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Med Vet 2002; vol. 20 (1). 5

Tratamiento de papilomatosis oral caninacon cimetidina: una nueva alternativa?

J. Uriel Carmona1, C.E. Giraldo1, M.J. Loaiza2.

1 Dpto. de Salud Animal.Universidad de Caldas.Aptdo. areo 275.Manizales, Caldas.Colombia.2 Estudiante de ltimo ao.Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia.Universidad de Caldas.Aptdo. areo 275.Manizales, Caldas.Colombia.

e-mail: saludanimal@cumanday.ucaldas.edu.co

Med Vet 2002; vol. 20 (1): 5-10.

RESUMEN

En este artculo se describe un caso de papilomatosis oral canina (PVOC) tratado exitosamente concimetidina. Se presenta la evolucin del cuadro clnico y se hace una revisin de literatura sobre laenfermedad y las propiedades inmunoestimulantes de este frmaco.

Palabras clave: Cimetidina Papilomatosis oral canina.

1. INTRODUCCIN

La papilomatosis es una enfermedad neo-plsica benigna epitelioproliferativa queafecta principalmente la piel y zonas muco-cutneas de diversas especies animalesdomsticas y al hombre. El agente causal deesta patologa es un papilomavirus infec-cioso especie especifico de la familia Papo-viridae (1, 2). Actualmente, no se ha podidoestablecer etiologa viral en los papilomascutneos del gato (1, 3).

Se han detectado al menos cinco clases delesiones relacionadas con papilomatosis enel perro; estas lesiones comprenden: papi-lomatosis oral mltiple en perros jvenes(PVOC), papilomatosis cutnea solitaria omltiple en perros de cualquier edad, papi-

lomatosis venrea, papilomatosis ocular(escleropalpebral) y fibropapilomatosisparecida a sarcoide; en esta ltima lesinno se ha podido demostrar etiologa viral(1).

La PVOC se presenta generalmente enperros menores de un ao (4), aunque ani-males de dos aos pueden ser susceptibles;los mas viejos son resistentes a este tipo deinfeccin (2). Como este trastorno es deetiologa viral, puede afectar perros suscep-tibles de una perrera en un periodo de 2-4semanas (4). El perodo de incubacin de laPVOC es de aproximadamente un mes yuna vez formados los papilomas, general-mente sufren remisin en un perodo de 6a 12 semanas (4, 5), aunque algunas vecespueden persistir hasta 2 aos (2).

La PVOC se caracteriza por la formacinprogresiva de lesiones lisas elevadas colorcrema que evolucionan a verrugas conforma de coliflor de color gris plido enlabios, paladar, lengua, faringe, epiglotis ya veces esfago (2, 4, 5). Estas lesionesgeneralmente no producen sintomatologaclnica, aunque se pueden presentar halito-sis, dismaseccia o disfagia (5); es importan-te considerar que algunos caninos son est-ticamente inaceptables para el propietario,siendo el principal motivo de consulta.

La PVOC es un trastorno autolimitante yno se recomienda tratamiento mdico oquirrgico. Sin embargo, se ha observadoque en algunas ocasiones la extirpacin deuno o varios tumores estimula la cada delos dems papilomas; se piensa que estefenmeno es producido por estimulacinantignica (2). En las oportunidades que nose produce remisin tumoral rpida o porsolicitud del propietario se recomienda tra-tamiento.

El tratamiento medico incluye la utiliza-cin de diferentes frmacos antineoplsicoso inmunoestimulantes (Cuadro I); el trata-miento quirrgico puede ser por criocirugao electrociruga (2, 5). Los resultados obte-nidos con la utilizacin de autovacunas dePVOC en nuestro medio, fueron dudosos ygeneralmente asociados con efectos secun-darios como dolor y formacin de seromaso abscesos en el sitio de la inyeccin, desa-consejan su utilizacin hasta que se mejo-ren la efectividad y seguridad de la misma;por otra parte, Sundberg et al (6), reporta-ron la aparicin de carcinoma escamocelu-lar en perros beagle despus de la aplica-cin intramuscular de una vacuna hecha apartir de virus vivo. Trabajos recientes

reportan el aislamiento del virus de laPVOC de numerosas neoplasias epitelialesen perros viejos, especialmente de tumoresescamocelulares (7, 8).

El objetivo de este reporte es describir elprimer caso clnico de PVOC tratado exito-samente con dosis altas de cimetidina y pre-sentar una revisin actualizada sobre laspropiedades inmunoestimulantes de estefrmaco en humanos y su posible aplica-cin en pacientes veterinarios.

2. PRESENTACIN, HALLAZGOS Y EVOLUCIN DEL CASO CLNICO

En el servicio de consulta externa quirr-gica del Hospital Veterinario de la Universi-dad de Caldas, Manizales, Caldas, Colom-bia, fue presentado un canino hembrapastor alemn de siete meses de edad y 19kg de peso, con lesiones tumorales verru-gosas en forma de coliflor de color gris pli-do, con un mes de evolucin, en los labios ycomisuras labiales.

