21)

Diğer 0 5 (3) 2 1 (0.5) 8

Toplam 205 166 132 147 650

YAYMA (+) İNDEX OLGU TEMASLILARI ARASINDA PROFLAKSİNİN HASTALANMA RİSKİNE ETKİSİ

Kısa B, 2011 Toraks kongresi sunumu

2005-2009, İstanbul’da 4 VSD , Y(+) hasta temaslılarında koruyucu tedavinin hastalanma

riskine etkisi *

Yaş

ToplamTemaslı sayısı

Koruyucu tedavi alanlar

Koruyucu tedavi almayanlar

Temaslısayısı

TB sayısı (%)

Temaslısayısı

TB sayısı (%)

0-15 1367 912 6 (0,65) 455 9 (1,98)

16-35 2165 339 3 (0,88) 1826 51 (2,79)

≥36 1722 215 0 1507 14 (0,92)Sayıcı Ş ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu, 2011

Anti-TNF Kullananlarda Koruyucu Tedavi

• Bu ilacı kullananlarda TB gibi enfeksiyon hastalıkları riski fazla

• 9 ay İNH kullanımının TB riskini %60-80 azalttığı değişik ülkelerde bildirilmekte*

• Koruyucu tedavi anti-TNF’den en az 1 ay önce• Daha önce koruma tedavisi veya TB tedavisi

alanlara yeniden koruma tedavisi verilmiyor• Göğüs H. Uzmanı konsültasyonu gerekli *Winthrop S.Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:602-610 BTS Standarts of Care Committee.Thorax 2005;60:800-805

Anti-TNF Kullananlarda Koruyucu Tedavi Endikasyonları (2005 RAED kılavuzuna göre)

1- Tedavi öyküsü olmayıp akciğer grafisinde TB sekeli olanlar

2- Son 1 yıl içinde aktif TB temas öyküsü olanlar3- TNF tedavisi öncesi TCT pozitifliği (≥5 mm) olanlar4- TB açısından yüksek riskli sağlık çalışanları

HIV(+)’lerde Koruyucu Tedavi• HIV, TB hastalığı gelişiminde en güçlü risk faktörü (20-

37 kat fazla risk)• HIV(+)’lerde ölümlerin 1/4’ünden fazlasında TB

sorumlu• 1990’larda birçok çalışmayla İNH’le koruyucu

tedavinin HIV(+)’lerde TB gelişimini önlediği gösterilmiş.

• 8.578 kişiyi kapsayan bir meta analizde; bu koruyucu etkinin özellikle TCT (+) olanlarda daha belirgin olduğu belirtilmiştir*

*Akolo C. Cochrane Database Syst Rev. 2010 20;(1):CD000171

DSÖ-HIV’lilerde koruyucu tedavi algoritması (2011 rehberi)

• 4 klinik semptoma göre basit tarama algoritması (çocuklarda ayrıca TB temas öyküsü var)

• Semptom yoksa 6 ay İNH koruyucu tedavisi (İKT),– Önceden TB tedavisi görmek, halen antiretroviral tedavi

almak, gebelik kontrendikasyon oluşturmuyor, – Aktif hepatit, düzenli alkol kullanımı, periferik nöropati

semptomları İKT için kontrendike• Semptom varsa TB/diğer hastalıklar için araştırma• DSÖ; bu önerilerinin ulusal kılavuzlara da adapte

edilmesi gerektiğini vurguluyor

DSÖ’nün kısıtlı kaynakları olan yerlerde HIV’li adelösan ve erişkinlerde, TB için önerdiği algoritma

HIV (+) adölosan ve erişkinler

İKT kontrendikasyonu var mı? TB/diğer hastalıkları araştır

Hayır Evet

İKT ver İKT verme

Diğer hastalık TB değil TB

Uygun hastalık tedavisi ve İKT’yi

değerlendir

Takip et ve İKT’yi

değerlendir

TB tedavisi

TB semptom taraması:Öksürük

AteşKilo kaybı

Gece terlemesi

Hayır Evet

Ülkemizde koruyucu ilaç tedavisi dozu ve süresi

İLAÇ DOZ SÜRE

ERİŞKİN İNH 5mg/kg (maks: 300mg) 6 ay

ÇOCUK İNH 10mg/kg(maks: 300mg) 6 ay

BAĞIŞIKLIK BASKILAYICI DURUM İNH 5mg/kg (maks: 300mg) 9 ay

KAYNAK OLGU İNH DİRENÇLİYA DA İNH KULLANILAMIYORSA RİF 10mg/kg

(maks: 600mg) 4 ay

İNH Tedavi Süresi-Dünyada Dünyada ideal süre konusunda 6 ile 9 ay arasında farklıgörüşler vardır. • DSÖ:

