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Tratamento das Epilepsias: escolha de
medicações e combinações mais eficazes ou
manejo das Epilepsias refratárias
Regina Maria França Fernandes
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO – USP
Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento
Disciplina de Neurologia
mailto:[email protected]
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsia, 51(6):1069-1077, 2010
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Epilepsia fármaco-resistente é definida como um contexto em que há:
Incapacidade do paciente ficar livre de crises epilépticas de forma
sustentada após 2 esquemas adequados de tratamento, com fármacos bem
tolerados e apropriadamente escolhidos (seja em monoterapia ou em
combinações de drogas)
Epilepsia, 51(6):1069-1077, 2010
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
EPILEPSIAS REFRATÁRIAS- Grande variabilidade de contextos -
Pacientes com encefalopatias graves
Pacientes cognitivamente normais
Pacientes com vida de relação muito
comprometida / limitações motoras
Pacientes social e profissionalmente ativos, com QI
normal
Diferentes tipos de Crises e de Síndromes Epilépticas
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
EPILEPSIAS REFRATÁRIAS- Grande variabilidade de contextos -
Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s)
Doses-alvo para a tentativa de melhor controle de crises
Tentativa de tratamento não-medicamentoso cirúrgico, dieta
cetogênica, outros...
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
EPILEPSIAS REFRATÁRIAS- Grande variabilidade de contextos -
Considerações sobre efeitos adversos e toxicidade dos fármacos
antiepilépticos podem variar com o contexto:
Comprometimento cognitivo pelo Topiramato em pacientes
intelectualmente ativos em comparação a encefalopatas graves
Persistência no uso de Vigabatrina em pacientes amauróticos em
comparação com pessoas com via visual preservada
Uso de Fenobarbital em pacientes masculinos com vida sexual ativa
versus uso em encefalopatas com vida social restrita
Uso de Valproato de Sódio em mulheres com potencial de procriação
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
EPILEPSIAS REFRATÁRIAS- Grande variabilidade de contextos -
Considerações sobre expectativa de controle das crises epilépticas com a
farmacoterapia:
Controle total ao longo do tempo em paciente social e
intelectualmente ativo versus controle satisfatório em paciente
encefalopata com deambulação e vida de relação comprometidas
Crises em menor frequência / restritas a período noturno / componentes motores
ausentes ou brandos / sem alterações autonômicas significativas, cianose...
Pode ser satisfatório para encefalopatas
Mas, não, para pessoas intelectualmente ativas
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Em princípio, qualquer epilepsia focal ou generalizada, sintomática ou
idiopática (auto-limitada), pode se incluir no critério de
“refratariedade”, nem que seja em uma fase da vida do paciente.
Maior chance de refratariedade em:
Encefalopatias Epilépticas ou do Desenvolvimento (etiologia
estrutural – sequelar / malformativa, metabólica, genética)
Epilepsias Focais Sintomáticas
Ênfase na Epilepsia Temporal relacionada à Esclerose
Mesial Temporal
Epilepsias secundárias a processos degenerativos ou
tumorais
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Adulto jovem Crises focais disperceptivas, precedidas
por aura epigástrica, com postura distônica de mão D
Injúria precipitante inicial Crises refratárias
Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s) ?- CBZ /OXCBZ- TPM / LMT- LEV- VPA + ...- CLB + ...
Epilepsia Temporal secundária a EMT Doses-alvo ?baixa expectativa de controle total!
Sequência mais provável/indicada após 2 monoterapias ou uma politerapia
Avaliação pré-cirúrgica
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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CONTEXTO: Hipomelanose de Itu, crises polimórficas e status : espasmos, crises tônicas
assimétricas, crises disperceptivas, crises clônicas focais com evolução para CTC bilateral
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s) ?
Inéficácia de vários esquemas em
combinação : FB + VPA / VGB + VPA /
VBG + FB + TPM... + CLB...
Doses-alvo ?
