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Trattamento con pasireotide (SOM230)nella malattia di Cushing

Treatment of pituitary-dependent Cushing’s disease with themultireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230):

a multicenter, phase II trial

M. Boscaro, W.H. Ludlam, B. Atkinson, J.E. Glusman, S. Petersenn, M. Reincke,P. Snyder, A. Tabarin, B.M.K. Biller, J. Findling, S. Melmed, C.H. Darby, K. Hu,

Y. Wang, P.U. Freda, A.B. Grossman, L.A. Frohman, J. Bertherat

J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 115-122

COMMENTO

Il trattamento medico della malat-tia di Cushing rappresenta ancoraoggi un difficile problema per gliendocrinologi clinici. Infatti, nessunfarmaco sinora utilizzato a talescopo ha dimostrato una provataefficacia nell’inibire lo stato di iper-cortisolismo cronico. Gli agonistiPPAR-gamma, che nell’animale aveva-no dimostrato un significativo effetto

inibitorio sull’attività di tumoriACTH-secernenti, non hanno con-fermato tale efficacia in studi clinici,mentre la cabergolina, agonista dopa-minergico, si è sinora dimostrata effi-cace nel ridurre il quadro di ipercor-tisolismo in una significativa percen-tuale di pazienti con malattia diCushing, ma sono necessari studicon trattamento cronico in popola-zioni numerose per confermate i datia oggi disponibili. Gli adenomi ipofi-

sari ACTH-secernenti esprimonotutti i sottotipi recettoriali della SS,ed in particolare il recettore SST-5, lacui espressione è aumentata dai glu-cocorticoidi. Al contrario, tali tumoripresentano una ridotta espressionedel sottotipo recettoriale SST-2 a cuisi legano prevalentemente gli analo-ghi attualmente in uso (octreotide,lanreotide). Per tale motivo il pasi-reotide, ligando dei sottotipi recet-toriali SST1-3 e 5 e con affinità 40

RIASSUNTOPREMESSE: La malattia di Cushing è una patologia ad alta morbidità e mortalità per la quale oggi non vi èuna terapia medica di provata efficacia. Il pasireotide, un ligando multirecettoriale per i recettori per la soma-tostatina (SS), ha dimostrato di possedere nell’animale in vitro e in vivo un significativo effetto inibitorio sullafunzione corticotropa con conseguente riduzione della secrezione glucocorticoide in tumori ACTH-secernenti.SCOPO:Valutare l’efficacia di un trattamento a breve termine con pasireotide in pazienti affetti da malattia diCushing. METODI: È stato valutato l’effetto del trattamento per 15 giorni con pasireotide (600 mg/bid) in 39pazienti con malattia di Cushing, de novo, persistente o recidivata dopo trattamento neurochirurgico. RISUL-TATI: Dei 29 pazienti in cui si è potuta eseguire l’analisi di efficacia, il 76% (N=22) ha dimostrato una significa-tiva riduzione dei livelli di cortisoluria, con normalizzazione nel 17% (N=5), in associazione a una riduzione deilivelli di ACTH e cortisolo, più pronunciata nei soggetti responder. I livelli plasmatici steady state di pasireoti-de sono stati ottenuti entro 5 giorni dall’inizio del trattamento. I pazienti responder hanno dimostrato livelliplasmatici di pasireotide più elevati rispetto ai non responder. CONCLUSIONI: Il trattamento a breve terminecon pasireotide ha dimostrato un significativo effetto inibitorio sui livelli di cortisoluria nella maggior parte deipazienti studiati con malattia di Cushing, associato a una riduzione della secrezione corticotropa, suggerendouna potenziale nuova prospettiva terapeutica in tale patologia.

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volte superiore a octreotide perSST5, si presentava come promet-tente alternativa per la terapia dellamalattia di Cushing. Lo studio diBoscaro et al. ha effettivamente evi-denziato come in una significativapercentuale di pazienti (76%) ancheun trattamento solo a breve termine(15 giorni) con tale farmaco sia ingrado di ridurre l’ipersecrezione glu-cocorticoide. La brevità del tratta-mento sembra giustificare il fatto chesolo una minoranza di pazienti abbiaraggiunto livelli di cortisoluria nelrange di norma al termine dello stu-dio (17%). Come atteso, gli effettiavversi più rappresentati sono statiquelli gastrointestinali (53%) ma è

anche da sottolineare che il 36% deipazienti ha presentato un peggiora-mento del quadro glicemico, verifica-tosi non solo in pazienti già noti perpatologia glicometabolica ma anchein soggetti con glicemia basale nelrange di norma. Va peraltro rilevatoche la sola dieta o l’aggiunta di ipogli-cemizzanti orali (repaglinide ometformina) ha permesso di ottene-re un buon controllo dell’iperglice-mia. Nel complesso, i risultati di que-sto studio pilota suggeriscono che ilpasireotide possa essere un farmacodi potenziale utilità nel trattamentomedico della malattia di Cushing.Ovviamente soltanto studi su casisti-che numerose, con trattamenti pro-

lungati, potranno darci risposte defi-nitive sulla reale efficacia del pasireo-tide nell’inibire l’ipersecrezione cor-ticotropa, glucocorticoide e di for-nirci dati sulla proliferazione tumora-le di tumori ipofisari ACTH-secer-nenti. Inoltre, studi più approfonditisono necessari per la definizione del-l’impatto metabolico di tale peptidein pazienti che, come noto, si carat-terizzano per importanti alterazioniglico-insulinemiche.

Emanuela ArvatDivisione di Endocrinologia,

Diabetologia e Metabolismo,Dipartimento di Medicina Interna,

Università di Torino