– 6 ay İNH• ATS-CDC:

- 9 ay İNH: Tüm gruplarda tercih edilen rejim- 6 ay İNH: HIV(-)’lerde kabul edilebilir alternatif

• Kanada TB Standartları: – ATS-CDC ile aynı

• İngiltere Ulusal Sağlık Enstitüsü Kılavuzu: – Tüm gruplara 6 ay İNH

İNH Tedavisi Süresi Ne Olmalıdır?

• IUAT tarafından Avrupa’da şüpheli fibrotik lezyonu olanlarda yapılan çalışma (1969-1977), 27830 kişi*

• 4 grup: plasebo, 3, 6, 12 ay H grupları• 5 yıl izleme• Uyumlularda (ilaç dozlarının %80’ni içmiş olanlar); plasebo

alanlara göre, H’nin TB hastalığından koruyucu etkisi: 3 ay kullananlarda %31 6 ay kullananlarda %69 12 ay kullananlarda %93• 12 aylık rejimi tamamlama oranı 6 aylıktan az

* Bull WHO 1982;60:555-564

Soru: İNH koruyucu tedavisi İNH direncine neden olur mu?

• Cevap “Hayır”• Ancak TB hastalığı olup fark edilmeden koruma

tedavisi verilmişse; ilaç direnci gelişebilir• 8 çalışmayı inceleyen bir meta analizde*; İNH

koruyucu tedavisiyle İNH direnci gelişmediğinden bahsetmektedir, ancak koruyucu ilaç alanların sık sık TB açısından kontrolünü de vurgulamaktadır

*Balcells ME, Emerg Infect Dis 2006;12(5)

Koruyucu ilaç tedavisi izlemi

• Öncelikle koruyucu tedaviye başlarken akciğer filmi ve gerekliyse ileri tetkikle aktif hastalık olmadığı gösterilmelidir.

• Tedavi süresince 3 ayda bir akciğer filmleri çekilerek aktif TB gelişmediğinden emin olunmalıdır.

Koruyucu ilaç tedavisi izlemi

• Tedaviye uyum için, hasta eğitimi ve desteği• Ayda bir kontrole çağrılarak; semptom sorgulaması,

yan etki ve tedaviye uyum değerlendirilmeli• Düzensiz kullanımda gerekirse gözetimli tedavi (DGT)• Beraber kullandığı ilaçlarla etkileşime dikkat• Kısa süreli aralar verilmişse bu aralar süreye eklenir:

6 aylık tedavinin 9 ay içinde 9 aylık tedavinin 12 ay içinde tamamlanması

kabul edilebilir*

*Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-S247

Koruyucu tedaviyi tamamlama oranı

• Ülkemizde 2008’de tüm dispanserlerde verilen 22.339 koruyucu tedavinin %74,9’u tedavisi tamamlamıştır.

Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu,2011

• Ankara 3 No.lu Verem Savaş Dispanserinde, 2008-2010 (3 yıllık) dönemde – 503 kişiye koruma verilmiş,

– %80’i tedaviyi tamamlamıştır.

Piridoksin ilavesi gereken durumlar

Piridoksin metabolizması-İNH etkileşimi sonucu periferik nöropati riski

• Diabet• Böbrek yetmezliği/diyaliz • Malnütrisyon• Gebelik• Alkolizm• HIV (+)• Piridoksin eksikliğine bağlı epileptik nöbeti olanlarda İNH ile beraber Piridoksin (vitamin B6) 10mg/kg/gün

Yan etki riskini arttıran durumlar• Kronik alkol kullanımı• Gebelik veya doğum sonrası ilk 3 ay• Beraberinde hepatotoksik ilaç kullanımı• Viral hepatit veya karaciğer hastalığı varlığı• Önceden bilinen alanin transaminaz (ALT) veya bilirubin

anormalliği • 35 yaş üstü (?)