Refratariedade a doses
subtóxicas ou efeitos adversos
Sequência
Avaliação pré-cirúrgica > cirurgia de
desconexão (Hemisferotomia
funcional)
Considerada em controle satisfatório
em uso de VPA + TPM + CLB
(espasmos epilépticos sutis em baixa
frequência / crises tônicas focais em
episódios de infecção de VAS
CONTEXTO: Hipomelanose de Itu, crisespolimórficas e status : espasmos, crises tônicasassimétricas, crises discognitivas, crises clônicasfocais refratárias
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1):157 –17
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Dados citados de: Kwan P, Brodie MJ. Early identification of
refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5): 314Y319.
doi:10.1056/NEJM200002033420503.
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1):157 –17
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Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1):157 –17
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
CBZ em crises de ausência (interpretadas como CPComplexas / Disperceptivas)
• FB + CBZ > Baixa [ CBZ ]
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Neonato LactenteCriança -Adolescente Adulto
• Síndromes Epilépticas Idade-Relacionadas
• Mais ou menos específicas
• Interconversão entre síndromes ao longo do tempo
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Epilepsias Refratárias
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Encefalopatias
Epilépticas e do
Desenvolvimento
Epilepsias Focais
Sintomáticas Refratárias
(etiologia diversa)
Epilepsias Generalizadas
Idiopáticas com
comportamento refratário
(Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Tentar uma monoterapia em doses
otimizadas
Qual fármaco ?
CBZ / OXCBZ
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Lancet 2007, 369: 1000-15
-
N
O NH2
O
N
O NH2
N
O NH2
HO
N
O NH2
O
Redução Oxidação
ConjugaçãoHidrólise
DMH 10-11-EPÓXIDO
OXCARBAZEPINA CARBAMAZEPINA?
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Se pode comprar : OXCBZ (18-50 mg/kg/dia....)
Se não : CBZ (10-20 mg/kg/dia....)
Muitos pacientes têm intolerância por início rápido
início de 100 mg/dia para adultos e 5 mg/kg/dia para crianças
200 mg de CBZ ≈ 300 mg de OXCBZ
Como lidar com crises frequentes até dose alvo ?
Associação temporária com Clobazam (0,5 – 1,5 mg/kg/dia)
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Associação temporária com FB e DPH é indesejável
Fortes indutores do metabolismo hepático
Dificuldade da CBZ atingir níveis séricos
adequados
Similaridade de mecanismo de ação (inibição de
canais de sódio voltagem-dependentes)
Potencializa efeitos colaterais
(tontura, nistagmo, vestibulopatia - DPH)
CBZ / OXCBZ
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Pacientes que tiveram rash cutâneo com CBZ podem não
apresentá-lo com OXCBZ
Crianças com idade inferior a 18 meses de vida têm baixa
absorção e alta metabolização da CBZ (dificuldades de manter
níveis séricos)
CBZ / OXCBZ
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Dosagem sérica é fundamental para definir fármaco-
resistência
Dosagem após o último incremento tem que levar em
consideração o “steady-state” da droga = 5 x meia-vida de
eliminação
para a CBZ > ± 100 horas / 1 semana
CBZ / OXCBZ
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Dose-alvo baseada em 10-20 mg/kg/dia ± 30mg/kg/dia, guiada por
nível sérico (4 – 12 µg%)
Se não houve melhora significativa no controle das crises após o
último incremento de dose oral e de nível sérico, é improvável que
novos incrementos levem a melhor controle
CBZ / OXCBZ
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Lancet 2007, 369: 1000-15
Desfechos:
- tempo transcorrido sem falha terapêutica
- remissão de crises por 12 meses
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Lancet 2007, 369: 1000-15
Tempo transcorrido até se declarar falha terapêutica:
- LMT melhor que CBZ, GBP, TPM
- LMT = OXCBZ
Remissão de crises por 12 meses:
- CBZ foi significativamente melhor do que GBP
- CBZ similar a OXCBZ = LMT = TPM
Persistência de controle por 2 e 4 anos:
CBZ = LMT
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Lancet 2007, 369: 1000-15
LMT é clinicamente melhor do que a CBZ, a droga standard, em
relação ao tempo para se declarar falha terapêutica sendo uma opção
em termos de custo-eficiência para crises de início focal
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Quais outros fármacos indicar em monoterapia ?
