tselepis 2

Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhDΚαθηγητής Βιοχηµείας - Κλινικής Χηµείας

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ

Ανταγωνιστές των αιµοπεταλιακών υποδοχέων της θροµβίνης. Θα έχουν θέση

στη νεώτερη αντιαιµοπεταλιακή φαρµακολογία;

The Coagulation Cascade

Η θροµβίνη µετατρέπει το Ινωδογόνο σε ινώδες και ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια

Θρόµβος

PAR : protease activated receptor

PARs -1, -2, -3, -4

Κυτταρικές δράσεις των υποδοχέων PAR

Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62

Thrombin and vascular cells

Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των PARs

Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62

Αιµοπεταλιακοί υποδοχείς της θροµβίνης

PAR-1(υψηλής συγγένειας

υποδοχέας με

7 διαμεμβρανικές

περιοχές)

PAR4 (“χαμηλής

συγγένειας”

υποδοχέας)

AA sequences of the PAR-1 and PAR-4 N-terminal exodomains

Jacques SL, et al. Biochem. J. 2003; 376:733–740

Vu TK, Cell 1991;64:1057PAR-1

SFLLRN

Rate limiting step in PAR1 activation is localization of thrombin to the receptor

Proteolytic cleavage is rapid

De Candia E, et al. J Biol Chem 2001;276:4692

PAR1 = high affinity thrombin receptor(activated by 1 nM thrombin)

hirudin-likebinding site

tethered ligand

cleavage site

Πρωτεολυτική

ενεργοποίηση του PAR1

Landis, R.C., et al. Ann Thorac Surg 2001;72:2169-75

Σχάση με τη δράση

της θρομβίνης

Ενεργο

ποίηση

G

= Προσδέτης (SFLLRN)

(Coughlin, S.R., et al. J Throm Hemost 2005;3:1800-14)

LDPR

LDPR

Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S

Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά του

PAR-1

Τhe 8th helix of PAR-1 is important for signaling to G protein

Swift S, et al. JBC 2006; 281:4109–4116

White HD, et al. Am Heart J 2011;161:450-61

Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1 υποδοχείς

#*

0

20

40

60

80

100

120

Baseline 5-days 30-days

Plat

elet

agg

rega

tion

(% m

axim

um)

ADP, 5µmol/L ADP, 10µmol/L

TRAP, 10µmol/L

**

#

#

Fig. 1

Kalatzi, et al. JTH 2011

How to shut off a permanently activated receptor?

Internalize the receptor

GG

Ca2+ Internalisation anddesensitization

Ishii K, et al. J Biol Chem 1993;268:9780

19

SPRI

3/14/2004 4spr8 1

LDPR SFLLRNP LDPRNRLLFS

Thrombin""

Signal

Antagonist

X

A PAR-1 antagonist should blocktethered ligand mechanism

PAR-1 Antagonist (TRA)SPRI

PotencyThrombin is the most potent activator of

plateletsLess bleeding than current anticoagulants

and antiplateletsFibrin pathway unaffectedPlatelet activation by other agonists

unaffected

Therapeutic Profile Anticipated for a PAR-1 Antagonist

Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009

Ανταγωνιστές του PAR-1

Vorapaxar Atopaxar

Ανταγωνιστές του PAR-1


PAR-1 antagonists

Atopaxar

LANCELOT-ACSStudy design

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-ACSIPA in response to TRAP

400-mg loading dose


LANCELOT-ACSCURE and TIMI bleeding


LANCELOT-ACSThe incidence of CVD, MI or stroke up to week 12


LANCELOT-CADStudy design

Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863

LANCELOT-CADIPA in response to TRAP


LANCELOT-CADEfficacy events


LANCELOT-CADCURE and TIMI bleeding


Vorapaxarin patients undergoing non-urgent PCI

Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28

Vorapaxar TIMI bleeding

0

1.25

2.50

3.75

5.00

TIMI Major/Minor TIMI Major TIMI Minor

PlaceboAll40 mg

%


0

2.5

5.0

7.5

10.0

Death/MACE Death/MI MACE MI

40 mgAllPlacebo

%


Vorapaxar No significant reductions in Death/MACE/MI

Conclusions

• In patients after ACS, atopaxar significantly reduced early ischemia on Holter monitoring without a significant increase in major or minor bleeding

• In patients with CAD, treatment with atopaxar resulted in platelet inhibition, more minor bleeding, and numerically but not statistically fewer ischemic events

• Vorapaxar was not associated with an increase in TIMI major, minor, or non-TIMI bleeding

• While not statistically significant, Vorapaxar was associated with

– Death/MACE: ↓32% overall; ↓46% with 40 mg– MI: ↓41% overall; ↓52% with 40 mg

• Larger trials are required to fully establish the efficacy and safety of atopaxar

Η δράση της θροµβίνης στα αιµοπετάλια

Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S

Platelet effector signals

αγβ

Activation ofGPIIbIIIa

PI3K Akt

PLCβ Ca2+

PKC

αγβ

PAR4

PAR1

1 nM

20 nM


Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1

tselepis 2

Documents