Bu risk faktörlerinden biri varsa tedaviye başlarken ve takip esnasında transaminaz (en azından ALT) ve bilirubin takipleri önerilir.

ATS . Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935-52

Koruyucu Tedavide Yan Etkiler

İNH kullanımı sırasında; • Hepatit semptomu olup transaminaz değerleri normalin üst

sınırını 3 kat aşarsa• Semptomsuz olup transaminaz değerleri normalin üst sınırını

5 kat aşarsa• Başka bir neden olmadan bilirubin değeri 1.5 mg/dl’yi aşarsa

ilaç kesilirBu durum fark edilmez ve ilaca devam edilirse ciddi KC hasarıgelişebilir

tedaviye başlarken----- hasta eğitimi

İNH Hepatotoksisitesi

• İNH hepatotoksisitesi yaşla ilgili 3.377 hastada 19 hepatotoksisite (binde 5,6)

25-34 yaş binde 4,40 35-49 yaş binde 8,54 ≥50 yaş binde 20,83• Tedavinin ilk 3 ayında daha sık 1. ayda binde 2,75 3. ayda binde 7,20 6. ayda binde 410• Sıklıkla semptomsuz (19 hastanın sadece birinde semptom) Fountain FF. Chest 2005;128:116-23

İNH ile ilgili problemler

• Uzun süreli (en az 6 ay) kullanım – tedaviye uyum problemi– tedavi tamamlama oranlarının düşüklüğü

• Ciddi yan etki (özl. Hepatotoksisite) ihtimali– tedaviyi önerecek hekimlerde endişe

Dünyada alternatif rejim arayışları Daha kısa Daha güvenli En azından İNH kadar etkili

Alternatif Rejimler (ABD’de)

• 2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ) Önerilmez

• 4 ay Rifampisin (4R)

• 3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3-4HR)

• 3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3 H+RPT, haftada bir, gözetimle)

2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ)• İlk çalışma farelerde-6H kadar etkili• 1989’dan sonra HIV(+)lerde çalışmalar- 6H kadar etkin, kısa süreye rağmen ted.tamamlama oranları daha iyi değil, yan etki

ihtimali 6H kadar

• 2000 ATS-CDC rehberinde bu rejimin önerilmesi sonrası yaygın kullanım

• HIV(-) kişilerde ciddi hepatotoksisite (karaciğer nakli ve ölümlere yol açan, bazen tedavi bittikten sonra bile ortaya çıkan) bildiren yayınlar

• Sonuçta; bu rejim genel olarak önerilmez sadece HIV+ olup, diğer tedavilerin verilemediği kişilerde

ancak çok yakın takiple verilebilir.

Serious Adverse Events – 6INH vs 2RZ(From Gao et al, IJTLD; 2006:10:1080-1090)

Author Mean Age 6-12 INH 2 RZ

Halsey 31 0 0

Mwinga 31 3% 4%

Jasmer 37 3% 9%

Leung 60 6% 35%

Tortajada nr 4% 12%

4 ay Rifampisin (4R)

• 2000’de ATS, ardından Kanada önerdi• Çinli, silikozisli ve TCT(+) erkeklerde, plasebo

kontrollü, 3 rejim(6H, 3HR, 3R) karşılaştırması* Sonuç; 5 yılda TB’den koruyuculuk 3 rejimde

de plasebodan anlamlı farklı ama kendi aralarında anlamlı fark yok, ancak en iyi sonuç 4R’de

* Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

TB Korumasında 3 aylık Rifampin’in EtkinliğiSilikozlu hastalar

Hong Kong Chest Service. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

4 ay Rifampisin (4R)

• Birkaç randomize çalışma, son 5 yılda birkaç gözlemsel çalışma; anlamlı daha iyi tamamlama oranları, daha az yan etki, birkaç çalışmada 4R, HR’den etkin bulunmuş.

• Ancak etkinlik açısından karşılaştırma yapan büyük randomize çalışmalara ihtiyaç var

• R’nin optimal süresi de belirsiz (3ay/4ay/6ay mı?)