Lamotrigina (LMT)
Topiramato (TPM)
Levetiracetam
Lacosamida
VPA ?? GPT ????
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Qual fármaco escolher ?
Idoso: LMT
- início sempre lento e gradual – 12,5 a 25 mg/dia/semana
- Se necessário, uso transitório de CLB como coadjuvante
demanda cuidados por sedação e aumento de riscos de
queda, transtorno de memória
Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomized comparisonbetween lamotrigine and carbamazepine in elderly patients in newly diagnosed epilepsy: the
UK Lamotrigine Elderly Study Group. Epilepsy Res, 1999; 37: 81-7
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Qual fármaco escolher ?
LAMOTRIGINA
Evitar em mulheres em período fértil:
- interferência com níveis de esteroides sexuais (falha no
controle da anovulação e recidiva de crises em picos hormonais
do ciclo menstrual – flutuação de nível de LMT)
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Qual fármaco escolher ?
TPM
- Muitas vezes, não é testado como primeira monoterapia
pelos efeitos adversos em cognição
- Avaliar caso a caso
- Pacientes com indicação de tratamento profilático de
migrânea podem se beneficiar mais
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsia, 41(8):977-980, 2000
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Qual fármaco escolher ?
LEVETIRACETAM ?
- Proposto como possível monoterapia em
epilepsias focais, refratárias ou não
- No Brasil, ainda não inserido no sistema público
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Qual fármaco escolher ?
LEVETIRACETAM ?
- Inicialmente proposto como droga de adição em
politerapia, vem sendo mais usado como primeira
monoterapia para epilepsias focais e generalizadas, mesmo
não refratárias;
- Transtornos psiquiátricos, quadros psicóticos podem ser
efeitos adversos que inviabilizam seu uso: não são dose-
dependentes e irão reaparecer em uma segunda tentativa
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Conclusão: LEV é eficaz como droga de adição em epilepsias refratárias. O efeito colateral mais freqüente foi tolerável, consistindo em alterações de humor (301 pacientes / 20% abaixo de 18 anos)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Quais as melhores combinações de fármacos ?
CBZ / OXCBZ / LMT / TPM + Clobazam (CLB)
- Se iniciado CLB como droga temporária e o paciente fica livre de
crises, quando iniciar suspensão ?
- Associação favorável: mecanismos de ação diferentes, indução
enzimática fraca pelo CLB
- Possibilidade de incremento de dose em períodos de descontrole
(menstruação, stress, infecções...)
- Risco de sedação aumenta / desaconselhável em idosos
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Quais as melhores combinações de fármacos ?
CBZ / OXCBZ / LMT / TPM + VPA
- Associação favorável: mecanismos de ação diferentes que se
somam no controle das crises
- VPA é inibidor de sistemas enzimáticos hepáticos, favorecendo
níveis séricos dos fármacos metabolizados pelo sistema do
Citocromo P
- VPA tem maior afinidade por ligação proteica > risco de intoxicação
pela fração livre de FB, DPH, CBZ, OXCBZ
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Politerapia com associação de 3 fármacos ?
Risco aumentado de toxicidade > avaliar sempre a relação custo-
benefício
Associar fármacos com mecanismos de ação diversos
Não combinar indutores enzimáticos potentes (FB + DPH / FB + CBZ
/ DPH + CBZ)
Avaliações mais frequentes de níveis séricos, enzimas hepáticas,
hemograma, sódio, amônia...
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Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Esquemas de politerapia “racional” com 3 fármacos ?
CBZ / OXCBZ + CLB + VPA
CBZ + TPM + CLB
inibição de canais de sódio (CBZ)
inibição de aminoácidos excitatórios (NMDA)
ação gabaérgica, receptores BZD
TPM indutor enzimático fraco / só em doses elevadas
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Esquemas de politerapia “racional” com 3 fármacos ?
TPM + LMT + CLB
CBZ + LMT + CLB
inibição de canais de sódio (CBZ)
inibição de aminoácidos excitatórios – NMDA (TPM)
ação gabaérgica – BZD (CLB)
TPM indutor enzimático fraco / só em doses elevadas
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LAMOTRIGINA
Bloqueio de canais de sódio-voltagem dependentes
Alguma ação inibitória sobre receptores NMDA
Ação em canais de cálcio *
Ação seletiva regional no bloqueio de canais de sódio
em neurônios do sistema tálamo-reticular*
* ação anti-ausência ?