Durante el examen fsico se encontraronlas variables fisiolgicas dentro de los valo-res normales para la edad y la especie; elexamen de los diferentes sistemas orgni-cos logr detectar la presencia de alteracio-nes bucales y urinarias. En el interior de laboca se ubicaban gran cantidad de lesionestumorales semejantes a las descritas ante-riormente en los labios, adicionalmente lapaciente manifestaba halitosis. El examendel sistema urinario revel sensibilidadrenal a la palpacin.

Con base en el examen fsico se diagnosti-caron PVOC e infeccin urinaria; se obtuvouno de los tumores de la comisura labial

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Frmaco Dosis Comentarios

Antineoplsicos (mg/m2)

- Ciclofosfamida 50 PO Administrar durante los primeros cuatro das de cadasemana durante 6-8 semanas.

- Vincristina 0,8 IV Administrar una vez por semana durante 6-8 semanas.

- Bleomicina Aplicacin Intralesional.

Inmunoestimulantes (mg/kg)

-Acemannan 2 IP, SC Administrar una vez por semana durante 6 semanas. Tam-bin, se puede aplicar intralesional.

- Interferon 1 106 Unidades PO Tambin, se pueden utilizar dosis mas bajas, hasta lograr laremisin.

PO: va oral; IV: intravenoso; SC: subcutneo; IP: intraperitoneal.

Cuadro I. Frmacos anti-neoplsicos e inmunoes-timulantes utilizados enel tratamiento de laPVOC (2, 5).

para estudio histopatolgico y se practica-ron urianalisis y hemoleucograma que fue-ron normales para la edad y la especie.

El examen histopatolgico revel hiper-plasia epidrmica evaginante con gran can-tidad de queratina y tejido conectivo, lasclulas epidrmicas se presentaron en dife-rentes estados de maduracin, respetandola membrana basal. Esta descripcin corres-pondi a un papiloma (Fig. 1).

La paciente fue tratada para la PVOC concimetidina (20 mg/kg/PO/q12 h) por veintedas. La infeccin urinaria fue manejadacon ampicilina (25 mg/kg/IM/q 8h) durante5 das. La perra fue reevaluada ocho dasdespus de iniciado el tratamiento; en esaocasin la PVOC haba disminuido en un50% y no se encontraron indicios de sensi-bilidad renal. Un hemoleucograma y unamedicin de protenas plasmticas totales yALT, fueron realizados con el fin de valorarefectos txicos del tratamiento con cimeti-

dina; los resultados de estas pruebas fueronnormales para la especie, aunque se pre-sent eosinofilia marcada (Cuadro II). Elanimal fue reevaluado nuevamente a losdiez das, en esa oportunidad la PVOChaba remitido completamente, pero elhemoleucograma mostr diferentes altera-ciones hematolgicas, tales como, neutro-penia con proliferacin de neutrfilos bal-ciformes y juveniles, trombocitopenia yeosinofilia (Cuadro II), el examen coprol-gico no revel parasitismo gastrointestinal.

La paciente fue citada nuevamente a losveinte das con el fin de practicar un nuevohemoleucograma; en esa ocasin se obtuvouna cuenta plaquetaria normal, pero per-maneci la neutropenia relativa sin formasinmaduras y la cuenta de relativa de eosi-nofilos se mantuvo aumentada (Cuadro II).

3. DISCUSIN

La cimetidina es un antagonista H2 utili-zado frecuentemente en problemas gas-trointestinales, especialmente en gastritisocasionadas por hiperclordia (9); sinembargo, en la actualidad se ha reportadosu eficacia como frmaco inmunomodula-dor en numerosas condiciones morbosasdel hombre, tales como herpes simple, her-pes zoster, VIH, candidiasis mucocutnea(10), papilomatosis cutnea (11-13), respira-toria (14) y genital (15).

Algunos autores sostienen que la cimeti-dina mejora la respuesta de varias partesdel sistema inmune a travs de la inhibicinde la actividad del linfocito T supresor,incremento en la actividad del linfocitonatural killer (16) y un aumento en la pro-

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Determinacin Unidad Valor obtenido Valor obtenido Valor obtenido Valor de1 muestra 2 muestra 3 muestra referencia*

(da 8) (da 18) (da 38)

Hematocrito (VPC) % 44 59 47 37-55Hemoglobina (Hb) g/dl 14 18 17 12-18Leucocitos clulas/l 12,600 8,100 9,300 6,000 -17,000Neutrfilos % 64 43 42 60-77N. balciforme 0 8 12 0-3N. juvenil 0 9 0 0Linfocitos % 16 8 11 12 - 30Monocitos % 2 8 2 3 - 10Eosinofilos % 18 32 33 2 - 10Basofilos % 0 0 0 RaroPlaquetas mil/ l 226,8 60 469 200-500Protenas totales g/dl 6,4 - - 6-7,5ALT U/L 35,7 - -

duccin de interleucina 2 (IL-2) (10, 16) ytambin, afirman que todos estos fenme-nos son mediados por interaccin especifi-ca con receptores H2 (16, 17).

Se han realizado diferentes estudios paratratar de demostrar si la cimetidina es o nosuperior al placebo en el tratamiento de lapapilomatosis humana, con diferentesresultados y criterios mdicos sobre su utili-zacin como frmaco modulador de la res-puesta biolgica. As, Choi et al (18) en unensayo clnico en seis pacientes, encontra-ron que la cimetidina era efectiva como tra-tamiento o terapia adjunta para controlarla verruga plana juvenil. Parsad et al (19) enun ensayo comparativo doble ciego en 44nios con papilomatosis mltiple recalci-trante, evaluaron la efectividad clnica de lacimetidina como agente nico y en combi-nacin con levamisol, observando unamayor efectividad y rpida respuesta en eltratamiento combinado (67%) que en el dela cimetidina sola (31,5%).

Yilmaz et al (20) realizaron un estudiodoble ciego controlado en 70 pacientes conpapilomatosis adulta mltiple utilizandocimetidina y placebo, en el cual, tres mesesdespus de iniciado el tratamiento, obtu-vieron una tasa de curacin del 30,2% parael grupo tratado con cimetidina y del30,7% para el grupo tratado con placebo,concluyendo que la cimetidina no es msefectiva que el placebo para el tratamientode verrugas simples.

Los anteriores resultados sugieren que lacimetidina puede ser tan efectiva como elplacebo, pero es posible que su combina-cin con otro tipo de tratamiento y su utili-zacin en nios o pacientes jvenes puedeser ms efectiva (15, 21).

De acuerdo con la informacin revisadapor los autores, la cimetidina no ha sido uti-lizada como frmaco inmunomodulador enel perro, pero se ha reportado su utilidaden el tratamiento mdico de la papiloma-tosis humana, lo que motiv la realizacindel ensayo clnico con el paciente de estereporte. Es razonable asumir que el xitodel tratamiento con cimetidina en un solopaciente con PVOC debe ser tomado demanera reservada y mas aun, cuando sesabe que esta enfermedad se autolimitarpidamente (22) y continua con inmuni-

dad permanente mediada por IgG en loscaninos (23). As, es recomendable realizarun estudio doble ciego controlado en elque se evalue un nmero considerable decaninos con PVOC, utilizando cimetidina yplacebo.

El tratamiento de la papilomatosis en per-sonas con cimetidina necesita dosis muyaltas (25-30 mg/kg/q 8-12 h) y por tiempoprolongado (3-4 meses) (15). Este esquemaposolgico puede producir, en algunas oca-siones, de moderadas a serias reaccionesadversas, que pueden incluir alteracioneshematolgicas tales como neutropenia(24), agranulocitosis (25), trombocitopenia(26), eosinofilia (27) y fiebre (28). En el casode este reporte se presentaron alteracioneshematolgicas, especialmente hacia el da18 de iniciado el tratamiento; sin embargo,estos trastornos se fueron corrigiendocuando finaliz el mismo, aunque la eosi-nofilia permaneci hasta 18 das despus.Es necesario considerar que durante eltranscurso del tratamiento para la PVOC, lapaciente mejor el apetito y su condicincorporal y nunca manifest ningn signorelacionado con toxicosis farmacolgica.

Los autores atribuyen el trastorno hema-tolgico a la cimetidina puesto que lapaciente no present parasitismo gastroin-testinal y clnicamente no padeca inflama-cin de superficies epiteliales internas (29).El tratamiento con la cimetidina fue man-tenido diez das despus de la aparicin dela eosinofilia, puesto que existen pruebasde reaccin hematolgica pasajera, que nose repite o se agrava con la reutilizacin deeste frmaco (30); sin embargo, es factiblepensar que la cimetidina produce depre-sin hematolgica dosis dependiente,como en los seres humanos.

Los autores recomiendan realizar trata-miento de la PVOC con cimetidina, siemprey cuando se vigile mediante hemoleucogra-ma (una vez por semana) la actividad de lamdula sea.

Finalmente, es importante considerar quehasta que no se tengan datos clnicos sufi-cientes sobre la utilizacin segura y efecti-va de la cimetidina en perros, este frmacodebe ser manejado con mucha precaucin ybajo la absoluta responsabilidad del clnicoveterinario.

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4. BIBLIOGRAFA

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SUMMARY

A case of canine oral papillomatosis (COPV) treated successfully with cimetidine is described in thispeer. Clinical evolution is presented and literature review about both disease and immune-stimulantproperties of this drug is made.

Key words: Cimetidine Canine oral papillomatosis.

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