3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3-4 HR)• Koruyucu etki 6H ile benzer• İlk deneysel çalışmalarda R tek başına basil

temizlenmesinde HR veya RZ kadar hızlı R’ye H eklenmesi etkinliği arttırıyor mu?

• Tedavi tamamlama oranları 6H’ye göre daha iyi değil

tek ilaca göre birden fazla ilaç, uyumu olumsuz mu

etkiliyor?• Ciddi yan etkiler 6H ile benzer

3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)

3-ABD, Kanada, Brezilya, İspanya’da:

≥2 yaş7731 kişi yakın temaslı, TCT konversiyonu,

fibrotik sekel HIV+’ler 33 ay izlem

3H+RPT 9H

Kişi sayısı 3986 3745

TB sayısı 7 (%0,19)

15 (%0,43)

Tedavi tamamlama*

%82 %69

Yan etki (ilaç kesilmesine yol açan)*

%4,9 %3,7

Hepatotoksisite* %0,3 %2

Sterling TR. N Engl J Med 2011 Dec 8;365(23):2155-66 *p<0,01

3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)

• Nisan 2011’de CDC; 23 uzmanla toplantı• 3 çalışmanın sonuçlarını değerlendirdi, etkinlik ve yan

etki konusunda temkinli yaklaşım• Çalışmaların ışığında uzman görüşü olarak; “12 yaş ve üstünde, başka sağlık sorunu olmayan ve

TB riski artmış kişilere” koruyucu tedavide; bu rejim 9H rejimine alternatif olarak önerilebilinir”

MMWR 2011 Dec 9, 60(48);1650-53

Çok İlaca Dirençli (ÇİD) hasta temaslılarında koruma

• Etkinliği kanıtlanmış rejim yok ancak uzman görüşü olarak öneriler var

• 1992’de CDC; riski fazla temaslılara ikili TB ilacı ile koruma (EZ veya ZQ, bu ilaçlara direnç yoksa)

• 2000 ATS-CDC; 6-12 ay EZ veya QZ• Değişik ülkelerde küçük gruplarda QZ

denemeleri yapılmış, çoğunda yan etkiler nedeniyle tedavi bırakılmış.

Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622

ÇİD hasta temaslılarında koruma

2008 Francis J.CurryUlusal TB Merkezidirenç paternine görerejimler önermiş,tavsiyelerin hepsi

uzman görüşü

Q/QE rejimi; yan etkiaçısından en güvenli,daha iyi tolere edilebilir

Dirençli ilaçlar

Önerilen rejim

HR Q/ EZ/ QZ/ QE

HRE Q/ QZ

HRZ Q/ QE

HRZE Q/ Q+ETYONAMİD(ETY)

HRZE+ETY Q/ Q+SİKLOSERİN (SKL)

HRZEQ SKL+PAS/PAS+ETY/ETY+SKL

Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622

Hekimler- Koruyucu Tedavi*• Değişik eğitim hastanelerinde çalışan 130 uzman hekim

(göğüs hast, dahiliye, enfeksiyon, çocuk uzmanları)• PPD, BCG ve koruyucu tedavi hakkında anket

Yararlı-gerekli Yararsız Görüş yok

Koruyucu tedavi

%59.2 %9.2 %31.6Ev içi temalılarda

%79.2 %20.8 -

Bağ. Sistemibaskılanmışlar

%45.4 %53.8 %0.8

Sağlık personeli

%33.8 %48.5 %17.7

Soysal F. Solunum 3;27-30, 2001

Ülkemizde Koruyucu Tedavi ENDİKASYONLARI

1- 15 yaş ve altında TCT’si pozitif çocuklar2-Bulaştırıcı TB hastasıyla temas etmiş 35

yaş ve altında olan yakın temaslılar3-Bağışıklık sistemi baskılanmış TCT

pozitifliği (5 mm ve üstü) olanlar4-TCT konversiyonu olanlar

Teşekkür ederim• Beni dinlediğiniz için SİZLERE,• Sunumu hazırlarken yararlandığım ,daha önce bu konuda

sunum yapmış HOCALARIMA• Ve bu sunumun hazırlığı esnasında bana anlayış gösteren

EŞİM, KIZIM ve İŞ ARKADAŞLARIMA