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem
encefalopatia prévia
(EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... )
Esquemas de politerapia “racional” com 3 fármacos ?
LEVETIRACETAM e LACOSAMIDA
Podem ser tentados em adição a quaisquer dos outros
esquemas citado, em bi ou tri-terapia
Novas drogas, mecanismos diversos das anteriores
Pouca interação com outros fármacos / sem indução de
sistemas enzimáticos hepáticos
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Encefalopatias
Epilépticas e do
Desenvolvimento
Epilepsias Focais
Sintomáticas Refratárias
(etiologia diversa)
Epilepsias Generalizadas
Idiopáticas com
comportamento refratário
(Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Ausências:
Infantil
Juvenil
Ausência Mioclônica
Mioclonia Palpebral com Ausência (Síndrome de
Jeavons)
Epilepsia Mioclônica Juvenil (EMJ)
Crises Mioclônicas
CGTC
Ausências
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Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
VPA (ácido valproico, valproato de sódio ou divalproato de
sódio)
• 1ª Escolha para EGI em geral
• Doses eficazes podem ser inferiores a 20 mg/kg/dia
(pacientes de fácil controle)
Etosuccimida
• Para as síndromes com Ausências apenas, ocupa o mesmo o
mesmo 1º lugar do VPA
• Não previne CGTC e ação anti-mioclônica é fraca
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Casos refratários ao VPA (persistência de crises em doses
otimizadas, efeitos adversos intoleráveis)
Tentar segunda monoterapia com:
• Etosuccimida: se síndrome com Ausências apenas
• LMT
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LAMOTRIGINA em AUSÊNCIA INFANTIL
Frank et al.. Lamictal (lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in
children. Epilepsia, 1999; 40: 973-9
Estudo duplo-cego comparando LTG com placebo em
crianças e adolescentes com Epilepsia Ausência
Doses de 2 a 15 mg/Kg/dia
62% de casos livres de crises
CONCLUSÃO: LMT foi muito mais eficaz do que o placebo no
controle das ausências em crianças e adolescentes
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Eficácia da LAMOTRIGINA
Crises Focais Crises Generalizadas Tônico-Clônicas
primárias ou secundariam/ generalizadas
Crises de Ausência Típica e Atípica
Tônicas generalizadas
Atônicas
Redução de 50% ou mais na freqüência de crises, em cerca de 25% dos pacientes com E. focal de difícil controle
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Eficácia da LAMOTRIGINA
Crises Mioclônicas de E. Mioclono-Astática
Crises Mioclônicas de Ausência Juvenil
Crises Mioclônicas de E. M. Juvenil*
* Referências de piora de mioclonias
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Persistência de crises em doses toleráveis após teste das 3
monoterapias (VPA, ETX, LMT)
Monoterapia com TPM
Monoterapia com LEV
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TOPIRAMATO
Amplo espectro anti-epiléptico
Crises
focais c/
ou sem
gener.
2ária
Crises
Generalizadas
Tônico-
Clônicas
Crises
de
Ausência
Crises
Mioclônicas
Espasmos
Epilépticos
Crises
Neonatais
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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TOPIRAMATO
AUSÊNCIAS: 60% DOS PACIENTES COM CONTROLE TOTAL OU
MELHORA SIGNIFICATIVA.
Cross JH. “Topiramate monotherapy for childhood absence seizures: an
open label pilot study”. Seizure 2002;11: 406-10
C. GENERALIZADAS TÔNICO-CLÔNICAS: 56% DE PACIENTES COM
>50% DE CONTROLE DAS CRISES EM RELAÇÃO A 20%COM PLACEBO.
Biton et al. “A randomized, placebo-controlled study of topiramate in
primary generalized tonic-clonic seizures” . Topiramate YTC Study Group.
Neurology 1999; 52: 1330-7
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Epilepsia, 41(8):977-980, 2000
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Topiramate for the Treatment of Juvenile
Myoclonic Epilepsy
Patrícia da Silva Souza, Gerardo Maria de Araújo Filho, Eliana
Garzon, Américo Ceiki Sakamoto, Elza Márcia Targas Yacubian
Arq. Neuropsiquiatria 2005; (63 (3-B): 733-737
22 pacientes
“Topiramato mostrou-se eficaz e bem tolerado no tratamento da
EMJ. Embora freqüentemente observados, os efeitos adversos
foram toleráveis e a medicação pôde ser mantida na maioria dos
pacientes”
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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LEVETIRACETAM
Eficácia
Crises Focais Refratárias, simp
les ou complexas, com
ou sem generalização
2ária
Crises
Mioclônicas
Crises da
Epilepsia
Generalizada
Idiopática
Transtorno Bipolar, Migrânea e Dor Neuropática
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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LEVETIRACETAM
Eficácia em E. Mioclônica Juvenil
10 pacientes resistentes responderam ao LVT
2 ficaram livres de crises
Krauss et al. “Efficacy of levetiracetam for treatment in
juvenile myoclonic epilepsy.
Seizure 1998; 7: 63-6
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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LEVETIRACETAM
Início: 2 doses de 250 mg/dia, aumentando 500 mg a cada 2
semanas
Meia-vida de 6 a 8 horas (administração em 2 a 3 doses/dia)
Mínima ligação a proteína plasmáticas (< 10%)
Sofre o mínimo de metabolização (hidrólise enzimática em
vários tecidos) / excretado em forma inalterada (52%) ou
metabólito inativo
Via de excreção principal: rins
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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LEVETIRACETAM
Não induz enzimas do sistema P- 450
Não altera os níveis de outras DAE, exceto por interação
farmacodinâmica possível com CBZ (toxicidade após
introduçào de LEV)
Sem interações com warfarina ou digoxina
Não altera níveis de contraceptivos orais
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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LEVETIRACETAM
Reações Adversas
As mais relatadas : fadiga, tontura, sonolência e cefaléia
Relatos de alterações do humor, comportamento
agressivo, quadro psicótico
Abortamento espontâneo
Convulsões
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Persistência de crises em doses toleráveis após teste das
monoterapias (VPA, ETX, LMT, TPM, LEV)
Associações de 2 fármacos antiepilépticos
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Associações de 2 fármacos antiepilépticos
VPA + ETX (para ausências apenas)
VPA + LMT (ATENÇÃO!!)
Início muito gradual – 12,5 mg/dia a cada semana
Interação farmacocinética dinâmica favorável / risco
Aumento da meia-vida da LMT em até 60-70 horas
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Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento
refratário (Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Associações de 2 fármacos antiepilépticos
VPA + TPM (atenção para com amonemia)
LMT + ETX
TPM + LMT
VPA + BZD (Clobazam, Clonazepam)
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Encefalopatias
Epilépticas e do
Desenvolvimento
Epilepsias Focais
Sintomáticas Refratárias
(etiologia diversa)
Epilepsias Generalizadas
Idiopáticas com
comportamento refratário
(Ausências e EMJ)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos
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SURTO-SUPRESSÃO
HIPSARRITMIA COMPLEXOS PONTA-ONDA LENTOS E
DESCARGAS RÁPIDAS GENERALIZADAS
ESTADO DEMAL ELÉTRICO
DO SONO
PE GENERALIZADOS E
FOCAIS
OUTRAS
OHTAHARA E ENCEFALOPATIA. MIOCLÔNICA PRECOCE
S. DE WEST S. DE LENNOX-GASTAUT
S. LANDAU-KLEFFNER E POCS
S. DE DRAVET
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Encefalopatias Epilépticas
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Crises Epilépticas Neonatais
Circunstanciais Síndromes Benignas
Epilepsias Sintomáticas
Síndromes específicas do
período neonatal
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Convulsões Neonatais Benignas Familiares e não-familiares
Teta Pontiagudo Alternante-Interictal-
Canalopatia KCNQ2 e KCNQ3
Auto-limitada
Pode se apresentar com refratariedade em
algum período
Mutações nos canais de K : KCNQ2 (20q13.3) e
KCNQ3 (8q24)
Epilepsia, 48 (Suppl. 2): 83-106, 2007
Há uma versão grave desta canalopatia:
Encefalopatia relacionada ao gene KCNQ2
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Síndrome de Ohtahara Encefalopatia Mioclônica Precoce
ENCEFALOPATIAS EPILÉPTICAS COM SURTO-SUPRESSÃO
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Tratamento das crises epilépticas neonatais refratárias
1)Ênfase na definição da etiologia e
tratamento específico, se possível
2)Uso de fármacos antiepilépticos
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tratamentos específicos em epilepsias neonatais secundárias
a doenças metabólicas
Dependência de Piridoxina
Dependência de Piridoxal Fosfato
Convulsões Neonatais Sensíveis a Ácido Folínico
Deficiência de Biotinidase
Deficiência de Síntese de Serina
Doença de De Vivo (def do transp. Glicose para o SNC)
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
DROGAS DE USO EV DE 1ª e 2ª LINHAS (ataque e manutenção)
Fenobarbital
Fenitoína
Benzodiazepínicos (DZP, Lorazepam, Midazolam)
OUTRAS DROGAS DE MANUTENÇÃO
Topiramato
Vigabatrina
Lamotrigina
Levetiracetam
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FENOBARBITAL
Dose de ataque usual : 20 mg/Kg - EV
Dose máxima sugerida : 40 mg/Kg - EV
FENITOÍNA
Dose de ataque usual : 20 mg/Kg - EV
Dose máxima sugerida : 30 mg/Kg - EV
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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FENOBARBITAL E FENITOÍNA
Sedação excessiva com o fenobarbital
Níveis Séricos Acima De 40 g%
Dificuldade De Via De Acesso P/ Infusão de Fenitoína
Dificuldade de manutenção de níveis séricos adequados de
fenitoína
Ineficácia do tratamento com fenobarbital e fenitoína - controle
somente em 50% dos casos de encefalopatias neonatais com
crises freqüentes ou Status (Scher et al., 1989)
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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PROSSEGUIR NO TRATAMENTO APÓS FB E DPH ?
Crianças que estão com níveis séricos adequados (por vezes, acima
do limite superior!) de Fb e DPH e continuam a ter crises:
– citadas pela equipe da Neonatologia e Neurologia Infantil
– confirmadas em EEG poligráfico como crises eletrográficas ou
eletroclínicas
– confirmadas em EEG poligráfico como Status Eletrográfico ou
Eletroclínico
USAR UMA TERCEIRA DROGA !
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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PROSSEGUIR NO TRATAMENTO APÓS FB E DPH ?
TESTE TERAPÊUTICO COM
PIRIDOXINA !
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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TESTE TERAPÊUTICO COM PIRIDOXINA
100 a 200 mg/ dia
Teste durante a realização do EEG – 100mg EV > diagnóstico
100 mg VO : resposta pode aparecer em até ± 10 dias
PROBLEMAS
– Dificuldades com a formulação EV
– Necessidade de manter controle de crises enquanto se aguarda o
eventual efeito da Piridoxina
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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QUAL A 3ª DROGA A SER USADA ?
Se crises recorrentes citadas pela equipe médica, sem documentação na
poligrafia, ou
Crises eletrográficas isoladas na poligrafia sem caracterizar status
USO DE UMA 3ª DROGA DE MANUTENÇÃO POR VIA ORAL
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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• VIGABATRINA
– Início com 50 mg/Kg/dia até doses máximas (200 mg/Kg/dia), se
eficaz.
• ÁCIDO VALPROICO
– Início com 10 mg/Kg/dia com incrementos diários (10mg/Kg) até dose
máxima, se eficaz e na dependência de efeitos colaterais.
• CARBAMAZEPINA
– Início com 10 mg/Kg/dia com incrementos diários (10mg/Kg) até dose
máxima, se eficaz e na dependência de efeitos colaterais.
Mizrahi & Kellaway. Diagnosis and Management of Neonatal Seizures. Lippincot-Raven, 1998
Wasterlain & Vert. Neonatal Seizures. Raven Press, 1990
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Pacientes e métodos: Estudo transversal
retrospectivo, envolvendo o levantamento dos
prontuários de uma amostra de recém–
nascidos que receberam VGB como tratamento
para crises neonatais refratárias aos fármacos
convencionais e status epilepticus, no período
de janeiro de 2007 a março de 2014, no
Serviço de Neonatologia e Terapia Intensiva
Neonatal do HCFMRP-USP, mantendo
seguimento ambulatorial por pelo menos 1 ano.
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Resultados: De 48 recém-nascidos
avaliados, 34 (79,2 %) obtiveram
controle de crises eletrográficas e/ou
clínicas durante o período neonatal,
havendo melhora no padrão
eletrográfico após a introdução da VGB
em 79%. Quanto aos critérios para sua
indicação, 33,3% (16 indivíduos)
iniciaram VGB devido a falha terapêutica
no controle das crises com fenobarbital
e/ou fenitoína; 27,1% (13 recém
nascidos), pela presença de estado de
mal epilético e, em 12 crianças (25%),
por falha terapêutica do midazolam.
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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USO DA VIGABATRINA APÓS A ALTA HOSPITALAR
Se melhora da encefalopatia e controle total de
crises, tentativa de retirada progressiva no seguimento
ambulatorial, dentro dos primeiros 3 meses, com
acompanhamento do EEG
Se caracterizada uma encefalopatia epiléptica de difícil
controle : manutenção da Vigabatrina durante o primeiro
ano, com freqüente reavaliação do caso. Discute-se troca para
VPA
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento com drogas antiepilépticas
• LAMOTRIGINA
– DOSES INICIAIS DE 12,5 mg/dia em dose única (4
dias), com incrementos até controle
– Barr et al., Pediatric Neurology 1999; 20: 161-163
• TOPIRAMATO- Ho Cha et al., Epilepsy Research, 2002; 51: 217-232
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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J Child Neurol 2000; S15-S21
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos
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SURTO-SUPRESSÃO
HIPSARRITMIA COMPLEXOS PONTA-ONDA LENTOS E
DESCARGAS RÁPIDAS GENERALIZADAS
ESTADO DEMAL ELÉTRICO
DO SONO
PE GENERALIZADOS E
FOCAIS
OUTRAS
OHTAHARA E ENCEFALOPATIA. MIOCLÔNICA PRECOCE
S. DE WEST S. DE LENNOX-GASTAUT
S. LANDAU-KLEFFNER E POCS
S. DE DRAVET
Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias
Encefalopatias Epilépticas
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Neuropediatrics 2015, 24 DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0036-1572411. ISSN 0174-304X.
ACTH
Corticosteróides
Vigabatrina
Outros fármacos:
BZD Valproato de Sódio Topiramato Zonizamida Sulthiame
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Neurosciences 2015; Vol. 20 (3): 207-212
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Lancet Neurol 2015, Dez 23
10 Centros nos USA
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Lancet Neurol, Dez 2015
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Lancet Neurol, Dez 2015
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“Nossos achados sugerem que o canabidiol pode reduzir a frequência e pode ter um perfil adequado de segurança em crianças e adultos jovens com epilepsias altamente resistentes ao tratamento medicamentoso. Estudos randomizados e controlados com séries de pacientes são necessários para se determinar melhor o perfil de eficácia e tolerabilidade desta substância”
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Considerações Finais
Epilepsias Refratárias ocorrem em todas as faixas etárias e muitas
não têm expectativa de tratamento cirúrgico, dependendo do manejo
com fármacos antiepilépticos.
Pacientes refratários devem ser abordados de forma personalizada
por idade, tipo de síndrome e expectativas quanto à possibilidade de
controle completo.
A otimização de doses e combinações dos fármacos pode levar um
paciente ao controle total, ou melhora significativa, ao longo do
tempo.
Propostas alternativas aos fármacos antiepilépticos, como tratamento
cirúrgico, dieta cetogênica, fármacos não convencionais, como o
Canabidiol, devem ser consideradas em pacientes com crises
epilépticas refratárias.
Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos