tratado de psicofarmacologia y neurociencia. vol. 1

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Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1.

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Page 1: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1
Page 2: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Luis María Zieher Director

María Cristina Brío Editora científica

Tratado de Pslcofarmacología y Neurocienda

Volumen IEsquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

Page 3: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Luis María Zieher Director

María Cristina Brió Editora científica

Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia

Volumen I Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y

terapéuticas

Editorial SciensBUEN OS A IRES

Page 4: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Lu is M aría Z ieherTratado de Psico fa rm aco log ía y N euroc ienc ia : V olum en I: E squ izo fren ia y

o tras psicosis. N eurob io log ía y te rapéu ticas / Lu is M aría Z ieher; ed ic ión c ie n tí­fica a cargo de M aría C ris tina B rió . - la ed. - Buenos A ires: Sciens, 2009.

V. 1. 216 p.: íL : 24x17 cm . - [Tratado de Psico fa rm aco log ía y N euroc ienc ia / Lu is M aría Z ieher)

ISBN 978-987-23649-3-9

1. Farm acología. 2. N eurobio logía. 3. Esqu izo fren ia . I. B rió . M aría C ristina, ed. II. T ítu lo

CDD 615.1

PRIMERA EDICIÓN NOVIEMBRE DE 2009

IMPRESO EN ARGENTINA

Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723

ISBN: 978-987-23649-3-9

© 2009. Editorial Sciens S.R.L. CD Juan R Seguí 3569, 2° "C". C.A.B.A.

Tel/Fax: [541114802-8775 www.sciens.com.ar ¡nfo0 sciens.com.ar

No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digita- lización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.¿¿6.

Page 5: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

IndiceA u to re s .........................................................................................................................................................................10

P ró lo g o .........................................................................................................................................................................13

María Cristina Brió

Presentación de la o b ra .......................................................................................................................................... 15

Luis María Zieher

Prim era Parte //Avances en la Neurobiología de la esquizofrenia.................................................................17

1 - De la neurona a la mente: una aproximación rac iona l para e l uso de los ps ico íá rm acos........... 19

Luis María Zieher

2 - N a tu ra -nu rtu ra en la conform ación tem prana de l fenotipo con du c tu a l............................................31

Luis María Zieher

3 - La im portancia de la dopamina en la c o g n ic ió n .......................................................................................A5

María Cristina Brió

4 - Aspectos neurobio lógicos de la esqu izo fren ia .......................................................................................... 63

Luis María Zieher

5 • Actualización en la patoíisiología de la esquizofrenia

desde la perspectiva de la neurociencia de s is te m a s ................................................................................... 73

Luis María Zieher

6 - A lteraciones de la corteza pre fronta l en la esq u izo fren ia .................................................................... 89

Guillermo Joaquín Hónig

Segunda Parte / / Abordajes terapéuticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrénicas.....139

7 - Aportes conceptuales básicos sobre esqu izo fren ia ................................................................................K 1

Federica Hansen

8 - T ratam iento farm acológico de la esqu izo fren ia .................................................................................... K 7

Mónica Alonso

9 - La Psicoterapia en e l tra tam iento de la esqu izo fren ia .........................................................................171

Adriana Sánchez Toranzo

10 - Tratam iento psicofarm acológico

de los tras to rnos psicóticos en sus distin tas etapas evo lu tivas................................................................ 181

Prim era P a rte /T ra ta m ie n to farm acológico

de la fase aguda descompensada de los trastornos psicóticos ....................................................... 183

Luciana D'Alessio. Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen y Liliana Avigo

Segunda Parte / T ratam iento farm acológico de m antenim iento

de los trastornos psicóticos: fase crónica compensada ...................................................................... 199

Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen y Luciana D'Alessio

Page 6: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f NeorKieocia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotogía jr terapéuticas

DirectorLuis María ZieherMédico.Ex Profesor T itular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología. 1° Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA). Investigador Principal del CONICET.Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica. Fundación de Estudios Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyMl.

EditoraMaría Cristina BríóMédica.Especialista en Psiquiatría Infantil.Especialista en Pediatría.Magister en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroinmunoendocrinología. Universidad Favaloro.Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.Médica psiquiatra del CESAM N° 1 "Hugo Rosarios". CABA.

10

Page 7: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Autores Ménica Alonso

Médica especialista en Psiquiatría. M inisterio de Salud Pública.Médica especialista en Psiquiatría Infantojuvenil, Universidad de Buenos Aires (U6A).

Magister en Psiconeuroíarmacología, Universidad Favaloro.Socia fundadora y coordinadora docente de la Asociación de Psiconeuroíarmacología Argentina (APNA).

Liliana AvigoMédica Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires lUBA).

Jefa del Servicio de Emergencias 1. Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario "José T. Borda".Jefa de trabajos prácticos de las cátedras de Psiquiatría y Salud Mental.

Docente a cargo de Clínica III del Curso Superior para Médicos Psiquiatras.

Luciana D'Alessio

Doctora en Medicina. Universidad de Buenos Aires (ÜBA), área Salud Mental.Médica especialista en Psiquiatría.

Jefa de trabajos prácticos de la 1* Cátedra de Farmacología de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Integrante del Grupo Universitario de Psicoíarmacología.

Fundación de Estudios Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM).

Federica Hansen

Médica Psiquiatra.Ex vicepresidente del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.

Guillermo Joaquín Hónig

Médico Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires (UBA).Magister en Psiconeuroíarmacología, Universidad Favaloro.

Jefe a cargo del Servicio TRB2 (ex 25B) del Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario ’J. T. Borda".

CABA.Miembro y socio fundador de la Asociación de Psiconeuroíarmacología Argentina (APNA).

Miembro y socio fundador de la Asociación de Interacción de Arte y Psicoanálisis (AIAP).

Adriana Sánchez Toranzo Médica Psiquiatra.

Docente adscripta en Farmacología, Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad

de Buenos Aires (UBA).Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas de la Asociación de Psiquiatras

Argentinos (APSA).Integrante del Grupo Universitario de Psicoíarmacología, Fundación de Estudios Farmacológicos y de

Medicamentos (FEFyM).

EDrrORIAL SCIKNS

Page 8: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Pr ólo goLa P siqu iatría m oderna nació, com o o tras especia lidades m édicas, a l fin a l de l s ig lo XVIII. En este período fueron abandonadas a lgunas de las teorías ga lénicas de las en fe rm eda­des y se com enzó a de sc rib ir las patologías u tilizando parad igm as de la ciencia m oderna. Por o tro lado, la Neurociencia nació como d isc ip lina a fines de la década de 1960, cuando se creó la Sociedad para la Neurociencia en EE.UU. E l traba jo in te rd isc ip lina rio en tre la Neurociencia y la Psiqu ia tría produjo inconm ensurab les avances en la com prensión de las patologías ps iqu iá tricas, lo que pe rm itió e l abandono de l dua lism o cartesiano y la investi­gación de las bases b io lógicas de la conducta y de sus a lte rac iones. Para ello, la Psiquiatría trans itó un sinuoso y com ple jo cam ino hasta lle g a r a la ac tu a l com prensión de las patologías. E l p r im e r paso lo dio a l d e lim ita r la enferm edad m en ta l de las conductas no aceptadas po r la sociedad. El segundo im p licó v in cu la r la en ferm edad a un órgano, en este caso e l cerebro; y e l tercero consistió en de ja r de lado e l concepto dualista m en te - cuerpo [res cog itans-res extensa] desarro llado por Descartes [1596-1650) en e l s ig lo XVII. Desde los p itagóricos, representados por A lcm eon de Crotona. y los presocrá ticos. hasta la década de 1990 de l s ig lo XX. denom inada "década de l cerebro" por la Psiquiatría , este órgano fue considerado la sede de la vida sensitiva y psíquica de l se r hum ano. En e l sig lo XVIII. Jean Etienne E squ iro l (1772-1840). d iscípulo de P inel. observó que las enferm edades m enta les no están desvinculadas de lo que ocurre en e l en torno y u tilizó la s igu iente m etá ­fora: "cuando Bonaparte hizo reyes, hubo m uchos em peradores y reyes en la casa de locos" [M aladies m enta les. 1 1. 1838). describ iendo tem pranam ente la in fluencia de la rea­lidad y de l am b iente sobre la conducta, en este caso patológica.R eun ir en un texto la evolución de l conocim ien to en un tem a v incu lado a la ciencia s ie m ­pre es un desafío y esta propuesta e d ito ria l enc ie rra tan to lo h is tó rico concep tua l com o lo novedoso. Para e l logro de este objetivo hem os contado con la encom iable orien tac ión del Prof. D r Luis María Z ieher. c ientífico y m aestro de científicos, que nos brindó a través de la docencia en la 1° cátedra de Farm acología de la Facultad de M edicina de la Universidad de Buenos A ires [UBA] y de sus traba jos, una visión com prom etida con la Ciencia y con el conocim ien to ; este ú ltim o entendido, parafraseando a s ir K arl Popper. com o "la búsqueda de la verdad, la búsqueda de teorías explicativas obje tivam ente verdaderas".En ese sentido, resu lta fundam en ta l com prender e l concepto de m ente com o propiedad em ergente del procesam iento en redes de l s istem a nervioso cen tra l IF Crick) y de esa m anera ce rra r la brecha que separa a 'la neurona de la m ente", a l dec ir de M ario Bunge. en una concepción m onista psiconeura l em ergentista .Este libro, que fo rm a parte de una serie de seis, se ha centrado en la patología psicótica y esquizofrénica. Cuenta con capítu los escritos po r pro fesionales de experiencia y trayecto ­ria tan to en la investigación básica com o en e l traba jo clínico.Los a rtícu los analizan las hipótesis desarro lladas rec ien tem ente e in tentan exp lica r tanto la fis iopato logía de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrén icas com o los p rogre ­sos en e l tra tam ie n to fa rm aco lóg ico y no farm aco lóg ico . Para una m e jo r organización de l m a te ria l los traba jos fueron separados en dos grandes índices tem áticos: "Avances en la Neurobiología de la esquizofrenia", vinculado con la ciencia básica; y e l segundo. "Abordajes te rapéu ticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrén icas", re lacionado con las d ife ren tes estra teg ias que e l consenso in te rnac iona l recom ienda para estas patologías.

15EDITOKIAI. SClk^íS

Page 9: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Los trabajos que abordan estos diferentes aspectos están distribuidos en los siguientes capítulos:Primera parte: Avances en la Neurobiología de la esquizofreniaCapítulo I; "De la neurona a la mente: una aproximación racional para el uso de los psico- fármacos". Luis María Zieher. El contenido conceptual de este trabajo pionero permite a rti­cular los conocimientos dispersos en una red integrada.Capítulo II: "N atura-nurtura en la conformación temprana del fenotipo conductual". Luis María Zieher. Si bien este trabajo no está centrado en la esquizofrenia y otras psicosis, ana­liza los componentes genéticos, epigenéticos y ambientales que conducen al desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas, poniendo el acento en lo multifactorial de su aparición. Capítulo III: 'La importancia de la dopamina en la cognición". María Cristina Brió. Analiza el papel de la dopamina en el desarrollo y la modulación de diferentes funciones cogniti- vas. como la memoria de trabajo, la función ejecutiva, la estimación del tiempo y la aten­ción y su vinculación con diferentes estados patológicos.Capítulo IV: "Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia". Luis María Zieher. Se exponen la patofisiología, la heredabilidad y los factores de riesgo genéticos de la esquizofrenia. Capítulo V: "Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas". Luis María Z ieher Plantea cómo genes y neurotransmisores. a través de una acción sinérgica, pueden provocar la enfermedad.Capítulo VI: "Alteraciones en la corteza prefrontal en la esquizofrenia". Guillermo Hónig. Analiza las alteraciones cognitivas. los circuitos implicados y la neurotransmisión dopami- nérgica en la corteza prefrontal y su relación con la fisiopatología de la esquizofrenia. Segunda parte: Abordajes terapéuticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrénicas Capítulo Vil: "Aportes conceptuales básicos sobre esquizofrenia". Federica Hansen. Delinea con un lenguaje claro tanto la evolución de las teorías que intentaron explicar la esquizo­frenia como el progreso de las estrategias farmacológicas.Capítulo VIII: "Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia". Mónica Alonso. Expone la complejidad de la intervención farmacológica en el marco de normas consensuadas in ter­nacionalmente.Capítulo IX: "La psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia". Adriana Sánchez Toranzo. Analiza la importancia de las diferentes modalidades terapéuticas que facilitan la adherencia al tratamiento y la mejoría en la calidad de vida del paciente y su entorno fam iliar Capítulo X: "Tratamiento farmacológico de los trastornos psicóticos en sus diferentes eta­pas evolutivas". Las autoras Luciana D'Alessio, Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen y Liliana Avigo presentan la heterogeneidad de los síndromes psiquiátricos codificados en el DSMIV que incluyen características psicóticas y su tratamiento.La actividad científica en el siglo XXI nos enfrenta a una vorágine de información con pocas posibilidades de integrar su volumen excesivo, por lo que el deseo de los autores y de la editora es que este libro signifique un ancla en medio de una tormenta de datos y una herramienta ú til para los profesionales de la especialidad.

Dra. María Cristina Brió

U

Page 10: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

P r e s e n t a c i ó n de la o br aEste volumen, el primero de una serie de seis, reúne información básica y clínica espe­

cializada en temas fundamentales de la Psicofarmacología y las bases neurocientíficas que la sustentan, como puente o interfaz entre la Psiquiatría y la Neurociencia.

Esta base conceptual, que fue formulada por nosotros hace ya muchos años, se reac- tualiza, hoy. en el concepto de la interacción natura-nurtura o genes-entorno para com­prender la génesis de las enfermedades mentales y poder encarar la terapéutica psiquiá­trica. Los tratam ientos combinados psicoterapia-psicofarmacología permiten encarar al paciente en su totalidad indivisible y aprender a medicar sobre las bases patofisiológicas de las enfermedades, evaluando correctamente las propiedades emergentes según el nivel de procesamiento por el Sistema Nervioso Central en el que actúan los fármacos. Así. se comprende la mente como el producto emergente del procesamiento en redes del Sistema Nervioso Central y la conciencia como la lectura de la mente que permite, en el "sentir el yo", entender o com partir lo que piensan o sienten los otros, que es fundamental para el establecimiento de los vínculos sociales. A su vez. el "conocerse a uno mismo" y tomar conciencia de lo que piensan y sienten los demás genera, por inferencia, la "conciencia moral" fundamental para la convivencia social. Gracias a modernas técnicas de imageno- logía funcional, se ha avanzado significativamente en la comprensión de los mecanismos biológicos y psicológicos subyacentes a la cognición moral, quizás el producto más sofis­ticado de la mente humana.

Comprender que todo proceso mental tiene su correlación con un proceso cerebral y. por extensión, corporal, y que las huellas o rastros que ellos dejan conforman, por procesos de plasticidad, nuestro yo. personal, ontológicamente único e irrepetible, compatibiliza los enfoques, divididos durante tanto tiempo, entre las aproximaciones puramente psicológi­cas y las biológicas, permitiendo de esta manera, el uso racional de los recursos psicofar- macológicos y las psicoterapias en una confluencia beneficiosa para el paciente mental y su entorno fam iliar y social.

Por ello, en los distintos volúmenes que integran esta colección, se enfocarán los aspec­tos neurobiológicos. los clínicos y la integración en pautas consensuadas de tratamiento.

El fundamental trabajo de edición y compilación efectuado por la Dra. María Cristina Brió. a l igual que la colaboración de los distintos especialistas, ha resultado en una obra que perm itirá, en sus sucesivos capítulos, tra tar de aproximar a l lector, al avance vertig i­noso de la Neurociencia en la segunda mitad del siglo XX y los primeros años del nuevo milenio. Ese y no otro, es nuestro objetivo.

Profesor Dr. Luis María Zieher

15EDITORIAL SCIENS

Page 11: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

Primera Parte

Avances en la Neurobiología de la esquizofrenia

ED ITO R U L SCIENS

Page 12: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

1

De la neurona a la mente; una aproximación racional para el uso de los psicofármacosLuis María Zieher

ResumenEl uso racional de los psicofármacos. a las puertas del siglo XXI, implica un cambio fun­

damental respecto de las posiciones, prácticas, interpretaciones y doctrinas que impera­ron desde su introducción como grupo terapéutico en la década de 1950.

Los primeros psicofármacos [neurolépticos. antidepresivos, tricíclicos, IMAO. litio] fue­ron descubiertos en buena medida por casualidad [serendipit}^. como efectos colaterales de medicaciones utilizadas con otros propósitos (antihistamínicos. tuberculostáticos).

A partir de mediados de la década de 1980. dejaron paso a productos obtenidos por "diseño" en los que se caracteriza, en prim er térm ino, el target molecular al que el fá r­maco se deberá fija r [binding], para luego de la obtención de gran cantidad de compues­tos por química combinatorial defin ir su acción lagonista, agonista parcial, antagonista competitivo o no competitivo] y los efectos derivados de la acción a corto y a largo plazo en modelos simples (tejidos, estructuras subcelulares. sistemas] y en organismos complejos lanimales. en la farmacología preclínica; y seres humanos, en la farmacología clínica].

En buena medida, la búsqueda de recursos terapéuticos para el tratam iento de las enfermedades mentales se asocia con los avances espectaculares de las disciplinas neu- robiológicas y psicológicas que permiten una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales el Sistema Nervioso Central ISNC) controla la conducta.

El estudio de los niveles de integración desde las estructuras moleculares hasta los organism os adaptativos complejos iMurray Gell Mann] no es de interés exclu­sivo para la “neurofilosofía” . sino que tiene implicancias de todo tipo y. en particular, para comprender la fisiopatogenia de los trastornos psicopatológicos. conformar la base de las clasificaciones diagnósticas y

encarar racionalmente las terapias de base psicológica y farmacológica.

En este sentido, la neurociencia involucra la integración de los distintos niveles en un enfoque multidisciplinario de la investiga­ción y el modelaje de los datos obtenidos en las investigaciones experimental y clíni­ca. En el Human Brain Project se esque­matizan los niveles de funcionam iento

•Artículo actualizado a partir del texto publicado en Psicofarmacología. 1999:1,2-6.

EDITORIAL SCILVS19

Page 13: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC Brió i i Tratrado de Psicofarmacolo^ía f Neurociencia. Volumen I, tsquízotrenia f otras psicosis. Neurotriología y terapéuticas

cereb ra l en los s igu ientes estam entos:Genes: ADN y secuencias proteicas.Moléculas; receptores, canales, enzim as y

proteínas es truc tu ra le s con su correspon­d iente fisio logía y farm acología, m odulado­res. horm onas, neuro tro finas y factores de transcripc ión .

Organoides: sinapsis, m itocondrias. m icro- túbulos. registro de corrientes sinápticas y potenciales.

M icrocircuitos; es truc tu ra e im agenología de patrones sinápticos, farmacología sinápti- ca. patrones de descarga de los potencia les de acción.

Compartim ientos neuronales: im agenolo­gía tr id im ens ion a l de te rm in a le s axónicos. conos de crecim ien to , dendritas, espinas dendríticas y localización tr id im e n s io n a l de los organoides y m ic roc ircu itos sinápticos.

Células nerviosas: m orfo logía e im ageno­logía func iona l tr id im ens ion a l de las célu­las. reg istros electrofisiológicos de los patro­nes de descarga de los potencia les de acción y co rrien te s de m em brana.

Regiones específicas; c itoa rqu itec tu ra de las capas y co lum nas funcionales, loca liza­ción de los receptores para los d is tin tos n e u ro tra n sm iso re s . m apas ana tóm icos , fis io lóg icos y m etabólicos.

Sistemas distributivos; las redes neurona­les estudiadas con proced im ientos e lectro - fis io lóg icos. im agenológicos y de histoquí- m ica funcional.

Conducta: cuantificac ión de las p e rfo r­m ances conductua les con proced im ientos de m on ito rizac ión en vídeo y testeo de fá r­macos.

Si bien estos niveles se refie ren esencial­m ente a la investigación experim ental, tam ­bién tienen su correspondiente corre la to en la investigación clínica y la ap licación te ra ­péutica de d is tin tos proced im ientos fa rm a ­

cológ icos. ps icoteráp icos. ne u ro qu irú rg i- cos. en tre otros.

El problem a m en te -cue rpo [m ind-body] conform a e l núcleo ce n tra l de las d iscus io ­nes en las c iencias na tura les y sociales [Dubrovsky. 19901. A p a rtir de las concep­ciones de l dua lism o cartes iano -e v id e n te ­m ente una 'seudo" solución del problem a-, una serie de eventos, pa rticu la rm en te en el cam po de la Neurología, fuerzan a rep lan ­te a r posiciones; en especial, a qu ienes no consideran a l cerebro com o el órgano de la mente.

Los s indrom es de desconexión parcia les o to ta les dentro o entre los hem is ferios cerebra les brindan e jem p los que no "enca­ja n " en las concepciones dualistas. Por ejem plo, los s indrom es de alexia sin agra- fia. esto es. pacientes capaces de esc rib ir pero incapaces de lee r y com prender lo que escrib ie ron.

"Los neuro fis ió logos se dan cuenta de que e l SNC es solo un subsistem a de todo el an im a l - s i bien el m ás interesante de to d o s - y los psicólogos se dan cuenta de que los an im a les rea les no son ca jas negras" [Bunge. 19901.

Ello se traduce en una in tegración que ocurre tan to desde e l n ivel m o lecu la r y c e lu la r [la neuronal com o desde la conduc­ta. y que las separaciones (paredes, a l decir de Bungel "no se dan en la naturaleza sino en la filosofía y en la teología".

La neurociencia m oderna y. p a rtic u la r­m ente. la década del cerebro que concluye con el m ilen io prácticam ente han decreta­do la m u e rte de l d u a lism o cartes iano. Damasio. en su lib ro Eí e r ro r de Descartes- La razón de las em ociones (19961. a l des­c r ib ir los m ecanism os neurobio lóg icos de las em ociones y la lec tu ra que hace el cerebro de e llas (sentim ientos!, considera que el "e rro r de Descartes" es la separa­

20

Page 14: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Beher / / De la neurona a U mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofármacos

ción ab ism a l entre e l cuerpo y la m ente. En este caso, e l sen tim ien to [fee ling ] no es otra cosa que la lectu ra que hace e l cerebro de la em oción y e l to m a r conciencia o cono­cer e l sen tim ien to de esa em oción. Todo lo cu a l con fo rm a la conc ienc ia re flexiva [consciousness] de la em oción. Esto es. una parte de l procesam iento de la concien­cia que hace el cerebro. Estos tres niveles entre lazados de procesam iento descrip tos. en este caso para las em ociones, valen tam bién para todas las otras actividades m enta les que el cerebro procesa; la lectura de la m ente por la que se tom a conciencia de que se piensa y se d irige o enfoca la atención hacia objetos u objetivos d e te rm i­nados. La conciencia re flex iva es caracte ­rística de l se r hum ano lo que fue p rim e ra ­m ente reconocido por A ris tó te les a l p lan te ­arse la d ificu ltad de conocer lo que sabe­mos. lo que pensam os y e l to m a r concien­cia de nosotros m ism os. Se encuentra expresada de m odo m ás rud im en ta rio en los p rim ates superiores. En un nivel soc io­lógico. esta conciencia reflexiva nos p e rm i­te. a través de l "conocerse a uno m ism o", to m a r conciencia de lo que piensan o s ie n ­ten los dem ás y. por in ferencia, generar una "conciencia m o ra l" fundam en ta l para la convivencia social.

Este n ivel de procesam iento, d ifíc il de ca rac te riza r fís icam ente, es la consecuen­cia de l desa rro llo en redes neuronales de los c ircu itos de procesam iento cerebra l y. en pa rticu la r, las conexiones córtico sub- cortica les en cua tro sectores que procesan d is tin tos tipos de in fo rm ación. Los nativ is- tas consideran que existiría un nivel funda- m en fa / com o a trib u to físico de todo o rga­nism o. aun de los m ás p rim itivos carentes de SNC (por e jem plo, am ebas o param e- cios) que poseen respuestas com patib les con una conducta "in te lige n te " prim itiva o

pro topsiquism o.El fundam ento biofísico. po r e l cua l los

organ ism os un ice lu la res generan respues­tas adaptativas a d is tin tos tipos de es tím u­los. y la conciencia reflexiva de los o rgan is­m os adaptativos com ple jos, en p a rtic u la r e l se r hum ano, se vincu la con ondas de calcio que recorren el citop lasm a, y que e l s is te ­ma de l citoesquele to procesaría in fo rm a ­ción en los m ic ro túbu los a l estilo de la "com putación cuántica", d is tin to de l proce­sam ien to ne u ro fis io ló g ico . H a m ero ff y Penrose consideran que com putaciones cuá n tica s subyacen tes a la conc ienc ia reflexiva pueden o c u rr ir en los m ic ro tú bu ­los que en su in te r io r pe rm iten e l o rdena­m iento de m olécu las de agua, dándose las dos s itua c io nes [coherenc ia cuán tica y colapso! predichas po r la teoría cuántica. Esto, a su vez. se vincula con el procesa­m iento a través de receptores colinérgicos- muscarín icos. preferentem ente localizados en las grandes cé lu las p iram ida les de la corteza ce re b ra l y de l h ipocam po. Los receptores m uscarín icos podrían m odu la r los eventos cuánticos que ocu rren en los m icro túbu los dendríticos a través de los estadios de fos fo rilac ión de la proteína MAP 2. que su fre procesos de degradación y posib lem ente de fosforilac ión duran te e l curso de la fo rm ación de la m em oria en pa rám etros tem pora les com patib les con la ventana de tiem po en que se procesa esa in fo rm ac ión 1500 m sl. En las h ipó tes is constructiv is tas se considera que la a ten­ción y la lec tu ra de la m ente (o conciencia reflexiva) es propiedad em ergente de la organización en redes neuronales de l cere­bro y e l ba rrido que las ondas de a lta fre ­cuencia [30 a 70 Hz) realizan, tanto desde el tá lam o hacia la corteza, com o en tre los d is ­tin to s sectores de la corteza (sensoria les, m otores y asociativos).

EDITORIAL SClklNS21

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LM Zieher • MC Brió i i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

El co rre la to fis icoqu ím ico de esta ac tiv i­dad e léctrica estaría dado po r ondas de calcio [ca tc ium waves] que se desplazan a lo largo de las es truc tu ras g lia les y neura- les a través de GAP ju n c tio n s y m odulan el func ionam iento s ináptico sobre la base de la d ispo n ib ilida d de ca lc io e x tra c e lu la r necesaria para e l desa rro llo de l proceso de fusión y exocitosis de los neuro transm iso - res. El papel de la astrog lía, que conform a m ás de l 70% de la población ce lu la r de l SNC, sería fundam en ta l para este proceso de propagación de señales a través de redes astroc ita rias.

Bunge fo rm u la una posición que se de fi­ne com o "m on ism o psiconeura l em ergen- tis ta " sobre la tesis de que el s istem a ne r­vioso es un supers is tem a com puesto de subsistem as especializados de los cuales ■‘em ergen" propiedades que los ca ra c te ri­zan. El origen y e l destino fin a l [ta rge t] de la experiencia, así com o e l proceso que la v in ­cula. conform an la m anera de estud ia r rac iona lm ente la psicología de la conducta, de la cognición o de las experiencias em o­cionales. Así. cua lqu ie r cosa concreta es tan to un sis tem a com o un com ponente de un sistem a. Un ser hum ano es un com po­nente de varios s is tem as sociales y está in tegrado por un núm ero de m acros is te- m as [entre otros, e l s istem a nervioso] com ­puestos de subsis tem as m ás pequeños: te jidos y órganos, cé lu las y com ponentes sub ce lu la resy m oleculares. En esta estruc­tu ra je rá rqu ica se puede, desde el hom bre, "ascender" hasta e l s istem a m und ia l lo p lanetario ! o bien ‘‘descender" hasta los niveles de subs is tem as ce lu la res y sus com ponentes m olecu lares.

Los sis tem as de cua lqu ie r n ivel dado t ie ­nen propiedades en com ún con sus com po­nentes y o tras que no poseen estos ú lt i­m os: estas son las propiedades em ergen­

tes. Así. por e jem plo, un s istem a neuronal tiene una conectividad inexistente en cada uno de sus com ponentes. En e l esquema de niveles, la m ente em erge a p a rtir del nivel cognoscitivo y constituye el ou tpu t del s istem a ju n to con las salidas som áticas y v isceral.

Niveles de acción de los psicofármacosTomando los antidepresivos com o m ode­

lo. sus acciones, a l igua l que las de cua l­qu ie r o tro fárm aco, se pueden va lo ra r en d is tin tos niveles. Según sea e l punto de la cadena de eventos en e l cua l se efectúa la m edición (capacidad de fijac ión a un recep­to r especia l o binding, activación o in h ib i­ción de unidades cata líticas y su repercu­sión en los niveles de los segundos m ensa­je ros com o e l AMPc. producción de las res­puestas ce lu la res o efecto p rop iam ente dicho y sus consecuencias sobre e l o rga­n ism o entero, etcétera], se tendrán los lla ­m ados niveles de acción de fárm acos: m ole­cular. celu lar, tisu la r. organísm ico y socio ló­gico (interacciones entre organismos).

Para e l caso p a rtic u la r de los ps ico fá r­macos. se postu lan cua tro niveles [Gray. 1982); b ioquím ico, fis io lóg ico , cognoscitivo y psicológico. Si se tom a com o ejem plo los tranq u iliza n te s de tipo benzodiazepínico [BDZ] pueden d is tingu irse los s igu ientes niveles:

1. Nivel bioquímico. Las benzodiazepinas [BDZ] actúan en e l n ive l de l com p le jo receptor a l GABA fijándose en un sector específico, que m odula la transfe rencia del c loro a l in te r io r de la cé lu la a través del canal iónico que form a parte de ese recep­to r (canal aniónico intrínseco].

2. Nivel fisiológico. La in teracción en el nivel m o lecu la r, antes descrip ta , a lte ra e l flu jo de im pu lsos nerviosos [fir ing ] en c ir ­cu itos neuronales de l hipocam po y e l subí-

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cu lum .3. Nivel cognoscitivo. Se entiende por ta l e l

procesam iento de la infornnación por las redes y los c ircu itos neuronales, con sus respectivos inpu ts (ingreso de la infornna­ción) y ou tpu ts expresados en eventos ps i­cológ icos y som áticos. La in fo rm ación que los c ircu itos neuronales de l hipocam po y e l sub ícu lum procesan establece com para­ción entre los eventos actua les y los even­tos esperados. Cuando la com paración no se adecúa a la expectativa, se activa un "s is te m a in h ib ito r io de con du cta " que sup rim e la actividad m otora e increm enta e l a le rta y la a tención a l m edio am biente.

4. N ivel psicológico o experiencia subjetiva. Esos efectos son vivenciados o asum idos por la persona com o ansiedad. Las BDZ, a l s u p r im ir la activación de l s is tem a in h ib ito ­rio. con tra rres tan la ansiedad y dan com o

FIGURA 1________________________________________________

Una interpretación del mecanismo de acción de los psicofármacos

Niveles de acción de los antidepresivos

Nivel molecular

i tNivel neurofisiológico

----------------------- f -Nivel cognoscitivo Uistémico)

----------------------1 —

Nivel psicológico (y somático)

iNivel sociológico

^ Terapias farmacológicas

^ Psicoterapias interpersonales

resu ltado su acción tranqu ilizan te o ansio- lítica. Los eventos a nivel psicológico "em er­gen" en e l nivel sociológico como conductas o cam bios conductuales susceptib les, ade­más. de m od ifica r o ser m od ificados por e l m edio am b iente en e l que se ubican la pe r­sona y su entorno socia l (nivel sociológico!.

Es im portan te reconocer que estas accio­nes o cu rre n p rá c tica m e n te de m anera s im u ltánea, aunque en el orden lógico dado por la re lación de precedencia. Los d ive r­sos niveles se in fluyen y de term inan los unos a los otros. La re lación en tre niveles en la "je rarquía" o "e s tru c tu ra de niveles" [Bungel está dada por e l hecho de que los e lem entos de un de term inado nivel pe rte ­necen a los n ive les p recedentes. Esta estra teg ia de aná lis is m u ltin ive l es capaz de a g lu tin a r los estudios de Neurociencia y Psicología y. de este modo, se convierte en la única m anera de lle n a r e l vacío en tre la neurona y la m ente, a l dec ir de Bunge.

La in te rp re tac ión en niveles de l m ecan is­mo de acción de los psicofárm acos. desde su in teracción m o lecu la r hasta su expre­sión en e l nivel conductua l. se corre lac iona con e l m ecanism o de sentido secuencia l inverso, por e l cua l las a lte rac iones provo­cadas en los pa tte rns de conducta se t ra ­ducen en cam bios bio lógicos detectables. aun a n ivel m o le cu la r

Para el caso utilizado com o ejem plo, e l de los m ecanism os po r los cuales las BDZ producen sus efectos caracte rís ticos, se ha dem ostrado (Izquierdo y Medina] que el estrés agudo y crón ico en el a n im a l de experim entación , som etido a pruebas de natación forzada o choque e léctrico en las patas ("estrés ine lud ib le "], así com o d iver­sos proced im ientos de aprendiza je in s tru ­m enta l. es acom pañado po r cam bios en la densidad (Bm ax] de receptores de BDZ en la corteza cerebra l y e l hipocam po, así

EDITORI/U SCIENS25

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com o de a lte rac iones en ligandos endóge­nos (m olécu las que se fijan a ese receptor con efecto agonista o agonista inverso] en la am ígdala, la corteza cerebra l y e l sep­tum . También com probaron que los proce­sos de retención de m em oria para las ta re ­as de aprendiza je ev ita torio de l estrés [avoi- dance] fueron significativam ente m enores luego de la adm in is trac ión de flum azen il, un fá rm aco antagonista específico de los receptores benzodiazepínicos. Es dec ir que e l a n im a l de laboratorio , con la ad m in is tra ­ción de l antagonista , dejaba de re tener en su m em oria las conductas evitativas que le pe rm itian escapar a l estrés.

Es dable pensar, entonces, que los d ife ­rentes proced im ientos conductua les o psi- co teráp icos que previenen la percepción o e lab o rac ión (p rocesam ien to ) de nuevos factores, endógenos o exógenos. generado­res de tras to rn os psicopatológicos. o que m odifican los ya existentes deben, necesa­ria o in e lu d ib le m e n te , tra n s d u c irs e en cam bios o a lte rac iones biológicas. Con lo cua l se concede sustra to bio lógico a los resu ltados de la psicoterapia, en con tra de la suposic ión , no po r d ifund ida m enos equivocada, de que sólo los tra tam ien tos fa rm aco lóg icos son "b io lóg icos” .

En este sentido, resa ltam os que e l m eca­nism o de acción en las te rap ias fa rm aco ló ­gicas opera desde lo m o lecu la r hacia lo conductua l (F igu ra l 1]; m ien tras que en las psicoterap ias e l proceso ocu rre en sentido inverso: desde lo conductua l y su experien­cia subjetiva, hasta los cam bios generados a n ivel m o lecu la r, pasando por los niveles cognoscitivo y neuro fis io lóg ico.

Nivel molecularCom prende la in te racción droga-recep-

tor. esto es la unión de l fá rm aco a sus blancos [ta rge ts ] m o lecu lares y las prop ie­

dades em ergentes derivadas. Así. los fá r ­m acos an tide p res ivos c lá s icos (típ icos] tienden a inc rem en ta r los niveles de las m onoam inas: sero ton ina [5HT1. noradrena- lina (NA] y dopam ina (DA], según sea su a fi­nidad por los respectivos transportadores m o lecu lares Na"^ dependientes [SERT. NAT o DAT]. Los IMAO ejercen su acción p rim a ­ria a l b loquear selectiva o no se lectivam en­te las d is tin tas iso fo rm as de la m onoam i- nooxidasa.

Otros fárm acos, com o la m ianserina y la m irtazapina. a l b loquear auto y he te ro rre - ceptores t t 2 (de tipo presináptico] tam bién increm entan los niveles de NA (d irecta­m ente] y de 5HT [ind irec tam ente por la activación noradrenérg ica de las neuro- nes serotonérgicas. por m irtazapina: a n ti­depresivo dual). Estos efectos in ic ia les de los transm iso re s am inérg icos [esquem ati­zados en la F igura 2 en la NA] ga tillan una serie de eventos adaptativos que tienden a co rre g ir o tros cam bios tam bién adaptativos generados po r la exposición crón ica a las em ociones, la ansiedad y e l estrés que p ro ­vocan profundas, m arcadas y consistentes a lte rac ione s e s tru c tu ra le s , m olecu la res, fis io lóg icas y conductua les que conform an la base fis iopa to lóg ica de la depresión. Estos cam bios son de tipo adaptativo. por lo cua l invo lucran m odificaciones de la neu- rop lastic idad que pueden o c u rr ir en d is tin ­tos niveles: up o down reg u la tion de s itios receptores, cam bios en segundos m ensa­je ros. activación de factores de tra n s c r ip ­ción y eventos genóm icos relacionados, como la síntesis de neuro tro finas y sus receptores que se traducen fina lm en te en cam bios es truc tu ra le s en neuronas hipo- cam pales. sero tonérg icas. e tcé te ra , con aum ento de la extensión y la ram ificac ión de los árbo les dendríticos y de sus espinas [neuritogénesis]. Más recientem ente, puede

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LM Sehef / / De la neuroM a la mente: una aproximación racional para el uso de los psicofármacos

FIGURA 2Cambios er> los niveles del neurotransmisor. sus receptores y segundos mensajeros, como consecuencia del tratamiento agudo y crónico con antidepresivos.

Sin tratamiento

O

é é . éé ^ é

Tratamiento agudo antidepresivo Tratamiento crónico antidepresivo

* #

I AMPc ^ ^ ^

len relación a sin tratamiento)

Modificado de Duman et a i Arch. Gen. Psychiatry 5^:597.606. 1997.

m en c io na rse e l a u m en to de neuronas IneurogénesisI en c ie rtas áreas de l cere­bro. en pa rticu la r, en e l g iro dentado del hipocam po, que se re laciona con los efec­tos antidepresivos en sus secuencias te m ­porales y en los cam bios m o lecu lares o c lí­nicos a los ps icofárm acos en un concepto acuñado bajo e l nom bre de consilience.

Neurotrofinas y depresiónD escubrim ientos recien tes sugieren que

la m edicación antidepresiva y las te rap ias electroconvuls ivas actúan po r m edio de l increm ento en la producción de IOS. fac to ­res neuro tró ficos propios de l cerebro. Estas acciones deberían im p lica r defic iencias (en la depresión] en la producción de neuro tro ­finas endógenas, entre otras, e l BDNF y la neuro tro fina 3 [NT 3], c itoqu inas que pro­mueven la función y e l c rec im ien to de las neuronas se ro toné rg icas en e l cerebro adu lto [F igura 31.

Las acciones se traducen en un s ign ifica ­tivo crec im ien to de las te rm in a le s sero to­

nérgicas en sus dendritas y espinas que se corre lac ionan con la m ejoría en la conduc­ta de los anim ales en los m odelos de deses­peranza adqu irida o luego de las inyeccio­nes sistém icas de glucocorticoides. También los antidepresivos elevan e l RNAm para el receptor a BDNF de a lta afin idad iT rkB l. Las drogas estim u lantes, com o la cocaína, y o tras drogas psicoactivas que carecen de efecto antidepresivo, no fueron capaces de aum en ta r e l BDNF ni los niveles de su receptor TrkB, aun cuando fueron adm in is ­tradas crón icam ente.

A l establecerse, por estos m ecanism os, c ircu itos nuevos de procesam iento m ejora e l func ionam iento [nivel neuro fis io lóg ico], e l procesam iento s is tém ico [en el nivel cognoscitivo! y aparecen cam bios conduc- tua les evidenciados en la mayoría de los indicadores c lín icos [nive l psicológico] y de la conducta de la persona (nivel soc io lóg i­co). Por o tra parte, considerando la fis iopa- tología de la depresión en el nivel de los factores neuro tró ficos y la expresión génica

EDITORIAL SCIENS25

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FIGURAS_________________________________________________________________________________________Interacción entre la serolonina (5-HTI. la producción del factor neurotrófico cerebral (BDNF) y el factor de creci- n^iento de las fibras nerviosas que contienen 5-HT en el cerebro.

LM Zieher • MC Brió U Tratrado de Psicofarmacología y Ne«rocie«cia, VolHmea I. Esquizofrenia y otras psicosis. Nenrobíología y terapéuticas

IMAO ^Acción de la MAO A

Crecimiento de los terminales 5-HT Recaptación de 5-HT

5-HT - ácido 5-hidroxi-indolacético.NA - noradrenalina.MAO A - monoaminooxidasa A.Los efectos antidepresivos de la terapia electroconvulsiva (ECT) y de los inhibidores de la recaptación de seroto- nina (ISRSI podrían estar causados por un incremento de las neurotrofinas estimuladoras del crecimiento de las fibras nerviosas serotonérgicas y adrenérgicas y por el incremento de los niveles sinápticos de sus respecti­vos neurotransmisores.

se con ced e s u s tra to a lo s m e c a n is m o s p o r

lo s c u a le s la re p e tic ió n de e p is o d io s de

e s tré s o d e p re s ió n g e n e ra n le s io n e s que

in c re m e n ta n la v u ln e ra b ilid a d a la re c u ­

r re n c ia de nuevos ep iso d io s .

Efectos adap ta tivos a n ive l neu roendócrino :

se tra d u c e n en la up re g u la t io n de re c e p to ­

re s a g lu c o c o r t ic o id e s IGR) lu e g o d e l t r a ta ­

m ie n to con a n tid e p re s iv o s , lo qu e a l n o r ­

m a liz a r e l m e c a n is m o ne g a tivo de re tro a li-

m e n ta c ió n (te s t de s u p re s ió n a la d e x a m e -

ta so n a ], p ro d u ce n un de sce n so de lo s n ive ­

le s a u m e n ta d o s de c o r t is o l, ACTH y CRH

con n o rm a liz a c ió n d e l e je h ip o tá la m o p itu i­

ta r io a d re n a l (M PAl.

Nivel neurofisiológico

C o rre s p o n d e a la s re s p u e s ta s a n ive l

c e lu la r g e n e ra d a s p o r la a c c ió n m o le c u la r

de lo s fá rm a c o s y s u s re s p e c tiv a s p ro p ie ­

da de s e m e rg e n te s . En e s te n ive l, la acc ión

de lo s NT y lo s fa c to re s n e u ro tró fic o s se

ev idenc ia en lo s c a m b io s o e fe c to s f is io ló ­

g icos . en la s d e s c a rg a s [ f ir in g ] de la s n e u ­

ro n a s de o r ig e n de la in e rv a c ió n a m in é rg i-

ca c e n tra l y en s u s p ro lo n g a c io n e s y te r m i­

n a c io n e s axó n icas . E stos c a m b io s se m a n i­

f ie s ta n lu e g o en e l p ro c e s a m ie n to s is té m i-

co. Debe te n e rs e m u y en c u e n ta que la s

n e u ro n a s p ro ce sa n en s e r ie y en p a ra le lo y

que e s te p roceso , qu e es s im u ltá n e o , g e n e -

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LM Zieher / / De la Kurooa a la mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofárnacos

ra. a su vez. cam bios tan to en e l ou tpu t com o en el inpu tóe cada elem ento neuronal.

En general, los efectos agudos o te m p ra ­nos llevan a una d ism inuc ión de l fir ín g de los núcleos adrenérg icos y sero tonérg icos cen tra les con reducción de la s íntesis y e l recam bio neurona l de NA y 5 HT. En los t ra ­tam ien tos prolongados, re torna la frecuen­cia de las descargas del locus coeru leus a la norm alidad y aum enta la descarga de los neuro transm iso res po r estím ulo nervioso.

Cuando los an im a les de experim entación son som etidos a una sesión de shock ines- capable e incon tro lab le ISII. tan to a las 24 com o a las A8 horas, se presentan sín to ­m as que poseen sem ejanza con e l s índ ro ­m e depresivo hum ano iPavcovich y co labo­radores. 19901. Los estudios e lec tro fis io ló - gicos en las neuronas NA de l locus coe ru - ieus m ostra ron una d ism inuc ión en la ve lo­cidad de l disparo [fir ing ] a las 2 ¿ horas de se r expuestos a l SI. esta caída es m ás m a r­cada a las A8 horas posteriores a la exposición.

Estos efectos tienden a corresponderse con una d ism inución en los niveles de NA en e l área de l locus coe ru leus inducida por la exposición a l SI. Pavcovich y co laborado­res encon tra ron que. por e l con tra rio , la exposición repetida a l estrés por in m ob ili- zación [2 horas d iarias, du ran te 7 días] lleva a un aum ento de neuronas en el locus coe­ru le u s esp on tá ne am en te activas y a l aum ento de l firing . Estos datos se co rre la ­c ionan con la densidad d ism in u id a de receptores adrenérg icos beta y la conse­cuente caída en la producción de l segundo m ensajero AMPc.

Estos fenóm enos tam b ién se observan después de la exposición repetida a un m ism o estím ulo estresógeno. por lo que se propone la hipó tesis de que los an tidepres i­vos actúan facilitando la adaptación a l estrés.

La actividad rítm ica de las cé lu las de o r i­

gen de la inervación sero tonérg ica [núcleos de l rafe] tam bién se increm enta com o con­secuencia de los efectos a la rgo plazo por e l m ecanism o antes descrip to a n ivel m o le ­c u la r Si se considera que cada neurona sero tonérg ica de l rafe genera 500.000 va ri­cosidades (o s itios de liberac ión sináptica de serotonina] am p liam en te d is tribu idos en todo e l SNC y con m áxim a densidad en el cerebro lím bico de prim ates, y que cada neurona de la corteza pre fron ta l recibe no m enos de 2 0 0 varicosidades sero tonérg i- cas. se com prende el im portan te papel tra n s m is o r o m odu lado r que desem peña la serotonina en am plios volúmenes del cerebro.

También, la actividad rítm ica se proyecta hacia e l núcleo accum bens donde m odula la liberación de DA y genera la activación de un c ircu ito de recom pensa que confiere propiedades p lacenteras a las experiencias m otoras o psíquicas. Todo ello, unido [b in - ding] por las activ idades e lec tro fis io lóg icas propias de las ondas de a lta frecuencia que. se cree, in te rvienen en el procesa­m iento de la conciencia reflexiva. Los a n ti­depresivos. sean inh ib idores específicos de la recaptación de serotonina. com o los in h i­bidores de la MAO y las te rap ias de tipo e lectroconvulsivo. a l in c rem en ta r la p ro ­ducción y libe rac ión de serotonina. e l c rec i­m iento y la d ife renciación de las proyeccio­nes dendríticas y sus espinas, y actuando a través de este s istem a in teg rador p rom ue­ven la m ejoría de l estado de conciencia reflexiva vinculado con e l procesam iento de la em oción y de l estado afectivo.

Nivel cognoscitivoEl procesam iento de la in fo rm ación por

los c ircu itos am inérg icos y las neuronas producto ras de CRH se expresan en cam ­bios adaptativos de conducta [centra les] y m ecan ism os p e rifé r ic o s de adap tac ión

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Ig lucocortico ides, catecolam inas], los que se va loran com o eventos psicológicos y som áticos.

Los c ircu itos c itados an te rio rm en te esta­blecen v incu lac ión entre inpu ts estresantes de origen endógeno (por exageradas y con­traproducen tes reacciones defensivas), o de origen exógeno, que se expresan [ou t- put] en profundos cam bios de l estado tím i- co con depresión o angustia. La m od ifica­ción cua li o cuantita tiva que los an tidepre ­sivos ejercen en esos s is tem as llevan a e n fre n ta r ito cope] con m ayor eficacia e l estrés crón icam ente repetido. Esa capaci­dad de en fre n ta r o adaptarse m e jo r a l estrés [cop ing behaviour] sería e l m ecanis­m o cognoscitivo básico de acción de la m ed icac ión an tidepres iva . Los m odelos an im a les de depresión, fa rm aco lóg icos o conductuales, han con tribu ido - y lo siguen h a c iendo - a las investigaciones sobre los m ecanism os de acción de las drogas an ti­depresivas. Luego de la ad m in is tra c ió n crónica, los antidepresivos producen m ú lti­ples cam bios en diversos s istem as neuro- nales. En e l in tento de estab lecer e l s ig n ifi­cado fu n c ion a l de estos cam bios, debe tenerse en cuenta la incapacidad de las drogas antidepresivas para e levar e l tono hu m ora l en las personas no deprim idas, lo que constituye un apoyo ad ic iona l a lo expuesto an te rio rm en te sobre e l hecho de que la m edicación solo actúa sobre la reac­ción propia de l organism o.

Solo resu ltan aplicables, en este sentido, aque llos m odelos an im a les que m antienen las condic iones anorm a les provocadoras de l cuadro, duran te los períodos extensos necesarios para evaluar los efectos c rón i­cos de los fá rm acos antidepresivos. Solo algunos de los m odelos an im a les cum plen con tales requisitos, entre otros, los de deses­peranza adquirida [lea rned helpessness].

Se ha progresado poco en e l desarro llo de antidepresivos que m uestren pe rfiles fa rm aco lóg icos específicos para e l tra ta ­m iento de grupos pa rticu la res de pacien­tes. Esto, en buena parte, se explica porque la especific idad solo corresponde a l evento in ic ia l ga tillado po r e l fá rm aco de acuerdo con su m ecanism o p rim a rio de acción (b lo­queo de la captación neuronal. inh ib ic ión de la MAO. etcétera]. Por e l con tra rio , luego de l tra tam ie n to crónico, la m ayor parte de las evidencias indica que la especific idad fa rm aco lóg ica se pierde, ya que los eventos a nivel c e lu la r parecen un ifica rse o con flu ir en las m ism as vías o efectores fina les.

Las im p licanc ias derivadas de este con­cepto se ap lican tan to a la in te rpre tac ión fis iopa to lóg ica com o a l diagnóstico, e l p ro ­nóstico y e l tra tam ie n to de los cuadros depresivos.

Niveles psicológicos, su evaluación clínicaLos cam bios en e l procesam iento de la

in fo rm ación po r e l SNC inducidos po r la te ra p é u tica an tidep res iva se expresan (em ergen! a n ivel psicológico com o cam ­bios subjetivos que pueden evaluarse ob je­tivam ente en escalas de depresión com o las de H a m ilton . M on tgom ery Asberg (MADRS). Beck. etcétera.

Los cam bios se expresan tam bién en el nivel som ático, dado e l papel fundam enta l que cum ple e l SNC en la regulación de las funciones corpora les v iscera les y de los subsis tem as de m enor nivel.

Nivel sociológicoLas a lte rac iones conductua les se expre­

san. a su vez. en la in te rre lac ión (en los dos sentidos] de l paciente depresivo con su en torno social. Las pa rticu la ridades de las s ituaciones fam ilia res, laborales, in s titu ­c iona les y de índole soc iocu ltu ra l pueden

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LM Seher / / De la neurona a la mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofármacos

Operar en los dos sentidos, con lo que resu lta posible, entonces, que actúen com o factores depresógenos o. por e l con tra rio , que a l encara r e l tra tam ien to an tidep res i­vo. operen com o e lem entos favorecedores de la recuperación. Así. a l cam b ia r la re la ­ción con las condic iones desfavorables de l en torno y su repercusión sobre e l ps iqu is- mo. m ejora e l p rocesam iento de los fac to ­res estresantes cuya repe tic ión crón ica fo rm a una de las bases de la enferm edad afectiva. La propiedad em ergente de l nivel psicológico es la conducta.

A su vez. las propiedades em ergentes de l n ivel socio lógico [lo soc iocu ltu ra l. lo econó­m ico. lo ecológico, e tcétera! cum plen un papel relevante tan to en la génesis de l cua ­dro depresivo, com o en las ten ta tivas te ra ­péuticas para su corrección. De este modo puede entenderse que en las depresiones de base ecológica (depresión estacional. w in te r depression] los m edios que tienden a c o rre g ir o a m od ifica r e l procesam iento de esos factores, ta les com o la lu m ino te ra - pia o la adm in is trac ión de beta-b loquean- tes (proprano lo ll de corta vida media a las 5.30-6.00 a.m .. para ade lan ta r e l descenso de la m elaton ina que acom paña e l am ane­cer. puedan e je rce r un im portan te papel en e l tra tam ie n to exitoso de esas condiciones.

ConclusionesAsí com o e l enfoque en niveles pe rm ite

com prender e l m ecanism o de acción de los agentes antidepresivos desde su prim era acción (m olecular) hasta la expresión en el nivel clín ico y social, los factores "depresó- genos" pueden, por un m ecanism o secuen- c ia l inverso, ac tu a r desde cua lqu ie ra de estos niveles para in du c ir cam bios a nivel m olecu lar, en los d iversos procesos que caracterizan la neuro transm is ión am inérg i- ca; o cam bios neuroendócrinos con expre­sión en e l eje CRH ACTH co rtiso l (eje HPA o de l estrés), que repercuten en el tro fism o neuronal a l igua l que los cam bios genera­dos en la actividad de los factores neuro tró - ficos. tan to de los ligandos. com o de sus s itios receptores y que se traducen en el desarro llo y e l m an ten im ien to de las p ro ­yecciones dendríticas y sus espinas.

Se concluye en que el m ecanism o de acción de los antidepresivos debe in te g ra r­se en un m odelo s istém ico que encara a l hom bre como una entidad biopsicosocia l. El enfoque m u ltin ive l pe rm ite la in te g ra ­ción rac iona l en tre las te rap ias y sus d ife ­rentes m odos de acceso: lo biológico, punto in ic ia l de acción de la m edicación an tide ­presiva; lo psicodinám ico. es dec ir las ps i­cote rapias en sus d iversas técn icas; y lo social, e l en torno fam ilia r, labora l, in s titu ­c iona l y soc iocu ltu ra l de l paciente depresi­vo y la necesidad de su correcta inserción en él.

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Natura-nurtura en la conformación temprana del fenotipo conductualLuis María Zieher

ResumenLos procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones, tanto en la generación de la estructura y la función normales como en los cambios que operan en las enfer­medades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los com­ponentes genéticos, epigenéticos y ambientales que conducen al desarrollo de las enfer­medades neuropsiquiátricas complejas, las bases neurobiológicas de los síntomas men­tales con base en la disfunción de los sistemas cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo ello es necesario para perm itir dilucidar el mecanismo por el cual los tratam ientos fa r­macológicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de mejorar la sig- nosintomatología como de retardar la progresión de las enfermedades, aún las de base genética sólida.Por lo tanto, la plasticidad permite ver al cerebro como un órgano determinado y determ i­nante que no puede ser considerado como una organización fija de redes neuronales cuyas conexiones se establecerían de forma definitiva al término del período de desarrollo precoz, volviendo rígido el tratam iento de la información. La plasticidad demuestra que la red neu- ronal permanece abierta a l cambio y a la contingencia, y que es modulable por el aconte­cimiento y las potencialidades de la experiencia que siempre pueden modificar el estado anterior Por ello, la plasticidad es una de las variables que conforma el fenotipo de un indi­viduo que. en su conjunto Ifenoma). resulta de la interacción del bagaje genético [genoma] modelado o expresado por las experiencias generadas a partir de la interacción con el entorno ambiental cambiante que. en su conjunto, conforman el ambioma.

Introducción estructura y función en los diferentes sis- La comprensión de la neurobiología de las fun- temas cerebrales tanto en el neurodesarrollo ciones normales y alteradas del sistema como en los estados cognitivos. afectivos, nervioso permite ingresar a la patogénesis de envejecimiento, etcétera. Así. los proce­de las enfermedades a través de aproxima- sos que se encuentran afectados en las ciones básicas que ilum inan la función del enfermedades neurodegenerativas son los cerebro, desarrollando y correlacionando mismos que operaron en la migración neu-

Artículo publicado en Psicofarmacología. 2007:7,9-16.31

EDITORIAL SCIENS

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LM Zieher • MC 8rió i i Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia. Volumen I, bquízoirenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

roña l en e l desarro llo , en la d iferenciación de las líneas neuronales y g lia les a p a rtir de las cé lu las progenitoras [s tem ce lls] y en la adqu is ic ión po r procesos de apren­dizaje y m em oria de las funciones nerviosas superiores (1 ).Los p rocesos de p la s tic id a d aparecen involucrados en am bas situaciones: tan to en la generación de la es truc tu ra y la fu n ­ción no rm ales com o en los cam bios que operan en las enferm edades de base afecti­va. cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los componentes genéticos, epigenéti- cos y ambientales que conducen al desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas com­plejas. las bases neurobiológicas de los sín­tomas mentales con base en la disfunción de los sistem as cognitivos y em otivo/m otiva- cionales.Todo e llo es necesario para p e rm itir d ilu c i­da r e l m ecanismo por e l cual los tra ta m ie n ­tos fa rm aco lóg icos y las te rap ias cognitivo- conductuales son capaces, tan to de m e jo ­ra r la s ignosintom ato logía com o de re ta r­da r la progresión de las enferm edades, aun las de base genética sólida.El concepto de l "cerebro p lástico" perm ite in tro d u c ir una nueva visión de l cerebro, dando fin a las an tinom ias en tre las con­cepciones pu ram en te b io lóg icas de las enferm edades m entales (psiquiatría b io lóg i­ca] y las que propone el psicoanális is, que pone énfasis en la causalidad psíquica y en la problem ática de la subjetividad como causa p rinc ip a l de l tras to rn o m enta l. La p lastic idad pe rm ite ver a l cerebro com o un órgano de term inado y de te rm inan te que no puede se r considerado com o una organ i­zación fija de redes ne u ro na les cuyas conexiones se estab lece rían de fo rm a definitiva a l térm ino del período de desarrollo precoz, volviendo ríg ido el tra tam ie n to de la in fo rm ación. La p lastic idad dem uestra que

la red neurona l perm anece ab ie rta a l cam ­bio y a la contingencia, y que es m odulab le por e l acontec im ien to y las potencia lidades de la experienc ia que s ie m pre pueden m od ifica r e l estado a n te rio r [2. 3). Por ello, la p lastic idad pe rm ite de m os tra r que. a través de una sum a de experiencias vividas, cada individuo se revela único e im p rev is i­ble. m ás a llá de las de term inaciones que im p lica su bagaje genético; la cuestión del sujeto com o excepción a lo un iversa l es. entonces, tan cen tra l para las neurocien- cias com o lo era ya para e l psicoanális is. A la inversa de lo que parece sug e rir la idea convencional de de te rm in ism o genético, la plastic idad pone en juego la d iversidad y la s ingu laridad . Por ta l motivo, e l fenóm eno de la p lastic idad exige pensar a l sujeto psi- coanalítico en e l propio cam po de las neu- rociencias [4).

Resistencia, resíUencia y sistemas dinámicos no lineales La resistencia es una m edida de cuánto cam bia un sistem a bajo efecto de una pe r­tu rbación. Si e l s istem a cam bia s ig n ifica ti­vam ente. se dice que es "flex ib le", lo que marca su capacidad de adaptación al cambio. La res ilienc ia es una m edida de la exten­sión o e l grado de recuperación luego de la rem oción de la pertu rbac ión o fuente del cambio.Los s is tem as bio lógicos tienden a adap­ta rse (flexib ilidad, a lto grado de caos] y a recuperarse (resiliencia . a lto grado de a n ti­caos]. Si e l s istem a se adapta a l cam bio o pertu rbac ión crónica y la adaptación perdu­ra. es plástico, propiedad fundam enta l de l te jido nervioso en sus d is tin tos niveles de organización. De ahí que la neurop lastic i- dad increm enta la resiliencia . y e l s istem a flex ib le es m ás resistente: to le ra m e jo r e l cam bio (5). Los fenóm enos de plastic idad juegan en los dos sentidos: pueden ser

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favorables a l organ ism o y su capacidad de adaptación [m em oria , aprendizaje, c rea tiv i­dad. e tcétera] o pueden ser perjud ic ia les cuando estab ilizan una s ituación patológica (enve jec im ien to pa to lóg ico , d o lo r neu- ropático. epilepsia. Parkinson. etcétera!. M uchas prop iedades de los s is tem a s b io lóg icos com o la "crea tiv idad" de los seres hum anos no se desarro llan de una m anera lin e a l o con tinua, sino po r un desa rro llo “ todo o nada", llam ado dinám ica no linea l, que incluye e l estudio de l caos. Los ab rup tos cam bios que caracte rizan a los s is tem as "no linea les" se designan propiedades em ergentes. En estos s is ­tem as no lineales, pequeños cam bios en las condic iones in icia les, po r e jem p lo la adm in istración de LSD-25 en m uy pequeñas dosis, pueden ten e r grandes consecuen­cias. m uchas veces no esperables. en la condición fin a l [a lucinaciones!.El cerebro exhibe en sus reg is tros [EEG! una dinám ica no linea l [6 !: la in te racción de b illones de neuronas que actúan po r com u­nicaciones cé lu la -cé lu la fo rm an un "s is ­tem a colectivo" que em erge com o m ás que la sum a de sus neuronas individuales. Las in te racciones neuronales autoorganizadas dentro de l cerebro responden a l am biente exte rno [en to rno ! fo rm ando redes neu ­rona les d inám icas que. co lectivam ente , a lm acenan , procesan y em iten rá p id a ­m ente grandes cantidades de in form ación,lo que se m anifiesta , en tre otros, en la con­ciencia reflexiva [consciousness] y la creativi­dad.Las in te racciones de l en torno con el c u e r­po y e l cerebro resu ltan en la au toorgan i- zación de redes in te ractivas que poseen nuevas propiedades colectivas. Si las in terac­ciones entre unidades indiv iduales son muy "fue rtes", la red de procesam iento s is tém i- co es ordenada y rígida, poco apta para

responder a las s ituaciones cam biantes del en torno [m ucho orden!. Si las in teracciones son dem asiado débiles [poco orden!, e l s is ­tem a tiende a la dispersión y se vuelve desor­ganizado en su conducta po r la fa lta de re troa lim entac ión en tre las unidades. Un sistem a dinám ico, en con traposic ión a los anterio res, varía en el grado de in teracción en tre las unidades indiv iduales dada la d ivers idad de las redes co lectivas [por e jem p lo , las redes neurona les!. lo que provee a l s istem a de p lastic idad para adap­ta rse ráp idam ente a las s ituaciones cam ­biantes de l entorno.En conc lus ión , los s is tem a s b io lóg icos evolucionan a una unión de orden y a leato- riedad. po r lo que se encuentran en e l "filo " de l caos o en la in terfaz entre orden y caos [caos y anticaos!.

La lectura de la mente y el autismo Las personas con tras to rn os autísticos son incapaces de "le e r la m ente", una habilidad ubicua y com ún entre los hum anos y nece­sa ria para las in te ra cc io n e s soc ia les com unes.El defecto m ás relevante de l au tism o es un dé fic it devastante en el In s ig h t" socia l hum ano que se re fie re com o "ceguera m enta l" [m in d b lindness] [11!. La “ teoría de la m ente" o “ m enta lización" presupone que los ind iv iduos no rm a les , a l poseer la capacidad de " le e r la m ente", a tribuyen estados m enta les a sí m ism os [s e lf ] y a los otros, lo que les pe rm ite exp lica r y p redecir la conducta [y e l pensam iento! de los otros sobre la base de sus propios pensam ientos y sen tim ientos.En la h ipótesis de la ceguera m en ta l de l au tism o. Uta F rith 112! considera con base en resu ltados de neuro im agenología. que la a lte rac ión es resu ltan te de la d isfunción de un c ircu ito dedicado a procesar los

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m ecanism os neurocognitivos responsables de la lectura de la m ente.

El monismo psiconeural emergentista de Bunge Bunge fo rm u la una posición que se define com o “ m on ism o ps ico n e u ra l e m e rg e n ­tis ta " sobre la tes is de que el s istem a nervioso es un supers is tem a com puesto de subsis tem as especializados de los cuales "em ergen" propiedades que los ca ra c te ri­zan 181. El o rigen y e l destino fina l [ta rge t] de la experiencia, asi' com o e l proceso que los vincula , con form an la m anera de es tu ­d ia r rac iona lm ente la psicología de la con­ducta. de la cognición o de las experiencias em ocionales. Así. cua lqu ie r cosa concreta es tan to un sis tem a com o un com ponente de un sistem a. Un se r hum ano es un com ­ponente de varios s is tem as sociales y está in tegrado po r un núm ero de m acrosis- tem as (entre otros, e l s istem a nervioso] com puestos de subsistem as m ás pequeños: te jidos y órganos, cé lu las y com ponentes su b c e lu la re s y m o lecu la re s . En esta es truc tu ra je rá rqu ica se puede, desde el hom bre , "a sce n d e r" hasta e l s is tem a m und ia l [o p lanetario ) o bien "descender" hasta los niveles de subsistem as ce lu la res y sus com ponentes m oleculares o subm ole- culares.Los s is tem a s de c u a lq u ie r n ive l dado tienen propiedades en com ún con sus com ­ponentes y o tras que no poseen estos ú lt i­m os: éstas son las propiedades e m e r­gentes.Así por ejem plo, un s istem a neurona l tiene una conectividad inexistente en cada uno de sus com ponentes. En el esquem a de niveles, la m ente em erge a p a rtir de l nivel cognoscitivo y constituye e l ou tpu t de l s is ­tem a ju n to con las sa lidas som ática y v is ­ceral.

Natura y nurturaLas conductas y los procesos evolutivos se v incu lan tan to con los genes [na tu ra ] com o con e l en torno [nu rtu ra ] o am b iente [131. Es to ta lm en te fa lso y carente de sentido as ig ­na r porcenta jes y a firm a r que. po r ejem plo, una conducta A es ¿Í0% genética y 60% am biental. Los factores genéticos y am b ien­ta les in te ractúan para c rea r una to ta lidad que es im posib le de rom per o reduc ir a com ponentes separados.El concepto de fenotipo, corresponde a todos los aspectos de un organ ism o que están po r debajo o po r a rriba , esto es. por fuera de l m a te ria l genético. La in teracción entre un fenotipo dado de un organ ism o en función de l en torno es una norm a de reac­ción. Por lo tanto, la nornr)a de reacción es e l m apeo de l en to rno a l feno tipo que es ca rac te rís tico de una p a rticu la r con s titu ­ción genética.El genotipo no especifica una única d irec­c ión o des tino de d e s a rro llo s ino que especifica una norm a de reacción, esto es. una conducta de desarro llo d ife rente en d ife rentes entornos. La norm a de reacción describe d ife renc ias en tre in te racc iones geno tipo-entorno. El desarro llo no es sólo un proceso cuantita tivo sino que involucra trans fo rm ac iones o transic iones, po r e jem ­plo entre lo sensorio m o to r [que aparece an tes l y la conducta cognitiva. que es pos­terio r. Dos fuerzas in te ractuan tes en el fenotipo determ inan las variaciones totales: iguales genes en d ife ren tes am b ientes de desarro llo , generan fenotipos diferentes. Hay dife ren tes genotipos con el m ism o am biente de desa rro llo en la población prom edio.El concepto de h e red ab ilid ad iH ], se re fie re a la proporción de variab ilidad de un trazo en una población dada que es variancia genética:

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H = variancia gené tica/variancia genética + variancia am b ien ta lH = 100%: toda la variancia de la población es genética.Por debajo de l 100% aparecen ca ra c te rís ti­cas como la a ltu ra , e l peso, e l volum en, la actividad m etabólica y los trazos conduc- tua les. A lgunos, com o el lenguaje hablado específico o la a filiac ión po lítica o re lig iosa, tienen heredabilidad nula. Es fa lso pensar que en una heredabilidad a lta (90%) es in ú til cam b ia r e l en torno porque "e l gen de te rm ina el trazo".Un e jem plo lo constituye e l síndrom e de Down [trisom ía de l c rom osom a XXIl. una enferm edad de a lta heredabilidad en la que e l "am biente enriquecido "a través de p ro ­ced im ien tos ps icoteráp icos conductua les pe rm ite inc rem en ta r las capacidades cog- nitivas defectuosas llevando a una im p o r­tan te m odificación de las destrezas m otoras y de la sociab ilidad en estos chicos po rta ­dores de la a lte rac ión genética.

Familiaridad no es heredabilidad Por e jem plo, las trazas de re lig ión o po líti­ca entre padres e h ijos son fam ilia res pero no he re d ita ria s . La con fus ión aparece cuando se califica, po r ejem plo, que si un hijo bebe es porque su padre es bebedor (falso trazo genético!.Sin em bargo, nadie dice que si padre e hijo son cató licos eso está de term inado en los genes. Por lo tanto, heredabilidad se tom a erróneam en te com o insensib ilidad a cam ­bios am b ienta les y es hab itua l que se con­funda e l s ign ificado que se le da ha b itu a l­m ente con su fundam ento técn ico [se con­funde "ca jeros" con "d inero"). Lo peor es la fa lsa d icotom ía en tre na tu ra y n u rtu ra com o entes separados o separables. N a tu ra y n u rtu ra son fo rm a d o re s de l desarro llo , inseparab les e in te ractuantes.

El genotipo es fijo. El fenotipo se desarro lla y cam bia continuam ente.El organ ism o es resu ltan te de procesos de desarro llo que ocurren en una secuencia h is tó rica de entornos. Cada instante del desarro llo que continúa hasta la m uerte , posee una etapa sigu iente que es conse­cuencia de l estado bio lógico precedente, e l cua l inc luye tan to los genes com o los en tornos fís icos y sociales en los que se encuentra e l individuo.De esta m anera. Dubrovsky concluye: "E l p rim er principio de la genética del desarro llo es que cada organ ism o es e l producto ún ico de la in te racc ión en tre genes y en torno en cada etapa de la vida" 113).

Interacciones natura-nurtura en la ansiedad Tanto las in te racciones com o las co rre la ­ciones gen-en to rno son im portan tes en la conform ación de los fenotipos de l tras to rn o de ansiedad.El fenotipo de te rm inan te de la su sce p tib ili­dad a padecer tras to rn os afectivos [depre­sión y ansiedad) se conform a en etapas tem pranas de la vida y m arcará la tenden­cia de l organ ism o a lo la rgo de su vida para expresar ansiedad en respuesta a es tím u­los am enazantes.Estos m ecanism os propios de l desarro llo son con tro lados por factores genéticos y am b ienta les y sus in te racciones condic io­nan la etio logía de la ansiedad, tan to en el estado de ansiedad luna m edida de l nivel agudo o inm ed iato de ansiedad! com o en la ansiedad-rasgo [tendencia a la rgo plazo a m ostrar una respuesta ansiosa aumentada!. Un p o lim o rfism o del gen de l transp o rtad o r de sero ton ina (5HTTI se vincula con la ansiedad.- El 32% de la población porta dos ale los cortos [s/s) de U repeticiones.- E l 49% porta un ale lo corto y uno la rgo de

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16 repetic iones (s/ll.- E l 19% porta dos ale les la rgos [l/ ll.Los s/s presentan a ltos punta jes de neu- ro tic ism o (hostilidad, ansiedad, depresión y conductas hostiles] y bajos puntajes para afabilidad [grado de am enidad o agrado] respecto a los s / ly l / l 114], Lo m ism o ocurre en niños.Dado que e l genotipo s/s tiene una ac tiv i­dad d ism inu ida de l 5-HTT. con concen tra­ciones a ltas de 5-HT en biofase y activación aum entada de la am ígdala, esto se con­trad ice con el m ecanism o de acción de los inh ib idores selectivos de la recaptación de sero ton ina lISRS) aunque:- los ratones con knock ou f 5-HTT muestran un incremento en conductas de ansiedad, y- e l b loqueo farm aco lóg ico de l 5-HTT con ISRS en las dos p rim eras sem anas de vida tam b ién in c re m e n ta las conductas de ansiedad.Esto indica que la m odulación de la función de l SERT o 5-HTT duran te e l desarro llo puede ten e r efectos opuestos a la m odu­lación du ran te la vida adulta .¿Esto explicaría los efectos d ife renciados que se atribuyen a los ISRS en los niños com parados con los adultos, quizás v incu­lados a d ife rencias genóm icas?El m a ltra to in fa n til grave propio de un am biente fa m ilia r vio len to se asocia s ign i­ficativam ente con:- Conductas antisocia les.- T rastornos de conducta.- Convicción para ofensas vio lentas.- Tendencia a la vio lencia.Y estas conductas se asocian com o facto r genético de riesgo a un p o lim o rfism o en la región prom otora de l gen para la MAOA de baja actividad m etabolizante.El abuso in fa n til y los eventos estresores tem pranos se asociaron con depresión la los 26 años) en los portadores de alelos s/s

o s / l y no del a le lo l / l de l gen del 5-HTT. sin co rre lac ión con el po lim o rfism o de l gen para MAOA (15).

Conductas maternantes y ansiedad La conducta m aternan te es de term inante de l fenotipo para e l tras to rn o de ansiedad. En m onos, e l a le lo corto de l gen 5-HTT se relaciona con a ltos niveles de 5-HT y 5-HIAA. con aum entadas conductas de ansiedad.Los m onos criados por sus propias madres, tienen niveles norm ales de 5-HIAA. inde­pendientem ente de l genotipo 5-HTT (16],Los m onos criados en grupos, desde los 30 días hasta los 7 m eses tienen:- niveles increm entados de 5-H IAA de LCR si poseen e l genotipo s/l.- concentraciones no rm ales de 5-H IAA en LCR si el genotipo 5-HTT es la combinación lA. En roedores, las crías de m adres con alta conducta m ate rnan te [ lic k in g -g ro o m in g y arched back nu rs ing ] tienen m enores con­ductas re lacionadas con la ansiedad. Entrecruzando las crías de m adres de baja conducta m aternan te y ofreciéndose las a m adres de a lta conducta m aternan te . d is ­m inuye e l riesgo de de sa rro lla r ansiedad. No ocurre lo m ism o a la inversa, ya que las crías de ratas con a lta conducta m a te r­nante criadas po r m adres de baja conducta m aternan te no presentan, siendo adultas, conductas de ansiedad Iresiliencia). T ransp lantando em briones de ra tas con a lta conducta m aternan te a m adres susti- tu tas de baja conducta m aternan te . resu l­tan en crías de baja conducta m aternan te y a ltos niveles de ansiedad.Esto sugiere que s im ila res am bientes o en tornos in tra y extrau te rinos de term inan los cam bios plásticos, es truc tu ra le s y fun ­cionales. en los c ircu itos que procesan la ansiedad [17].Si experim enta lm en te se confiere a lta con­

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ducta m ate rnan te [tick ing -g ro om in g ] a una rata, esto se transfiere de una a otra generación, generando crías de baja ansiedad indepen­d ien tem ente de l hecho de que su m adre bio lógica fuera de a lta o baja conducta m aternante .Esta herencia ep igenética de las conductas re lacionadas con la ansiedad subraya la in fluencia de los factores am b ienta les para rem ode la r los c ircu itos de procesam iento en etapas tem pranas de l desarro llo .

Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina Los efectos de l cuidado m aterno neonatal tem prano m edido en conductas de aca ri- c ia do -lam ido [lic k in g -g ro o m in g . LG] son debidos, en parte, a cam bios en la expre­sión de un solo gen. e l de l receptor a g lu - cocortico ides (GRl. de tipo ep igenético y a ltam en te pe rdurables a lo largo de la vida de los roedores [18).Las crías de m adres con a lto LG m uestran:- A um entos s ign ifica tivos del ARNm para GR y e l receptor en hipocam po.- Aum ento de sensib ilidad a l feed-back negativo po r g lucocortico ides.- D ism inución de los niveles h ipo ta lám icos de l ARNm para el fac to r libe rado r de co rti- co tro fina (CRF o CRHI.- El fenotipo bio lógico se revierte cuando se en trecruzan las crías de m adres bajo LG a a lto LG.- A l revertirse los niveles de l receptor GR se e lim inan las in fluenc ias de las experien­c ias a m b ie n ta le s te m p ra n a s sobre las respuestas de l eje h ipo tá lam o -p itu ita rio - adrena l IHPAI a l estrés.¿A qué obedecen los efectos de l cuidado m aterno sobre la expresión de l GR?- El m anoseo y la conducta de LG en la prim era sem ana de vida increm en tan el recam bio h ipocam pal de serotonina en las crías de las ratas.

- Vía receptores 5 HT7 se increm entan los niveles de AMPc y PKA, así com o los de CBP [proteína fijadora de CREBl.- Esto increm enta (m edido a l día 6 postna- ta ll la expresión de l fac to r de transcripc ión designado N G F-inducib te fa c to r (NGFI-A), tam bién conocido como: zif-268. krox-24, egr-1 y zenk (19).La expresión aum entada del NGFI-A no se aprecia en los adu ltos h ijos de m adres con a lto LG. lo que indicaría una m odificación ep igenética de la secuencia de l exón I 7 del gen de l receptor a g lucocortico ides que a lte ra ría la fijac ión de l NGFI-A, m an ten ién­dose en la edad adulta como producto de la in teracción increm entada en los p rim eros 7 días de vida de l NGFI-A con e l exón I 7 en las crías de m adres con a lto LG.Esta modificación epigenética en la secuen­cia de l exón I 7 a lte ra, entonces, la fijación de l fac to r de transc ripc ió n NGFI-A a l GR y no su expresión, m anteniendo e l efecto del cuidado m aterno toda la vida de l an im a l con m enor respuesta ante las s ituaciones de estrés que puedan o c u rr ir du ran te la vida. Lo que indica que en toda situación en que se produce la liberac ión del fac to r de transcripc ión , por e jem plo, en procesos cognitivos de aprendizaje, m em oria o en las s ituaciones en que e l am b iente "enriquece" a la persona, a l liberarse el factor NGFI-A. éste se fijará en m ayor proporción al gen del GR. dism inuyendo por feed back la liberación de factores in tracelu la res que m edian la respuesta ante las situaciones estresantes.

La epigénesis cromatínicaLa adaptación a l en torno es uno de los p ro ­cesos regu la to rios fundam enta les de los seres vivos, tan to en los organ ism os m ás s im p les com o en los m ás com ple jos. Si bien los organ ism os m ás s im p les se adap­tan a l en torno por m edio de la generación

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de m utaciones espontáneas 1 1 ). esto no se observa en los organ ism os m ás evo lu­cionados: aun m utaciones generadas en los 20.000-30.000 genes existentes en el genom a hum ano, no podrían exp lica r la gran diversidad de tipos ce lu la res y la capacidad de adaptación a en tornos cam ­biantes [201. Esto im p lica la existencia de m ecanism os adicionales, d ife ren tes de las m utaciones, que pe rm itirían (o nol e l acce­so a la "base de datos" de l AON. En conse­cuencia. ante c ie rtos estím ulos e l ADN quedaría expuesto para que determ inadas proteínas se sin te ticen, m ien tras que ante otros estím ulos, e l ADN quedaría inaccesi­ble y las pro te ínas codificadas en esta región no serían transc rip tas (2 1 .Por este motivo, se postu ló que los cam ­bios necesarios para adaptarse a l entorno no se producirían sobre la secuencia de los genes, sino sobre la es truc tu ra de la cro- m atina. Esto s ign ifica que las m od ifica ­ciones no se rea lizarían sobre la secuencia de l "m o lde " de ADN. sino sobre la e s tru c ­tu ra que lo com prim e, llam ada crom atina . La crom atina es e l em paquetam ien to de l ADN con proteínas básicas llam adas h is- tonas. Las histonas son proteínas básicas que com prim en a l ADN en e l núcleo y proveen una p la ta fo rm a para reg u la r la transcripc ión de genes "clave".D iferentes m odificaciones quím icas sobre las h istonas tienen la capacidad de "a flo ­ja r" o "ten sa r" su in teracción con e l ADN (2 1 . 2 2 ). p e rm itie n d o a l con ju n to de m olécu las ce lu la res que se encargan de llevar a cabo la transcripc ión , acceder a una de term inada región de l ADN para que se s in te tice una proteína en particu lar. Las histonas pueden, entonces, se r pensadas com o "m ódu los" o " la d rillo s " que leen una especie de "código" que se basa en e l ag re ­gado o la e lim inación de grupos quím icos:

esto s ign ifica que no será lo m ism o un "la d rillo a la v ista" [ADN sin m od ifica r] que un " la d rillo revocado" [ADN con una m od i­ficación química).Si bien todas las cé lu las de l organ ism o tienen la m ism a in fo rm ación codificada, no todas las proteínas que se expresan en un tipo c e lu la r se expresan tam bién en otros. ¿Cómo sabe la cé lu la de l hígado que no tiene que com porta rse com o neurona, si am bas tienen la m ism a com posic ión géni- ca? Esto o cu rre g rac ias a un proceso denom inado “ etiquetado ep igenético". un m eca n ism o evo lu tivam en te conservado que consiste en ag regar "m a rcas" quím icas [m od ificac ione s , ag regados de g rupos quím icos! pe rdurables sobre la c rom atina y que está involucrado en la diferenciación de una cé lu la p lu ripo ten te les decir, una cé lu la m adre con potencia lidad de da r o r i­gen a las d ife rentes cé lu las de l organism o! en una cé lu la en p a rtic u la r Esto significa que e l agregado de grupos quím icos sobre la c rom atina de estas cé lu las p lu ripo ten tes va a de te rm in a r que una cé lu la se tra n s ­fo rm e en hepatocito y o tra en neurona. Este “etiquetado ep igenético" de la crom atina . adem ás de se r usado po r las cé lu las en procesos de desarro llo y d ife renciación (2 0 .23. 2¿1. tam bién es usado por e l S istem a Nervioso para m ed ia r procesos de p las tic i­dad. m em oria y cognición en genera l (2 0 ). La existencia de l “ s ilenc iam ien to génico". que está m ediado por proteínas que "re c lu ­tan " [es decir, inducen la activación) o tras proteínas capaces de generar m od ifica ­ciones ep igenéticas. s ign ifica que. a pesar de poseer la m ism a "base de da tos", a lgunos genes van a esta r activos y o tros inactivos (o "s ilenciados"! en un de te rm in a ­do tipo ce lu la r, m ien tras que otros genes estarán activos o inactivos en otros tipos celu lares. Esto p e rm itiría la existencia de

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célu las genotípicam ente idénticas que sean fenotípicannente diferentes [22. 231.En e l SNC tam bién los cam bios ep igenéti- cos son dinám icos. Por e jem plo, procesos com o la fo rm ación de la m em oria a largo plazo requ ie ren de la p a rtic ip a c ió n de señales ep igenéticas en la crom atina , que es una región "estab le" desde e l punto de vista quím ico, en la cua l se pueden cod i­fica r cam bios persistentes.

Modificaciones de la estructura de la cromatina depen­diente de la experienciaLa m od ificac ión epigenética de la c ro m a ti­na involucra num erosos tipos de m od ifica ­ciones quím icas en las h istonas, inc luyen­do la ace tilac ión y la m etilac ión , en tre o tras, las cuales m odifican, a su vez. las in te racciones entre e l ADN y las h istonas líos com ponentes de la crom atina). m odu­lando la expresión génica. Estas m od ifica ­c iones pueden p ro du c irse en m ú ltip le s s itio s , rodeando un de te rm in a d o gen. generando e l llam ado "código de histonas" 1211. Este código define un estado epi- genético que de term ina que un gen esté "ac tivado" o "s ilenc iado". Esto s ign ifica que. sum ado a l llam ado "código genético" 1231 existiría o tro código, independiente de la secuencia de l gen. que de te rm inaría la apertu ra o c ie rre de la crom atina para exponer o no una de term inada región de l ADN y que. a d iferencia de l código genético, dependería de l tipo y núm ero de m od ifica ­ciones quím icas rea lizadas sobre e l ADN y/o las histonas.La acetilación de histonas tiene com o con­secuencia la ape rtu ra de la crom atina . fac ilitando la transcripc ió n de l ADN (24). Por e l con tra rio , la m etilac ión genera un silenc iam ien to de una de term inada región de l genom a. Por e jem plo, un de term inado am inoác ido puede se r a ce tila do en la

región de la crom atina que debe esta r a c ti­va. pero puede ser m etilado en reg iones del genom a que deben ser silenciadas.El proceso se to rna m ás com plejo, ya que la m od ificac ión de histonas puede p ro ­ducirse en fo rm a secundaria a la m e ti­lación de l ADN [es decir, o cu rriría p rim ero la m etilac ión y luego la acetilación ]. La m etilac ión de l ADN conduce a cam bios en la estructura de la crom atina que disminuyen la transcripc ión , por in te r fe r ir con las p ro ­teínas que "copian" e l m olde de ADN. im p i­diendo de esta m anera que se unan fís ica­m ente a sus correspond ien tes e lem entos regu la to rios y. fina lm ente , im p id iendo que se s in te tice la proteína correspondien te (2 1 .22. 231. A su vez. la m etilac ión de l ADN puede o c u r r ir s im u ltá n e a m e n te a la desacetilación para log ra r s ilenc ia r una de term inada región.D iferentes señales am b ienta les o cam bios en e l en torno son capaces de m od ifica r e l patrón de m etilac ión de l ADN. afectando de esta fo rm a la producción de las co rrespon­dientes proteínas.De esta m anera, se ponen en m archa vías que desencadenan procesos bioquím icos celu lares, los cuales conducen a m od ifica ­ciones en la crom atina . la abren y aum en­tan de este modo la accesib ilidad de l ADN a los agentes desm etilan tes y acetilantes. para volver a p e rm itir la expresión de estos genes, o la cierran, im pidiendo la tra n sc rip ­ción.Estos m ecanism os cooperativos crean una es truc tu ra crom atín ica loca l que la hace accesib le para cop ia r la in fo rm ación del ADN que serv irá com o m olde para s in te ti­za r la proteína correspond ien te (2 1 ).

Epigénesis cromatínica en las conductas maternantes Los efectos de l cuidado m aterno neonatal tem prano m edido en conductas de aseo y

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cuidado de las cnas [U cking-groom ing. LG] se deberían, en parte, a cam bios en la expresión de un solo gen. e l de l receptor a g lucocortico ides, e l cua l partic ipa en el m ecanism o de respuesta a l estrés.Parece se r que una alta conducta m a te r- nante estim u la la acetHadón de h is tonas en e l gen de l receptor a g lucocortico ides. aum entando su transcripc ión y síntesis de la co rre spo nd ien te protei'na, generando crías que poseen una m enor respuesta a l estrés cuando son adu ltas 120. 18 19],Por o tro lado, los patrones de m etilac ión de l ADN en e l gen de l receptor a g lucoco r­tico ides están re lacionados con la calidad de cuidado m aterno: crías de m adres con alta conducta m ate rnan te tienen m enos s itios de m etilación del ADN (m enor "silenci- am ien to génico"] que las crías de madres con baja conducta maternante. Estos diferentes patrones de m etilac ión producen crías que. cuando son adultas, tienen bajos niveles de ansiedad y es tim u lan la propia conducta m a te rn a n te (tra n s m is ió n tra n s g e n e ra - cional].El resu ltado fin a l se revierte cuando crías de m adres de baja conducta m aternan te se ofrecen a m adres de a lta conducta m a te r­nante: se e lim inan las in fluenc ias de las experiencias am b ienta les tem pranas (es decir, lo que heredaron las crías de m adres de baja conducta m aternan te ) sobre las respuestas de l eje HPA a l estrés [18. 191. p redom inando lo "a m b ie n ta l" sobre lo "genético".

¿A qué obedecen los efectos del cuidado materno sobre la expresión de GR?Una m odificación ep igenética en una d e te r­m inada secuencia de l gen que codifica para e l receptor a g lucocortico ides aum entaría su transcripc ión , s iem pre y cuando e l a n i­m a l haya sido "b ien cuidado" por su m adre

en su infancia. Lo in te resante es que el efecto de l cuidado m aterno se m antiene por toda la vida de l a n im a l (18. 19. 251.La m etilac ión de l ADN se establece en el período tem prano del desarro llo em brionario y puede perderse por desm etilac ión pasiva cuando e l en torno lo favorece. Las cé lu las p iram id a les CA3 en e l h ipocam po, por ejem plo, poseen receptores a g luco co rti­coides que quedarían program ados para fre n a r las respuestas a l estrés duran te toda la vida de dichas neuronas en las ratas crías de m adres con a lto LG.Meaney y su grupo (18. 19. 261 encuentran que la m etilac ión de l gen que codifica para e l receptor a g lucocorticoides en el hipocam ­po es m ás a lta en las crías de ratas m adres con bajo LG que en las de a lto LG. Si se en trecruzan las crías con las m adres (es dec ir se ponen las crías h ijas de m adres con bajo LG bajo la crianza de m adres con alto LG. y viceversal, se revierten las d iferen­cias en la m etilac ión . p redom inando el efecto de cuidado m aterno sobre la expre­sión del gen.

¿Cómo actúa el cuidado materno sobre la metilación del gen de GR?El efecto ocu rre entre los días postnatales1 y 6 . A l día 20 de desarro llo em briona rio de la rata [un día antes de l nacim iento], e l gen de l receptor a g lucocortico ides está com ­pletam ente no m etiiado. Es un período h ipo -re spo nd en te a l es trés, con gran expresión de l receptor y m uy a ltas tasas de neurogénesis en el Sistema Nervioso Central [181.A l día P1. e l gen aparece m etiiado en todas las posiciones, pero a l día P6 sólo aparecen desm etiladas a lgunas posiciones de las crías de m adres con a lto LG. Este efecto perdura a lo la rgo de toda ía vida. La desm etilac ión parece o c u rr ir vía activación

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de receptores serotonérgicos S-HTy (18. 19],

¿Existe una pldsticidad cromatínica dependiente de la experiencia?El sta tus ep igenético de l gen de l receptor a g lucocortico ides de las crias de m adres con a lto LG explica razonablem ente bien los efectos m aternos sobre la expresión de dicho gen en el hipocampo y de las respues­tas a l estrés de las crías, pero se tra ta de un solo prom otor, en un solo gen. de una única región cereb ra l y. por ende, es solo una prueba de p rinc ip io , po r ahora sólo demostrada en roedores [181. Weaver demues­tra en un reciente traba jo m id iendo por m icroa rreg los e l n ivel de transc ripc ió n en m iles de genes que m ás de 900 de e llos resu ltan afectados en su transcripc ión en las crías com o consecuencia de la conduc­ta tem prana de LG de sus madres.

¿Pueden los cambios epigenéticos ocurrir en la vida adulta?Las cé lu las poseen las m aqu inarias de m e tilac ió n -d esm etilac ión pero no se sabe aún si los cam bios ep igenéticos estables pueden ser m odificados por a lte rac iones en la es truc tu ra crom atín ica. com o es la acetilación de la h istona u otros procesos no acetilantes.Los cam bios ep igenéticos generados por la conducta m aternan te resu ltan en cam bios adap ta tivos que se tra n s m ite n gene ra­cionalm ente. lo que contribu iría en hum anos a una transm is ión fam ilia r, de rasgos "de riesgo" o de res ilienc ia (capacidad de adap­tarse a l cam bio l.Estos cam bios ep igené ticos pueden ser procesos in term edios que im prim an d inám i­ca m e n te las e x p e rie n c ia s d e l e n to rn o

[variab le] sobre e l genom a (fijo), resu ltando en a lte rac iones estables de l fenotipo que con form an lo que Meaney designa com o p las tic id ad de ía c rom a tina dependiente det en torno (18. 19],El epigenom a resu ltan te de una buena o deficiente conducta m aternante en el perío­do neonata l, aparenta se r m ucho m ás estable que las a lte rac iones ep igenéticas que pudieran o rig inarse por las c ircu ns tan ­c ias variab les de l en to rno en etapas u lte ­rio res de la vida adulta (251.

ConclusionesLas experiencias tem pranam ente vividas quedan "im presas" en la es truc tu ra de la crom atina . generando efectos p lásticos que perduran durante toda la vida. Pero también, las experiencias que se viven en etapas u lte ­rio res son capaces de generar cam bios en la expresión génica que guardan relación con los fenóm enos de plastic idad, en pa r­t ic u la r la fijac ión de la m em oria , e l ap ren­dizaje. la m em oria em ociona l que fija las experiencias traum á ticas o de signo po s iti­vo que ocurren du ran te la vida. Por ello, ep igénesis y p lastic idad son conform antes de l fenotipo que. en su con junto [fenom al. resu lta de la in teracción de l bagaje ge né ti­co (genoma] m odelado o expresado por las experiencias generadas a partir de la interac­ción con e l en torno am b ie n ta l cam biante que. en su conjunto, conform an e lam b iom a. La resu ltan te de estos com ple jos procesos es la conducta adaptativa que pe rm ite no solo la adecuación de l cerebro, la m ente y e l organ ism o a l en torno variable, sino ta m ­bién la adaptación a las alteraciones creadas d e lib e ra d a m e n te po r e l hom bre en el entorno, lo que se designa como ‘ exaptación".

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LM Zieher II Natura-nurtura en U cootormación tempr^a del fenotipo conductual

43EDITORIAL SCIENS

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La importancia de la dopamina en la cogniciónMaría Cristina Brío

ResumenLa dopamina es un neurotransmisor clave en la modulación de diferentes aspectos de la cognición. Análisis filogenéticos y ontogenéticos aportan evidencias sobre el papel que desempeña en el desarrollo de las capacidades cognitivas.Desde una perspectiva filogenética, en especies prim itivas se observa un sistema dopa- minérgico elemental que es capaz de procesar información y de reaccionar a cambios ambientales favoreciendo la adaptación a estímulos externos o internos.La extensión de la inervación dopaminérgica se fue modificando con la evolución y difiere entre especies de mamíferos. En roedores se circunscribe a la corteza prefrontal, la cor­teza entorrinal y la corteza piriforme. A su vez. en monos y humanos las term inales dopa- minérgicas inervan todas las áreas corticales, incluyendo áreas motoras y premotoras, con un gradiente rostrocaudal. lo que se asocia con mayores niveles de integración sensorio- motora y mayor capacidad de anticipación y preparación para el acto m otor Desde un punto de vista ontogenético, diferentes estudios mostraron el papel de la DA en la neurogénesis. la división, la migración y la diferenciación de neuronas corticales. Además, la acción trófica que desarrolla influye en la especificación cortical posterior, par­ticularm ente en áreas prefrontales.Las propiedades integrativas del sistema dopaminérgico están vinculadas probablemente con funciones corticales como la memoria de trabajo, la función ejecutiva, la estimación del tiempo y la atención. Este trabajo analizará la contribución de la DA en las funciones corticales mencionadas, en la adaptación conductual y en el procesamiento de la infor­mación. así como el papel que desempeña en los estados patológicos que conducen a un deterioro de las funciones cognitivas.

Introducción centrales dopaminérgicas mesoestriatales.La dopamina [DAl fue identificada como mesolímbicas y mesocorticales. así como

un neurotransmisor alrededor de 50 años la identificación de sus receptores y sus atrás y. desde ese momento, fue objeto de vías de señalización celular ha contribuido intensas investigaciones debido a las evi- a revelar el papel que representa este neu- dencias que la vinculan con patologías neu- rotransm isor como modulador del SNC. rológicas y psiquiátricas. El sistema dopaminérgico comprende

La caracterización anatómica de las vías tres clases de neuronas basadas en la lon-

EDITORIAL SCIENS45

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LM Zieher - MC 6ri6 / / Tfatrado de Psicofarmacología i NeurKiencia, Volumen I. Esquizofrenia i otras psicosis. Neurobiotogía r terapéuticas

gitud de sus proyecciones: al grupo con proyecciones ultracortas

ubicadas en la retina y en las células peri- glomerulares del bulbo olfatorio.

bl grupo con proyecciones cortas que. a su vez. comprende tres subsistemas:

1 ] neuronas dopaminérgicas del núcleo arcuato del hipotálamo,

2 ] neuronas dopaminérgicas del hipo- tálamo posterior, zona incertay del núcleo paraventricular del hipotálamo. Estas repre­sentan el sistema intradiencefálico dopami- nérgico,

3] neuronas dopaminérgicas del tractus soiitaríus y de la sustancia gris periacue- ductal.

c) grupo con proyecciones largas prove­nientes de la zona retrorubral, de la sus­tancia nigra y del área tegmental ventral. Estas proyectan a tres áreas cerebrales diferentes:

II neoestriado o proyección nigroestriatal, 2 ] corteza límbica o proyección mesocorticaL 31 estructuras límbicas adicionales:

tubérculo olfatorio, área septal. núcleo accumbens y complejo amigdalino o pro­yección mesoli'mbica [1 . 2 1 .

La relación de la DA con la enfermedad de Parkinson perm itió vincular el neuro- transm isor con la regulación del sistema motor en el estriado. Por otro lado, la DA fue implicada, a través de su acción sobre la vía mesolímbica. en los efectos de refuerzo de muchas drogas de abuso, lo que implicaría una función diferente en un circuito paralelo.

La eficacia de los antagonistas dopami- nérgicos en el tratamiento de síntomas psi- cóticos. como los delirios y las alucinacio­nes. confirma que la acción dopaminérgica puede ejercerse sobre elementos subjeti­vos en un proceso cognitivo aberrante.

Las evidencias de la acción de la DA sobre el lóbulo frontal y sus funciones, como la memoria de trabajo, la ubican en una estrecha relación con la cognición y con variadas patologías donde ésta se ve involucrada [déficit de atención con hiperac- tividad. esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer. etcétera! (11.

A pesar de que los principales correlatos funcionales, como la función motriz, el refuerzo y la cognición tratan de explicarse a través de la acción de la DA sobre circui­tos paralelos como el mesoestriatal. el mesolímbico y el mesocortical. respectiva­mente. es importante tener en cuenta que estas funciones están interrelacionadas.

Evidencia experimental de la influencia de la dopamina en los procesos cognitivos

Diversos experimentos fueron realizados con el objetivo de confirm ar la hipótesis que vincula la neurotransmisión dopami­nérgica con los procesos cognitivos.

Algunos consistieron en lesionar las neu­ronas dopaminérgicas mesencefálicas. involucrando las neuronas de los circuitos nigroestriatales y mesocorticolímbicos.

Otros lesionaron las terminaciones ner­viosas dopaminérgicas en el estriado, el núcleo accumbens y la CPF. En estos pro­tocolos se utilizaron las drogas neurotóxi- cas 6 -hidroxidopamina (6 -OHDAl y la 1- M e til-4 - fe n il- l. 2. 3.6-Tetrahidropirid ina [MPTPl.

Otro recurso utilizado fue el uso de tra ta­mientos farmacológicos para activar o blo­quear la transmisión dopaminérgica.

Estos métodos permitieron analizar los efectos modulatorios de la neurotransmi­sión dopaminérgica en animales lesiona­dos o intactos frente a conductas espontá­neas o condicionadas.

En modelos animales, el enlentecimiento

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MC Brió // La importancia de la dopamina en la cognición

de los movimientos es una de las conse­cuencias conductuales provocada por lesiones en el sistema DA nigroestriatal (neuronas mesencefálicas de la sustancia nigra dañadas bilateralmentel. Estos sínto­mas bradiquinéticos se observan también en la enfermedad de Parkinson.

Experimentalmente, estas característi­cas son notorias cuando se dañan las te r­minales dopaminérgicas luego de la in fu­sión de 6 -OHDA en la región dorsolateral del estriado o con la utilización de antago­nistas DA.

Por el contrario, agonistas DA producen una disminución del tiempo de reacción. Esta medida (tiempo de reacción) brinda información sobre la programación motriz y el aprestamiento (estar listo, preparado] en una prueba m otriz voluntaria.

Lesiones más extensas que involucran a todo el estriado, no solo incrementan el tiempo de reacción en una prueba motora, sino que también inducen un incremento de respuestas anticipatorias. como las que muestran los animales al liberar prematu­ramente el sostén de la palanca antes de que aparezca el estímulo visual.

Se sugiere que el involucramiento de estas neuronas en la predicción de los eventos y en la evaluación del tiempo refuerza la idea de la colaboración de la DA en el planeamien­to m otor en el estriado.

Por otro lado, las consecuencias conduc­tuales de lesionar el sistema dopaminérgi- co mesocorticolímbico fueron estudiadas en modelos animales a partir de lesiones en el área tegmental ventral (ATVl. Estas neuronas relacionadas con los procesos motivacionales podrían actuar como sen­sores de cambios internos o del entorno para adaptar la conducta.

Los animales dañados muestran signos de hiperactividad locomotriz, incapacidad

para enfocar un estímulo específico, d ifi­cultades para cambiar de una conducta a otra y en la actividad exploratoria del ambien­te.

Las áreas del SNC inervadas por las te r­minales DA lesionadas muestran déficits específicos. Por ejemplo, lesiones en las term inales DA en el área septal muestran deterioros en diferentes pruebas de memo­ria. lo que conduce a vincular a la DA con la regulación de la actividad septohipocam- pal. En el núcleo accumbens se observa hipoactividad y en la corteza prefrontal [CPF] aparecen síntomas de falta de inhib i­ción motora, de orientación espacial, de organización tem poral de las secuencias de la conducta y de deterioro en la interac­ción social.

A su vez. el núcleo subtalámico (NSTl. ubicado en el cerebro medio, entre la zona incerta y el pedúnculo cerebral, fue pro­puesto como una estructura que controla las funciones de los ganglios basales y que influye tanto en la liberación de DA como en la actividad neuronal. Esta estructura reci­be inputs dopaminérgicos de la sustancia nigra y se convierte en hiperactiva por la destrucción de las aferencias dopaminérgi­cas provenientes de la sustancia nigra pars compacta [SNcl en los parkinsonismos, lo que representa un blanco adecuado para el tratamiento quirúrgico del Parkinson. Diversas investigaciones sugieren que los déficits atencionales y motores que surgen de la alteración del NST están relacionados con su depleción dopaminérgica.

El NST recibe aferencias GABAérgicas del globo pálido externo (GPe] y DA de la SNc. además de encefalina como cotransmisor. y proyecta fibras excitatorias glutamatérgi- cas al globo pálido (GPl. por lo que el efec­to neto de la estimulación de esta vía indi­recta es la reducción de la actividad del

EUITORIAI. SClk^íS47

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LM Zieher - MC Brió / / Tratrado de Psicofarmacolo^ía y Nenrociencia, Volomen I. hquizotrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

tá lam o sobre la corteza prom otora . La e s ti­m ulación e léc trica de alta frecuencia IDBS] de l NST deprim e la actividad de l NST con m ejoría de la sin tom ato logía parkinsoniana111. Entonces, los cam bios en la actividad de l NST com o consecuencia de la reduc­ción drástica dopam inérgica en e l pa rk in ­son ism o pueden co n trib u ir con los dé fic its cognitivos a lte rando la preparación para la acción y la estim ación de l tiem po, como tam bién m ediante la inducción de conduc­tas perseverativas y d ificu ltades para cam ­biar de una conducta a otra.

La DA tam bién in fluye en las funciones atencionales. Las descargas de neuronas DA a nivel m esencefá lico en m odelos an i­

m ales se corre laciona con los procesos atencionales. La transm is ión dopam iné rg i­ca óptim a contribuye a enfocar la atención.

Estudios recientes en m onos m ostraron que una sub po b la c ió n n e u ro n a l en el estriado exhibe cam bios en la actividad re lac ionados con la a tenc ión espacia l, sug iriendo que esta es truc tu ra in tegra una red invo lucrada en la a tención selectiva v in ­culada con e l lóbulo fron ta l.

El papel de la DA en la detección de la novedad com o en los cam bios en la a ten­ción espacia l fren te a estím ulos visuales fue detectada en diversos estudios.

Se sugirió que las respuestas de las neu­ronas DA dependen de los estím ulos im p re -

FI6URA1

De la atención a la acción; modulación DA cortical y de los ganglios de la base. La DA contribuye con la integración de la información cortical que subyace a los aspectos cognitivos motores y motivacionales de la conducta, lo que resulta en una estrategia adecuada.CPF; corteza prefrontaL ASM; área suplementaria motora.

Modificado de NieouUon A. Dopamine and Ihe regulation o f cogniiion and altenlion. Progress in Neurobiology. 67:53-83. 2002.

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MC Brió // La importancia de la dopamína en la cognición

decib les. En ese sentido, se pudo observar que estas respuestas ocurren en las fases tem pranas de los aprendizajes, en pruebas m otoras condic ionadas hasta que estos estím u los se trans fo rm a n en predecibles. La respuesta de las neuronas dopam iné rg i- cas puede rep resentar una señal de a lerta para eventos no esperados, los que requie­ren de la in te rrupc ión de conductas ya in i­ciadas. La fa lta de esta función dopam inér- gica puede re su lta r en la pérdida de la capacidad adaptativa de la conducta, como tam bién en la fa lta de reactividad y de flex i­bilidad cognitiva presente en m uchas pa to­logías neurops iqu iá tricas 13).

Consecuencias sobre la conducta de las lesiones en las neuronas dopaminérgicas y en sus terminales (Tab las 1 y 2].

La dopamína en el aprendizaje y en la memoriaEl estudio de l papel de la dopam ina en la

cognición hum ana fue precedido por una intensa investigación en m odelos an im a les y en pa to log ías n e u ro p s iq u iá tr ic a s en hum anos. Las evidencias en hum anos han derivado de dos fuentes principales: pacien­tes con tras to rn os que im p lican a l s istem a DA y experim entos con drogas que afectan a l s istem a DA en su jetos norm ales.

Brozozki y co laboradores dem ostra ron en m onos Rhesus el papel c ruc ia l que desarro­llan las catecolam inas en la m odulación de la m em oria de traba jo espacia l (4). Los a n i­m ales a los que se les había provocado una reducción drástica de catecolam inas por in fusión en la corteza pre fron ta l do rso la te - ra l ICPFDL] de la neurotoxina 60HDA pre ­sentaban de terio radas las funciones e jecu­tivas dependientes de la corteza pre fron ta l

TABLA 1El sistema nigroestriatat contribuye con la iniciación y la ejecución de los movimientos voluntarios.

Nivel de la lesión

Conductamotora

Atención Memoria Integraciónsensorio-motora

Función ejecutiva

MesencefálicaSistemanigroestriatal

Enlenlecimiento de los movimientos Bradikinesia. Aumento del tiem ­po de reacción. Aumento respues­tas anticipatorios. Apraxia ideomotora.

Déficitatencional.

Alteración de la memoria de tra­bajo IMT). A lteración de memoria de procedimiento.

Déficits en la orientación y en la discrim i­nación visoes- pacial.

Déficits.Falta de flexibilidad cognitiva. Trastorno en el planeamiento.Falta de adaptación a los cambios rápidos en estrate­gias mentales o motoras, perseveración.

TABU 2El sistema mesocorticoUmbico está vinculado con la motivación y con la detección de cambios internos o del entorno que permiten una mejor adaptación.

Nivel de la lesión

Conductamotora

Atención Memoria Integraciónsensorío>motora

Función ejecutiva

Sistema DA mesocorti- colímbico.

ATV: hiperactividad motriz.N Acc: hipoactividad motriz.Corteza: hiperactivi­dad motriz.NST: conductas per- severativas.

Déficit atencional. Incapacidad de focalizar la atención.

Alteración de la memoria (área septal).\

Incapacidad de cambiar conductas rápidamente, desorganización temporal, de la interacción social y de la orientación espacial.

EDITORIAL SCILVS49

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LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacotogía f Neorocieocia, Volomen I, bquizotrenia f otras psicosis. Neorobiología r terapéuticas

ICPF],Estudios rea lizados en m onos y roedores

pe rm itie ron estab lecer la im portancia de l receptor D I en la regulación de la CPF y de la m em oria de traba jo espacia l [MTI en p a rtic u la r E l agonista D1/D2, pergolide, produce m ejoría en la MT en hum anos, a diferencia de l agonista D2. b rom ocrip tina , sugiriendo que los hallazgos hechos en an i­males de experim entación pueden hacerse extensivos a humanos.

Es im portan te rem arca r que la respuesta a agonistas DA sobre e l receptor D I produ­ce una curva de dosis respuesta con form a de U invertida, por lo que tan to e l exceso com o la escasez de l agonista de terio ran la m em oria de traba jo 14).

La hipótesis que le a tribuye a la DA de la CPF solo un papel fac ilitad o r en la MT fue desafiada por experim entos que m ostraron una d ism inuc ión en la pe rfo rm ance de la MT cuando aparecía un aum ento en la fu n ­ción dopam inérg ica. Se dem ostró que un elevado recam bio [tu rnoveñ dopam inérgico secundario a la exposición a estresores

am b ienta les o fa rm aco lóg icos de terio ran la MT en ratas, efecto que puede ser revertido por e l tra tam ie n to con antagonistas dopa- m inérg icos. Por o tro lado, la in fus ión en la CPF de l agonista D1SKF-81597 tam bién puede de te rio ra r e l rend im ien to en p ru e ­bas que evalúan la MT a través de la induc­ción de respuestas perseverativas. Entonces, en poblaciones norm ales, las variaciones en e l recam bio de la DA producidas por e l estrés podrían m od u la r la MT. ha llazgo que se vincu la con la función de U invertida m odelizada por la curva de Yerkes-Dodson.

Este m odelo puede predecir e l rendim ien­to m nem ónico en relación a la estim ulación del receptor DI en la CPF Experimentos con fárm acos en ratas m uestran que la respues­ta depende del estado basal en e l que se encuentra e l an im a l, por lo que agon istas y an tagonistas pueden p roduc ir tan to fa c ili­tación como deterioro de la función evaluada.

Otra im p ortan te deducción de l p rinc ip io de Yerkes-Dodson en la CPF es que los efectos pueden se r dependientes de la d ifi­cu ltad de la prueba.

FIGURA 2

E( principio de Yerkes.Dodson está basado en el concepto de U invertida que describe la relación entre el alerta y la eficiencia.Una relación similar existe entre la actividad dopaminérgica, por ejemplo en e( sistema mesocortical y et rendimiento eficiente.E( nivel óptimo de rendimiento se vincula con la naturaleza de la prueba. Pruebas fáciles son mejor realizadas con niveles más altos de alerta que pruebas más difíciles.

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MC Brió // La importancia de la dopamina en la cognición

Estudios e lec tro fis io lóg icos sobre la CPF m ostraron que niveles a ltos de e s tim u la ­ción DI pueden de te rio ra r la función neu- ronal. N iveles óp tim os de estim u lac ión de l receptor D I foca lizan la transm is ión de la señal, convergiendo en e l som a ce lu la r solo las señales am p lias o co incidentes tem pora lm ente . Por e l con tra rio , a ltas con­cen trac iones de agon istas dopam inérg icos o de dopam ina. a l a b o lir las corrien tes de calcio, im p iden la transfe renc ia de in fo r­m ación de la dendrita a l som a resu ltando en un de terio ro de la m em oria de traba jo y en la aparición de conductas perseverativas 14I.

Estudios en m odelos an im a les con les io ­nes en la CPF producidas po r 6 -OHDA o por MPTP estab lecieron e l papel de la DA en la m em oria de trabajo.

Estudios en hum anos con enferm edad de Parkinson lEP) dem ostra ron la im portancia de la DA en la CPF para un rend im ien to adecuado en pruebas de m em oria de t ra ­bajo espacial. El tra tam ie n to con L-Dopa

restituye la función p re fron ta l lo que se re laciona con una reducción de los e rro res en las pruebas. Esto indicaría que es nece­sario un m ín im o nivel de transm is ión dopa- m inérg ica en la CPF para que esta región funcione no rm a lm ente , y que elevaciones de l nivel de DA increm en ta rían la función cognitiva.

Otro aspecto de sum a im portanc ia fue el descrip to po r C risw e ll y colaboradores, qu ienes dem ostraron que el tra tam ie n to repetido e in te rm iten te con agon istas DA en ratas recién nacidas lesionadas por 6 - OHDA aum entaba la habilidad de otros agon istas DA para a tenuar los dé fic its cog- nitivos. Este fenóm eno de sensib ilización tiene s im ilitu d e s con la sensib ilizac ión con- duc tua l clásica inducida por drogas es ti­m ulan tes (agonistas DA ind irectos com o las anfe tam inas o la cocaína] y a llana el cam ino para investigac iones v incu ladas con la restauración de la función en estados dopam inérgicos deficientes. Para corrobo-

FÍ6URA5

70

60

50

+

□ Basal^ Haloperi<k.l crónico

□ Halopehdol * A6TA31

I HalopehdolpostAeTOl

Bajo rendimiento en pruebas para evaluar MT y su relación con la down reguiation Di en monos Rhesus, posteriores al tratamiento crónico con el antagonista D2 haloperidoL rápida mejoría producida por el tratamiento agudo con el agonista dopaminérgico DI ABT451 y beneficio del tratamien­to agudo obtenido a largo plazo

Modificado de Robbins. T. Handbook of cbemical neuroanatomy. Cap W. Pag. ¿1J (20051

KDrrORIAL SCÍENS51

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LM Zieher - MC 8rió / / Tratrado de Psicofarmacología f NenrKiencia. Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiologia jr terapéuticas

ra r esta h ipótesis. C astner y W illiam s tra ta ­ron a an im a les que habían recib ido en fo rm a crónica ha loperido l, con e l agonista ABT 431 en fo rm a in te rm iten te , lo que p ro ­dujo una down regu ía tion D I. El resu ltado fue que no solo dism inuyó e l dé fic it en la MT espacial, sino que la restauración cog- nitiva pe rs is tió m ás de un año luego del cese de l agonista y a pesar de la re u tiliza ­ción del ha loperido l. Estos ha llazgos con­firm an que la señalización DA que im plica a l recep to r D I está vinculada con m ecan is­m os neuroadaptativos relevantes para e l func ionam iento de la CPF y de la MT y pue­den rep resen ta r una he rram ien ta para e l desa rro llo de nuevas estra teg ias te ra p é u ti­cas en pacientes esquizofrénicos cognitiva- m ente deteriorados.

El papel de la fam ilia D2/D¿i en la m odu­lación de la m em oria de traba jo no ha sido d iluc idado aún. Agentes antagonistas de los receptores D2 o D4. com o e l ha loperido l o la clozapina, son efectivos para prevenir los d é fic its cogn itivos induc idos po r e l estrés en m onos, pero estas drogas pose­en. a su vez. o tras acciones com o e l b lo ­queo DI y alfa 1.

A su vez. A rnsten y colaboradores m os­tra ron que el an tagonism o selectivo de l receptor D4 puede reve rtir los tras to rn os cognitivos inducidos por estrés en m onos.

En estudios recientes con tom ografía por em isión de positrones [PETI. Takahashi y colaboradores ha lla ron que los receptores D2 en e l hipocam po se re lacionaban no solo con la m em oria sino tam b ién con la función de l lóbu lo fron ta l, sug iriendo la m odulación DA sobre las in teracciones de l hipocam po y la CPF duran te e l proceso cogn itivo ; aunque es tu d io s previos con m odelos an im a les habían m ostrado que la MT y la función ejecutiva dependen de la es tim u lac ión D1. Floresco y colaboradores

dem ostraron que la actividad D2 en la CPF es necesaria para e l cam bio de estra teg ias y para e l procesam iento de situaciones novedosas.

Estudios realizados con PET pusieron en evidencia la asociación entre receptores D2 hipocam pales y la m em oria visoespacia l. Um egki y colaboradores in fo rm aron que la in fusión de un agonista D2 en e l hipocam po estim u laba la liberac ión de ace tilco lina y revertía e l de te rio ro de la m em oria induc i­do por la escopolam ina. Por otro lado, los an tagonistas D2 inhiben la potenciación a la rgo plazo en e l h ipocam po im pid iendo la consolidación de la m em oria (51.

La evaluación de la re lación en tre la DA y la atención es com ple ja, debido a la na tu ra ­leza d ife rente de los procesos atenciona les que incluyen la atención selectiva, dividida, sostenida y la v ig ilancia. Se u tilizaron varios parad igm as para evaluar la a tención luego de las m an ipu lac iones sobre la función dopam inérgica:

• Inh ib ic ión la ten te [ ía te n t inh ib ition ], capacidad de in h ib ir las asociaciones ante es tím u los repe tidos irre levan tes que la experiencia dem ostró no ser ú tiles para c u b rir las necesidades de l organism o.

• Inh ib ic ión prepulso [p repuíse in h ib i­tion]. consiste en e m itir un estím ulo senso­r ia l déb il previo a uno intenso, que genera­ría un a lto n ivel de a larm a.

• Prueba continua de pe rfo rm ance [con - tinuous pe rfo rm an ce test], prueba que eva­lúa la atención sostenida, selectiva y la im pulsiv idad.

Los esquizofrén icos que no habían sido m edicados m ostra ron una inh ib ic ión la ten ­te norm al. A su vez. los antagonistas dopa- m inérg icos pueden de te rio ra r la inhib ic ión latente, posib lem ente a través de factores atencionales.

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MC Brió // La importanoa de la dopamína en la cognición

La respuesta en el paradigm a de la in h i­bición prepu lso está re lacionada con m eca­nism os que dependen de l núcleo accum - bens. La respuesta está d ism inu ida en los individuos no rm ales pero no en los esqu i­zofrénicos. lo que im p lica ría un dé fic it en e l f iltra d o de la in fo rm ación ingresante. Wan y Swerdlow proveyeron la evidencia de que esta fo rm a de entrada m o to ra -sen so ria l es m ediada por las in te racciones D A /g lu ta- m atérg icas en el núcleo accum bens (51.

Interacciones NMDA/D1 en la CPFEn los p rim ates la CPF desem peña un

papel fundam en ta l en el p laneam ien to y la organización de la conducta d irig ida hacia un ob je tivo de te rm in ado . Esta func ión , denom inada ejecutiva, pe rm ite procesar la in fo rm ación entrante, así com o in te rp re ta r los eventos ocu rridos o an tic ip a r los que pueden o c u rr ir en e l futuro, de lo que depen­derán las respuestas a lternativas para cada ocasión.

El m an ten im ien to de la actividad pe rs is­ten te en la CPF. de la que dependen la atención selectiva, la m em oria de traba jo y los m ecan ism os de neuroadap tac ión y aprendizaje, a su vez. estarían re lacionados con la transm is ión dopam inérg ica y g lu ta - m atérg ica a través de la in teracción de l receptor dopam inérg ico D I y e l receptor g lu tam a té rg ico NMDA con c ircu itos locales y redes d is tribu idas en e l SNC [81.

La observación de que an tagonistas no com petitivos NMDA. la fencic lid ina (PCP) y la ketam ina. producen consecuencias inde­seables en la cognición pe rm itió desarro ­lla r una línea de investigación vinculada con el s ign ificado de las defic iencias en la transm is ión g lu tam até rg ica sobre la fu n ­ción de la CPF y la MT. El antagonista NMDA selectivo, no competitivo. MK-801. adm in is­trado en form a aguda, induce mayores dete­

rio ro s se lec tivos en e l re n d im ie n to de m onos tra tados que los que produce el PCP. Se observaron tras to rn os en e l ap ren­dizaje. en la percepción de l tiem po, en la m em oria de corto plazo y en la d isc rim in a ­c ión de los co lo res y de la posic ión. M ú ltip les líneas de evidencia m uestran que e l s istem a dopam inérg ico regula la tra n s ­m isión g lu tam até rg ica con efectos en la función co rtica l y la cognición.

Aspectos específicos de la in te racción D1/NM DA surgen de l traba jo de Cepeda y colaboradores, que m ostraron que la es ti­m u lac ión D I fac ilitó las co rrien tes de calcio [Cal en e l recep to r NMDA. m ien tras que la es tim u lac ión D2 tuvo e l efecto con tra rio . Esto proveyó la evidencia de que la m odu la ­ción de l Ca in tra ce lu la r puede depender de la estim u lac ión DI y produce sus efectos sobre la transm isión glutam atérgica m ed ia­da po r NMDA.

El acoplam iento de los receptores NMDA y DI a n ive l m o le cu la r es un aspecto im portan te para e l s inerg ism o. La activa­c ión de rece p to r NM DA in c rem en ta e l rec lu tam ie n to de receptores D I en las espinas dendríticas de las neuronas y la translocación puede se r revertida por an ta ­gonistas NMDA o po r la e lim inac ión del calcio.

Por lo tanto, elevaciones agudas de la trans­misión glutamatérgica producen aumento de la función de receptores D I en las espinas dendríticas m ien tras que la h ipog lu tam a- tergia. com o la h ipoestim ulación NMDA. pueden re su lta r en la pérdida de esta fu n ­ción.

La sinerg ia D1/NM DA es cen tra l para los m ecanism os de p lastic idad sináptica. e l aprendiza je y la m em oria . Con respecto a la prim era , las co rrien te s de Ca en e l receptor NMDA fac ilitadas por la estim u lac ión D I. com binada con e l a trapam ien to de recepto-

EUrrO KlAI, SCIKNS53

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LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^ía f Neurociencia, Volumen I, hquizotrenia f otras p«cosis. Neurobiología r terapéuticas

res D I mediada po r N M D A y la trans loca ­ción dependiente de despolarización en la s inapsis y e l rec lu tam ien to de receptores AMPA en la m em brana por la in teracción D1/NMDA, representan los m ecan ism os por los cuales se produciría la p lastic idad sináptica.

Otro fenóm eno que m uestra una form a de p lastic idad neuronal está representado po r la sensib ilizac ión, definida com o el aum ento de la respuesta conductual, f is io ­lógica o quím ica luego de estím ulos fa rm a­cológicos. ambientales o estresores repetidos.

La sensib ilización conductua l resu lta de períodos de transm is ión dopam inérgica y g lu tam até rg ica elevadadas en el área teg- m en ta l ven tra l (ATVl y e l núcleo accum bens IN Acc] que involucra a los aferentes de la CPF a l ATV. la activación D I y NMDA y la sensib ilizac ión de los receptores AMPA en la región.

La sensib ilizac ión provocada por la ad m i­n is trac ión de dosis bajas e in te rm iten te s de anfe tam inas en roedores se caracte riza por

una respuesta conductua l aum entada con h iperlocom oción y conductas este reo tipa­das. así com o po r un aum ento de la lib e ra ­ción de DA en el núcleo accum bens. e l estriado y la CPF. Si se contrasta con los ha llazgos en roedores, en p rim a tes no hum anos, la u tilizac ión de l m ism o esque­ma de adm in is trac ión de an fe tam inas p ro ­duce una reducción de la utilizac ión de la DA en la CPFDL asociada con cam bios m orfo lóg icos, com o d ism inuc ión de las espinas dendríticas en la región.

Por lo que la inducción y e l m an te n im ien ­to de la sensib ilizac ión a los estim u lan tes se sostienen en la estim u lac ión de los receptores DA DI y NMDA. que contribuyen con la p lastic idad neu ra l im plicada en el aprendiza je y en los tras to rn os m entales.

La capacidad de las interacciones D1/NMDA para rec lu ta r receptores AMPA y para poten­cia r estados de despolarización es esencial no solo para los m ecanism os neuroadapta- tivos. de aprendiza je y m em oria , sino que tam bién puede conduc ir a la d is rupc ión de

FIGURA 4

Corteza prefrontal

Doparriina Área wgmenial ventral

Glutamalo

GABA

Diagrama que muestra las conexiones entre la corteza prefrontal (CPF}, el núcleo accumbens (NA) y el área tegmental ventral (ATV).

Modificado de Msrsden C. Bñtish J Pharm. 120061 U7.S136 19).

54

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MC Brió // La importancia de la dopamlna en la cognición

la función de la CPF.

Déficit cognitivos en la enfermedad de ParkinsonN u m erosos es tu d io s es ta b le c ie ro n la

ocurrencia de dé fic it cognitivos en la en fe r­medad de Park inson (EP). así com o en el p a rk in so n ism o induc ido po r MPTP [1- m e t il-4 - fe n il- l, 2. 3. 6 te trah id rop irid ina , p roducto tóxico que contam ina la heroína s in té tica 1 -m e ti- l4 fen il-¿ -p rop io np ipe rid i- na ó MPPP]. Se detectaron deterio ros en la función visoespacia l y en el p laneam iento m o to r [posib lem ente com o consecuencia de una apraxia ideom otora], en la m em oria de trabajo y en el cambio de foco atencional.

Los de terio ros cognitivos ocu rren te m ­pranam ente en la enferm edad de Parkinson y esta característica se vincula con la reduc­ción drástica de dopam ina parcia l lim itada a l área estria ta l. Esto perm ite suponer que los gang lios basales contribuyen con el proceso cognitivo.

Se sug irió que la organización anátom o- func iona l de los gang lios basales se produ­ce a través de c ircu itos có rtico -subcortica - le s -co rtica le s , donde la in fo rm ac ió n es procesada en paralelo, con una superpos i­ción parc ia l de los c ircu itos có rtico -e s tria - ta les y una in tegración a través de l pálido, sustancia n igra pa rs re ticu la ta iS N pr] y tá lam o.

A su vez. la in fo rm ación de l s istem a lím - bico provendría de la corteza cingulada a n te rio r ICCAI y de es truc tu ras subcortica - les com o la am ígdala y e l hipocam po, las que alcanzan la corteza fro n ta l a través de l estriado ven tra l, e l pá lido ven tra l y e l tá la ­m o m ediodorsa l. Por ú ltim o, la corteza p re fron ta l do rso la te ra l ICPDL] puede in flu ir sobre la corteza pre fron ta l a través de l núcleo caudado y de l tá lam o ven troan te rio r y m ediodorsa l.

También la in fo rm ación sensoria l depen­

de de la indem nidad de los c ircu itos có rti- coestria ta les a la corteza sensoria l p rim a ­ria. a pesar de que las neuronas estria ta les no responden a inputs sensoriales primarios.

Si se tiene en cuenta lo an te rio rm en te expuesto, puede h ipo te tizarse que la DA in flu iría s im u ltáneam ente sobre d ife rentes com ponentes de l c ircu ito có rticosubco rti- ca l y podría co n trib u ir con la arm onía de la conducta bajo condic iones de continuos cam bios contextúales, pe rm itiendo tanto la selección de estrategias conductuales com o el cam bio y la flexibilización de la respuesta.

Entonces, la con tribuc ión de l s istem a DA en e l aprendiza je es esencial. La DA. tan to a nivel co rtica l com o subcortica l. posib ilita de tecta r la novedad, contribuye con cam ­bios hom eostá ticos que pe rm iten e l m an­te n im ie n to de la tem p e ra tu ra corpora l, in te rv iene en la p las tic idad s ináptica. en la m em oria de traba jo y en e l es ta b le c im ie n ­to de asociaciones au tom áticas en tre un estím ulo y su correspondien te respuesta. Además, in tegra d ife ren tes aspectos de la in fo rm ac ió n que deben se r ten ida s en cuenta para e l desarro llo de las estra teg ias conductuales. com o la in fo rm ación contex- tu a l proveniente de la corteza parie ta l, la m otivacional proveniente de las áreas lím - bicas o la in tenciona l, que depende de la CPF (31.

Las caracte rís ticas conductua les en la enferm edad de Parkinson pe rm iten obse r­var que la conciencia reflexiva no se halla m arcadam ente a lte rada y la d iscrim inac ión de estím ulos está preservada, m ien tras que las acciones vo lun ta rias se encuentran m uy perturbadas.

Otra d isfunción caracte rís tica de la EP está vinculada con la función ejecutiva, re la ­cionada con una marcada alteración fronto- cortica l que invo lucra los gang lios basales y la regu lac ión dopam inenérg ica . Esto se

E D IT O R IA L SCIENS55

Page 49: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC Brió ¡¡ Tratrado de Psicofarmacolo^ía t NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia t otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

puede observar por las d ificu ltades que presen tan los pac ien tes para cam b ia r es tra teg ias in te lec tua les o m oto ras con rap idez y po r conductas perseverativas debido a la fa lta de flex ib ilidad cognitiva.

Los tras to rn os cognitivos de los pacien­tes m ed icados con L-D opa sue len ser m enores a los no m edicados. Growdon y colaboradores com probaron en un estudio lo ng itud ina l que la levodopa m ejoraba la función m otora sin de te rio ra r la cognición en estadios in ic ia les de la en ferm edad de Parkinson (21.

G othm an y co laboradores propusieron una hipótesis que re lacionaba los efectos de la L-Dopa con e l pa trón y e l curso de la pérdida de la función dopam inérg ica en el es triado . Las reg iones que su fren una drástica reducción de dopam ina, como el putam en, op tim iza rían su func ionam iento con la m edicación; po r contraste, las reg io­nes re la tivam ente conservadas, com o el estriado ven tra l y e l núcleo caudado, podrí­an verse afectados. Se in fo rm aron efectos no deseados, así com o benéficos en un grupo de pacientes cuya respuesta m otora m uestra signos de w e a rin g -o ff [d ism inu ­ción g radua l de l efecto]. E l re tiro de la droga m ejoró en fo rm a selectiva las fun c io ­nes re lacionadas con los c ircu itos es tria ta - les ven tra les y órb ito fron ta les.

En un estudio llevado adelante por Cools y colaboradores fue evaluado e l efecto de la suspensión de la L-Dopa usando grupos pa ra le lo s de pac ien tes con EP. Estos ha llazgos fueron in te rpre tados en té rm ino de patrones de depleción en e l c ircu ito fron toes tria ta l. ya que la pérdida de DA es m ayor en las reg iones dorsales, e l caudado y la corteza p re fron ta l que en e l estriado ventra l, po r lo que sobrecargar la región ven tra l po r la adm in is trac ión de L-Dopa puede provocar una respuesta indeseada.

en U invertida.

EsquizofreniaA pesar de que la naturaleza de la c o n tri­

bución de la DA en la enferm edad esquizo­frénica. es aún m ateria de debate la evi­dencia aportada por la acción de los an ta ­gonistas dopam inérg icos sobre las conduc­tas psicóticas y la exacerbación de los s ín­tom as provocada po r los agon is tas DA d irectos o ind irectos avalan esta v in cu la ­ción [1 0 . 1 1 . 1 2 1 .

Por o tro lado, no puede de ja r de m enc io ­narse e l papel de la neuro transm is ión co li- nérgica en lo vinculado a la cognición, a través de su acción m oduladora de la neu­ro transm is ión dopam inérgica. La nicotina aum enta la m em oria de traba jo y la a ten­ción en la CPF donde la DA desem peña su m ayor papel. L ivingstone y colaboradores de te rm inaron que los sub tipos de recepto­res co liné rg icos beta 2 y a lfa 7 m odulan la liberac ión de DA en la CPF tan to in vivo como in v itro (13). A través de su acción sobre la neuro transm is ión DA estos sub ti­pos de recep to res co liné rg icos podrían c o n trib u ir con la función ejecutiva, tra n s ­form ándose de esta m anera en posib les blancos fa rm aco lóg icos para e l tra ta m ie n ­to de la esquizofrenia y e l dé fic it atencional.

En e l paciente esquizofrénico, los dé fic its cognitivos im p iden la adaptación contextua l de la conducta debido, posib lem ente, a a lte rac iones de la a tención y de la rep re ­sentación m en ta l de la acción. Las d ific u l­tades para eva luar la acción se relacionan, adem ás, con la incapacidad de u tiliz a r la in fo rm ación alm acenada o para acceder a la experiencia pasada, lo que conduce a conductas exp lo ra torias y d is tracc ión. Se observa excesiva foca lización de la atención sobre estím ulos no s ign ifica tivos o estím u­los in te rnos irre levantes. A lgunos investi­

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MC Brió // Ld importancia de id dopamina en la cognición

gadores, en tre qu ienes se encuentra Gray, sugieren la existencia de una in teracción inadecuada entre los s is tem as lím bico y m o to r que d ificu ltan las acciones o rien ta ­das a un objetivo.

Una im portante lim itación para e l desarro­llo de nuevos fá rm acos está determ inada por la escasa com prensión de la fis iopa to - logía de la en ferm edad. E l m ecanism o de acción de los an tips icó ticos convencionales fue atribu ido a la alta afinidad por los recep­tores D2. m ien tras que la segunda genera­ción de drogas presenta una déb il afin idad por e l receptor D2 sum ado a l antagonism o 5HT2A. Los an tips icó ticos típ icos dem ues­tran eficacia para tra ta r los sín tom as posi­tivos de la enferm edad Ide lirios, a luc in a ­ciones) pero evidencian una respuesta escasa en los sín tom as negativos y en el de terio ro cognitivo (U ).

Terry y colaboradores observaron que los an tago n is ta s do pam iné rg icos , com o el ha loperido l y la clozapina, tienen un efecto lim itado sobre las pruebas de aprendizaje espacia l después de 45 días de tra tam ie n -

FIGURA5

to. pero luego de 90 días de tra tam ien to fueron asociados con efectos negativos conductua les persistentes. Adem ás, se evi­denció una d ism inuc ión en NGF [Nerve G row th Factor] y ChAT [C ho tine A ce ty l Transferasa], en ra tas tra tadas con ha lope­rido l. en áreas re lacionadas con la m em o­ria. P osteriorm ente. Terry com probó una d ism inución de los m ism os m arcadores y de terio ro de l aprendiza je espacia l luego de 90 días de tra tam ie n to con ziprasidona. Estos resu ltados conducen a pensar que. tan to los an tips icó ticos típ icos com o los atí- picos. son capaces de producir deterioros a largo plazo en aprendizajes espaciales, como también, a lte rac iones en sustra tos de la cogn ic ión que inc luyen n e u ro tro fina s , receptores y enzimas involucradas en la neuro- transmisión colinérgica [15.16.17.18,19. 20].

Déficit de atención e hiperactividad Como en o tras enferm edades p s iq u iá tr i­

cas. tam bién se asocia la DA con el dé fic it de atención con hiperactiv idad [ADHDI. una de las patologías de m ayor prevalencia en

F; fásica T:tónica

T F • T F • T F Normal Hiperactivo leve Hiperactivo

grave (AOHD)

La respuesta al metilienidato depende del nivel de actividad basal de cada individuo, la que está relacionada con el ratio de DA fásica/tónica pre­sente. Las flechas representan la respuesta al metilfenidato de cada componente (fásico o tónico) en los diferentes tipos de sujetos evaluados. La línea verde representa los niveles basales de ambos componentes en los individuos control

Modificado de Grace A Slimulants drvgs and ADHD. Basic and ctínkal neurosdence. Edited by Soíanlo M. Arnsten A. Castellanos F. Cap. 5 Pag. í¿8. Oxford University Press. 2001(221

EDITORIAL SCILVS57

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FIGURA 6___________________________________________________________________________________________________Interacciones del sistema de recompensa cerebral

LH Zieher • MC Brió II TraUado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, EsquízoUenia y otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

S«rotonina 5-HT

Libera HipotáUmo

E nc«falina

Receptor opioide Ck>paminaÁrea tegmental ventral (A10)

GABA

Receptor GABA 8

Sustancia nigra (A9)

Inhibe

Oopamina Amigdala

Neuropeptldssds

iReceptoresencefaUnas

Receptor GAInhibe

Núcleo aca/mbens Recompensa

Hipocampo

Dopamina

Receptor 02 [D o p a r ^ ce Receptor D 2 -----►

Células CAI

Recompensa

Locus ceruteus AS Norcpáicfrin^ •

pA B A ^I Receptor GABAJ

^ Libera

iNorsdrenalina |

Receptor

Células CA

Recompensa

En este esquema se muestra (jue la serotonina en el hipotálamo activa indirectamente los receptores opiáceos y causa la liberación de encefali- ñas en el ATV (A10). Las encefalinas inhiben en la SN (A9) el disparo de las neuronas gabaérgicas, cuya tunción es, a través de los receptores GABAérgicos B, inhibir y controlar la liberación de DA en el ATV que actuaría sobre el núcleo accumbens.Cuando la DA es liberada en el núcleo accumbens activa los receptores D2. sitio clave en la generación de la recompensa. Esta liberación tam­bién es controlada por las encefalinas (jue actúan a través del GABA.A su vez, la cantidad de encefalinas es regulada por las neuropeptidasas, que las metabolizan.La DA se libera también en la amígdala y, desde allí, estimula el hipocampo, donde las células CA y cbster cells estimulan los D2r.Una vía alternativa involucra la noradrenalina en el locus cerateus (LC), cuyas fibras proyectan al hipocampo en un área de recompensa [renrardi. Cuando los receptores GABAA en el hipocampo son estimulados producen la liberación de NorA (24).

Modificado de Btum K. Neuropsychiatric disease and (reatmenl (20081 á: 893-9t7.

la infancia.Una de las hipótesis que vincula la DA

con el ADHD deriva del modelo de la acción de los estimulantes. En esta, la hiperactivi- dad y la impulsividad provienen de una baja actividad dopaminérgica tónica en el estria­do ventral/núcleo accumbens. lo que con­duce a una liberación fásica anormalmente

alta de DA [21,22).La respuesta a las drogas estimulantes

dependería del nivel de la DA tónica basal, lo que se relaciona con la gravedad del ADHD. A menor DA tónica mayor liberación fásica de DA y. por consiguiente, síntomas más graves.

En modelos animales, la actividad basal

58

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MC Brió H La importancia de la dopamina en la cognición

depende de l balance tón ico/fás ico , por lo que se puede p redec ir que los estim u lan tes producirán una d ism inución de la actividad cuando los an im a les presenten DA tónica ba ja / DA fásica alta. Por o tro lado, si e l nivel de DA tón ica es a lto y e l n ivel de DA fásica bajo, los es tim u lan tes podrían aum en ta r la respuesta fásica, de lo que se deduce que la actividad de las drogas estim u lan tes dependerá de la condición basal presente en el m om ento de la prueba.

A su vez. se propone que la actividad tón i­ca dopam inérg ica está regulada po r a fe­rentes fron toco rtica les a l núcleo accum - bens, por lo que un dé fic it en la transm is ión có rtico es tria ta l es propuesto com o facto r etio lóg ico en este tras torno.

Por otro lado, e l consenso en la lite ra tu ­ra c ientífica sugiere que las patologías que presentan conductas adictivas, im pu ls ivas y/o com pulsivas, están vincu ladas con dé fi­c its en e l s istem a de recom pensa e invo lu­cran los c ircu itos m eso lím bicocortica les.

En un reciente traba jo . Gonon cuestionó la veracidad de la teoría dopam inérgica de la recom pensa [rew a rd l que in tenta exp li­ca r e l ADHD y propone rev isar lo que consi­dera un parad igm a que in te rfie re con el progreso en los conocim ientos v incu lados con la patología 123].

ConclusionesEl desarro llo de l s is tem a DA a través de

la evolución prom ovió, básicam ente, la pro­ducción de l m ovim ien to y la respuesta em ociona l a l p lace r El s is tem a DA está presen te en especies p rim itiva s , com o la ga rtijas o peces, que m uestran capacidad de procesar in fo rm ación relevante y reac­ciona r a cam bios de l am biente.

Las funciones cognitivas en hum anos se corre lac ionan con capacidades adaptativas de an tic ipación y acción, v inculadas con la

extensión de las te rm in a le s DA. que in e r­van las áreas cortica les con un gradiente rostrocauda l e incluyen áreas m otoras y prem otoras.

Por ú ltim o, es im portan te rem arca r que la evolución de este s is tem a pe rm itió e l invo lucram iento progresivo de la corteza en e l p rocesam iento de la in fo rm ación senso­ria l y de in tegración sensoriom otora . no observada en especies no prim ates.

Desde e l punto de vista de la ontogenia, la DA tiene un papel cen tra l en e l neurode- sarro llo . v inculado con el tro fism o. la d iv i­sión. la m ig ración y la d ife renciación de las neuronas. En m onos Rhesus se observa, a l nacer, que la d is tribuc ión de las te rm ina les DA presentan un patrón típico, con un g ra ­diente rostrocaudal. La inervación alcanza un nivel adu lto dependiendo de l área eva­luada. En an im a les añosos, la declinación de la inervación DA en la CPF representa un 50% de la observada en animales jóvenes.

Por consiguiente, la d is tribuc ión de la inervación dopam inérgica pe rm ite la in te ­gración de aspectos de la conducta m oto ­res. lím bicos y cognitivos. A su vez. las lesiones selectivas en las vías dopam iné r- gicas producen una d ism inución m arcada en la adaptación de la conducta a l contexto, a lte rac ión de la m em oria de traba jo y de la atención.

El de te rio ro de las funciones ejecutivas en estadios tem pranos de la enferm edad de Parkinson. cuando el proceso degenera­tivo se lim ita a las neuronas DA. conduce a pensar que la neuro transm is ión DA resu lta clave en e l con tro l de los procesos cogn iti­vos. A sim ism o, los síntom as negativos de la esquizofrenia se asocian con dé fic its en la m otivación que involucran a l s istem a lím bico. y con una d ism inuc ión de la densi­dad de receptores D I en la CPF.

Por lo tanto, cam bios en la actividad

EU n O R lA I. SCIKNS59

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c e re b ra l que im p lica n d e te rio ro o exacer- puede re p re se n ta r una es tra te g ia e fic ien tebación de la n e u ro tra n s m is ió n DA pueden que p e rm it ir ía ta n to c o rre g ir estados pa to -

re s u lta r en e fectos pa to ló g ico s sobre la lóg icos com o a te n u a r la d iscapac idad v in -conducta , y la u tiliza c ió n de com p ue s to s cu lada con e l en ve jec im ien to n o rm a l,

fa rm a c o ló g ic o s que a c tú e n a ese n ive l

LM Zieher • MC Brió U Tratrado de Psicofarmacolo^ía r Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

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MC Srió II La importancia de la dopamitia en la cognición

61EDITORIAL SCIENS

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Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia-Luis María Zieher

ResumenLa esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico complejo en su origen, que no puede expli­carse por un simple componente genético o ambiental. Afecta al 1% de la población mun­dial con sim ilar prevalencia en culturas y áreas geográficas distintas. El sufrim iento que padecen estos pacientes es importante y la muerte por suicidio ocurre en un 10% de los casos. La esquizofrenia presenta dos características principales desde un punto de vista clínico: 1] los síntomas psicóticos positivos en uno de los polos o expresión de la enferme­dad. como las alucinaciones, las ideaciones delirantes [delusions], la desorganización del pensamiento, los afectos incongruentes y las conductas impredecibles [Tipo I); y 2] los sín­tomas negativos, que incluyen la pérdida de las motivaciones e iniciativas, las experiencias emocionales lim itadas o apagadas al igual que sus expresiones corporales, la retracción, la apatía, la alogia y la reducida capacidad hedónica (Tipo III. La efectividad de los fárm a­cos bloqueantes de receptores D2 en el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad llevó a la formulación de la hipótesis hiperdopaminérgica. Se sabe hoy que la hipodopami- nergia en la corteza prefrontal (CPF) puede ser causante de los déficits cognitivos tanto en esta enfermedad como en el trastorno por déficit de atención [attention déficit disorder hiperactivity: ADHD}. También las deficiencias glutamatérgicas en circuitos fundamentales de procesamiento se vinculan con la enfermedad en la que las deficiencias en la maqui­naria presináptica de liberación de los neurotransmisores se asocia con factores desenca­denantes en el neurodesarrollo. los que generan deficiente activación de las neuronas piramidales de la corteza cerebraL

Introducción conectividad neuronal y con alteracionesEn 1919 Emil Kraepelin distinguió dos neuroquímicas en las estructuras afecta-

psicosis endógenas mayores: ía psicosis das. Se identificaron varios factores de maníaco depresiva y la dementia praecox. riesgo y la búsqueda de los genes que por- Eugen Bleuler sustituyó este últim o térm i- tan la vulnerabilidad de la esquizofrenia no por el de esquizofrenia, dado que no es está en pleno proceso de cambio, una demencia y no siempre es precoz.

A casi cien años, un cuadro neuroanató- Presentación clínica mico y patofisiológico emerge al relacionar La esquizofrenia afecta a l 1% de la pobla- la enfermedad con anormalidades en la ción mundial con sim ila r prevalencia en

• Artículo publicado en Psicofarmacología. 200¿:25.17-22.

EDITORIAL SCIENS63

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LM Zieher • MC 8fi6 / / Tratrado de Psicofarmacotogía y NeurcKiencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiotogía i terapéuticas

cu ltu ra s y áreas geográficas d istin tas. El costo financiero excede el de todo los cán­ceres y es la cuarta causa de incapacidad. El su frim ien to es im portan te y la m uerte por su ic id io ocurre en un 10% de los casos. Hace 40 años era la p rinc ipa l causa de hos­p ita lización y la des instituc iona lización ha s ig n ifica d o un a u m en to im p o rta n te de esquizofrénicos presos o homeíess. Presenta dos c a ra c te rís tica s c e n tra le s desde el punto de vista clínico: 1) los sín tom as psi- cóticos positivos en uno de los polos o expresión de la enferm edad, como las a lu ­cinaciones. las ideaciones de liran tes [de tu - sions], la desorganización de l pensam ien­to. los afectos incongruentes y las conduc­tas extravagantes (predom inan en la esqu i­zofrenia T ipo 1 según la c las ificac ión de T. J. C row l; y 2) los sín tom as negativos, que incluyen la pérdida de las m otivaciones e in icia tivas, las experiencias em ocionales lim itada s o apagadas a l igua l que sus expresiones corpora les, la re tracc ión , la apatía, la alogia y la reducida capacidad hedónica (predom inan en la esquizofrenia Tipo II. según la c las ificac ión de T J. Crowl.

Asim ism o, se observan a lte rac iones cog- n itivas en la mayoría de los casos, que invo­lucran defic iencias en un am p lio rango de tareas vincu ladas con el procesam iento de in fo rm ación, estas a lte rac iones genera l­m ente preceden a la psicosis y son m arca­dores tem pranos de susceptib ilidad a la e n fe rm edad . A dem ás es frecue n te la depresión, la ansiedad, la hostilidad y la tendencia a la desesperanza. Cinco épocas a lo largo de la vida definen el cuadro clínico:

1) Aparecen tras to rn os luego de l naci­m iento. com o a lte rac iones m otoras y em o­ciona les sutiles.

2] D urante la infancia tardía y la adoles­cencia aparecen tras to rn os cognitivos en las pruebas de atención, m em oria , función

ejecutiva y procesam iento de in form ación. En esta época tam bién se m an ifiestan s ín­tom as negativos que. a l igua l que los cog­nitivos. tienden a ser m uy duraderos.

31 La in ic iación de la psicosis ocurre genera lm ente en tre los 17 y los 27 años en los hom bres y entre los 20 y los 37 años en las m ujeres.

¿i] A l f ina liza r e l p r im e r episodio psicótico e l curso de la enferm edad varía con re m i­siones to ta les o parcia les que se presentan con in terva los variables.

51 D urante las épocas tardías de la vida, a lgunos pacientes m ejoran, m uchos pe r­manecen estables con sín tom as continuos, m ien tras que otros experim entan una rá p i­da declinación cognitiva.

PatofisiologíaHace m ás de cuarenta años se fo rm u ló la

h ipó tesis h iperdopam inérg ica que tuvo un curso fluc tu an te hasta obtener, rec ien te ­m ente. la p rim era validación directa [figu ­ras 1. 2 y 31. Los pacientes esquizofrénicos liberan m ás dopam ina en la unión s ináp ti- ca en respuesta a la es tim u lac ión po r anfe- tam ina que los pacientes no esqu izo frén i­cos y este increm ento se acom paña de un

FIGURA 1

Circuitos córtico^estrio-tálamo-corticales

Corteza

Complejo

1

pálido estríatal ididmo

I t tSN

ATVAferentes

sensoriales

Conducta

SN: sustancia nigra.ATV: área tegmental ventral.

64

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LM Zieiier II Aspectos ne«rotiiolÓ9icos de id esquizofrenia

em peoram iento de la sin tom ato logía psicó- tica positiva. Estos cam bios ocu rren en regiones específicas y es m uy probable una exp licac ión h ipodopam iné rg ica para los sín tom as negativos, pa rticu la rm en te en la corteza pre fron ta l. Esto ha sido sustentado por los sín tom as de tipo negativo que se presentaron en un núm ero sign ifica tivo de pacientes obesos tra tados con ecopipam lun antagonista específico de receptores D-iI en un ensayo clín ico con tro lado que debió s e r suspend ido . En e l p ro toco lo (doble ciegol se detectaron problem as ps i­qu iá tricos. en tre otros, depresión, ans ie ­dad. a taques de pánico, nerviosism o y pen­sam ien tos suicidas. En un aná lis is in te r­m edio se com probó que la m ayoría de estos pacientes estaban tom ando ecopi­pam por lo que se decid ió la suspensión de l pro tocolo y la supresión g radua l de la m edicación. En los con tro les posterio res a la suspensión, se evaluaron, en especial, sín tom as como:

- tris teza- depresión- devaluación- desam paro

FIGURA 2________________________________________________Neurotransmisores involuaados en el circuito

Corteza

j Glu

Complejo pálido estriatal

“ t SN ATV

GABATálamo

Aferentessensoriales

Conducta

Glu: glutamato.DA: dopamina.GABA: ácido -)r*aminobuti'rico. SN: sustancia nigra.ATV: área tegmental ventral.

- desesperanza- ansiedad- pensam ientos suicidas- sen tim ien tos de pánico.

Esto conform a evidencia c lín ica en apoyo de lo postulado por G oldm an-R akic respec­to de l ro l de la down regu ta tion de recepto­res D-| en la corteza pre fron ta l (CPF) en la patofis io logía de la sin tom ato logía negativa y de los dé fic its cognitivos en la esqu izo fre­nia. Estudios genéticos han m ostrado que c ie rtos a le los de l gen de la enzim a COMT [c a te co l-O -m e tiltra n s fe re sa l se detectan en fam ilias con a lta incidencia de esquizo­frenia. Estas iso fo rm as COMT [Val-COMTl resu ltan en una m enor concen trac ión de DA en la corteza p re fron ta l con dé fic its en los test neuro fis io lóg icos de m em oria de traba jo e inefic iente activación [evaluado po r Resonancia M agnética F unc iona l -fRM I-1 de la corteza p re fron ta l duran te la adm in is trac ión de l test.

Dada la escasez de l transp o rtad o r de DA [DATl en esta región de l cerebro, la COMT resu lta e l p rinc ipa l m ecanism o de inactiva­ción de la am ina en la región [jun to a l transp o rtad o r de NA o NET. que tam bién

FIGURA 5________________________________________________

Funcionamiento del circuito en estados de hlperdopaminergla

Corteza

Igualestimulación

Complejo pálido estriatal

Mayorinhibición í t

SNATV

I Apertura del filtro talámico

Tálamo

Aferentessensoriales

Conducta inapropiada

SN: sustancia nigra.ATV: área tegmental ventral.

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LM Zieher - MC 6ri6 H Tratrado de Psicofarmacolo^ía y Neorocieocia. Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

capta DA) por lo que una actividad enzim á- tica aum entada (Val-COMTI se traduce en bajos niveles de DA ex trace lu la r lo que no ocu rre con los portadores de la isoform a Met-COMT cuya actividad enzim ática es un 25% de la Val-COMT.

Más rec ien te m en te , se enfoca en la transm is ión g lu tam até rg ica (F igura 4] co r­t i c a l / sus proyecciones a sectores subcor- tica les (estriado y tá lam o! la posib le causa­lidad patofis io lóg ica (efectos ps ico tom im é- ticos de la fenc ic lid ina o PCP, un bloquean­te de l canal iónico de l com ple jo receptor NMDAI.

La reciente dem ostrac ión de que te rm i­na les dopam inérg icas y g lu tam a té rg icas convergen en las espinas dendríticas de las neuronas p iram ida les de la corteza marca un s itio com ún de acción para los agonistas dopam inérg icos [an fe tam inasi y e l PCP. La m odulación por in te racciones p res ináp ti- cas y posts inápticas de estos s is tem as sobre la liberación de g lu tam a to puede exp lica r a lgunos aspectos de la psicosis.

La búsqueda de causa les e tio ló g ica s inc luye fac tores de riesgo am bienta les, en tre otros la desnu tric ión m aterna, las in fecciones v ira les duran te periodos cri'ti- cos de l desarro llo feta l, la hipoxia fetal.

FIGURA 4

Funcionaniiento del circuito en estados de hipoglutamatergia cortical

Corteza

Menorestimulación

A Apertura del T filtro talámicc

Complejo pálido estriatal >■ Tálamo

Mayor 1 i inhibición y 1 t

SN AferentesATV sensoriales

Conducta inapropiada

SN; sustancia nigra.ATV: área tegmental ventral.

otras com plicaciones obstétricas, e l naci­m iento en épocas invernales y e l uso de drogas psicoactivas.

Anormalidades estructurales del cerebroNo se detectan groseras pérdidas ce lu la ­

res o g lios is en los pacientes con esquizo­frenia. Recientes investigaciones, que se han concentrado en e l desarro llo de cam ­bios en la conectiv idad ne uro na l y los m ic roc ircu itos en las capas de la corteza, m uestran un increm ento de grupos neuro- nales a rrac im ados y una d ism inuc ión de la densidad de l neuropilo y de las espinas dendríticas en las neuronas p iram ida les de la corteza pre fronta l. Estos ha llazgos m a r­can una d ism inuc ión en los inpu ts s ináp ti- cos excita torios a las neuronas p iram ida ­les. tan to de aque llos que provienen de la propia corteza com o de las es truc tu ras subcortica les (el tá lam o).

HeredabiUdad y factores de riesgo genéticosEl riesgo de m orb ilidad por esquizofrenia

duran te e l cu rso de la vida es. para la población general, de un 0.8%. Este riesgo se increm enta a un 3 y hasta un 5% en parientes de segundo grado o en m edio- herm anos. a un 9 a 12% en herm anos y gem elos d ic igó ticos y a un 40 a 50% en ge m e los m on oc igó tico s de pac ien tes esquizofrénicos o en hijos de dos parientes esquizofrénicos, datos que sugieren una fue rte base genética de la enferm edad. La heredabilidad de la esquizofrenia es de a lrededor de l 80%. pero la búsqueda de los genes que portan la susceptib ilidad a la enferm edad es d ificu ltosa, pa rticu la rm en te por tra ta rse de una enferm edad de base m ultigén ica .

Se describen a con tinuación a lgunos vín­cu los genéticos con e l fenotipo esquizofré­nico en sentido am p lio . Más de 10 loci

óó

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IM Zieber // Aspectos neurobiolósicos de id esquizofrenia

(sitios cromosómicosi cromosomales están vinculados con la enfermedad. La técnica de microarrays de ADN está basada en principios bien establecidos de hibridiza- ción de ácidos nucleicos lo que permite analizar en las muestras, simultáneamen­te. la expresión de miles de genes. Se estu­diaron con microarrays de ADNc transcrip- tomas en sujetos comparados mediante el análisis de más de 7.800 genes y las Tags de secuencias expresadas [ESTs], En los estudios de expresión génica fueron com­parados cada individuo esquizofrénico con un control diferente (según género, interva­lo post mórtem, edad y pH cerebral!. Se analizaron los datos y se definieron patro­nes específicos y complejos de expresión genética alterada asociados con la esqui­zofrenia.

Fueron analizados 250 grupos de genes que codifican la expresión de proteínas específicas intervinientes en la ejecución y la regulación de funciones celulares espe­cíficas; sólo unos pocos grupos de genes mostraron diferencias consistentes entre los esquizofrénicos y los grupos de compa­ración [matched controís]. El grupo que presentó mayores diferencias fue el rela­cionado con la función secretoria presináp- tica (grupo PSYN) cuyas proteínas partic i­pan en la "mecánica" de la liberación de neurotransmisores en el ciclo fusión-exoci- tosis. Las variaciones dentro del grupo para proteínas que intervienen en las secuencias de eventos en el grupo de pacientes esquizofrénicos demuestran que la enfermedad tiene diferentes "rúbricas moleculares". Sin embargo, los factores de susceptibilidad genética y las adaptaciones fisiológicas consecuentes (por ejemplo, la expresión de RGS¿Í: regulador de la señali­zación por proteínas GI llevan a la pertur­bación de la misma función: la señalización

entre neuronas.Se encuentran dos grupos definidos de

alteraciones en la expresión génica en pacientes esquizofrénicos:

- proteínas sinápticas.- RGS4.Las proteínas del ciclo fusión-exocitosis

[cascada PSYNI que se alteran más signifi­cativamente son:

- NSF [n-ethyl maleimide sensitiva factor].- Sinapsina 2.

De los genes más alterados que partic i­pan en la neurotransmisión gabaérgica. el más afectado en los esquizofrénicos es el que codifica para la enzima glutam ato decarboxilasa (GAD 1-67 kDA). cuya expre­sión se encuentra deficitaria. También se observó expresión deficitaria en los genes que codifican para los receptores a gluta­mato de tipo 1 y 2 (AMPAi_2 y GluRi_2 l.

Otros componentes afectados en menor proporción que participan de la maquinaria presináptica fueron:

- ATPasa (bomba de protones vesicular].- STAG 5 (sinaptotagmina 51.- SJAN 1 (sinaptojanina II.- SGYR 1 (sinaptogirina 1).

La expresión disminuida de PSYN no es inducida por el tratam iento antipsicótico ya que también fue hallada en dos sujetos esquizofrénicos que. a la fecha de la m uer­te. no recibían medicación. Tampoco se encontraron diferencias en la CPF de monos tratados con haloperidol en compa­ración con los controles usando expresión génica comparada en técnicas de m icroa­rrays y de hibridización in situ. Algunos productos génicos en la CPF de esquizofré­nicos fueron mayores en los tratados con haloperidol que en los no tratados y lo mismo sucedió en el caso de la investiga-

EUrrORlAI. SClklNS67

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LH Zieher • MC Bri6 U Trairado de Psicofarmacología f Ne«rocie«cia, Votsmea I, Esquizofrenia f otras psicosis. Nenrobiología ir terapéuticas

C l o n e n m o n o s .

A l no haber cam bios en la expresión génica de las tres proteínas que conform an e l com ple jo tr im é ric o que se ensam bla a l m om ento de la fus ión-exocitos is , las evi­dencias obtenidas de estos estudios m a r­can que la a lte ración o cu rriría en la expre­sión de proteínas reguladoras de la m ecá­nica de la secreción de neuro transm isores, y las m ás afectadas son la bom ba de p ro to ­nes de ¿2 kDA, una ATPasa involucrada en e l a lm acenam ien to vesicu la r; e l NSF o fac­to r c itosó lico que pe rm ite e l ensam ble de l com ple jo tr im é rico ; y la sinapsina 2. que in terviene en la fo rm ación de un p o o l de depósito que fija las vesícu las s inápticas a pro te ínas de l c itoesque le to [tu bu lin a ] y cuya so lub ilizac ión por ge lso lina luego del ingreso de Ca2+ libera a la vesícula s ináp ti- ca para p e rm itir su acceso a la zona activa de la sinapsis.

La expresión de l regu lado r de la señ a li­zación po r proteínas G. e l RGS¿Í. se encon­tró reducida en todos m enos uno de los individuos esquizofrénicos. En e l cerebro, e l RGS4 es uno de los 20 m iem bros de una fam ilia de proteínas activadoras de GTPasa que reducen la duración de la respuesta de las neuronas postsinápticas luego de la liberac ión de los neuro transm iso res que se unen a receptores acoplados a proteínas G que incluyen el m etabotróp ico g lu tam a té r- gico, e l 5 HT2 y e l D2 (De Vries, 20001. El aná lis is po r m icroa rrays reveló una s ig n if i­cativa d ism inución (50-84.%) en los niveles de expresión en 10 de los su je tos exam ina­dos. se encontró adem ás en las cortezas m otoras y v isua l de los m ism os sujetos. La defic iencia de esta proteína, ju n to con la a lte rac ión de la liberación presináptica de los neuro transm isores. se corre lac iona con la regulación de proteínas Gi/Gq acopladas a los receptores b lanco [ta rge t] de los

an tips icó ticos típ icos y atípleos.La proteína RGS4 m apea en la región

crom osóm ica 1q 21-22. un tocus v incu lado con a lta susceptib ilidad con la esqu izo fre­nia. De los 71 genes representados con sondas de m icro a rrays en la región citoge- nética 1q22 sólo los niveles de RGS4 se encuentran s ign ifica tivam ente a lte rados. Esta región se encontró vincu lada con la esquizofren ia en ped ig rees canadienses con un LOD score de 6.50, e l m ás a lto encontrado en los estudios de íinkage en esquizofrenia. Los resu ltados concuerdan con e l concepto de que la esquizofrenia presenta dé fic its presinápticos m u ltig é n i- cos com o los 22q11-13. 17q21. 1q21-3. 3p24-26. 5q12-q13. todos los cua les con tie ­nen genes que codifican para proteínas presinápticas. Así. las de leciones en la región 21q11-12 codifican para num erosos genes re lacionados con la s inapsis en un grado de prevalencia que en la esqu izo fre­nia es 25 veces m ayor a la de la población genera l (Murphy, 1999).

Un LOD score de 5.0 en e l crom osom a 17q21 codifica, en tre otros, los genes del NSF y la ATPasa ves icu la r y se re laciona con e l d e s a rro llo de s ín tom as de tipo esquizofrénico y con patología de ovillos neuro fib rila res.

Neurodesarrolio y esquizofrenia¿Cómo se vinculan los cambios en la expresión

génica con el curso temporal del neurodesarrolio

en la esquizofrenia?

El período crítico de sinaptogénesis y poda [p run ing] se extiende (F iguras 5 y 6) desde antes de l nacim iento y duran te toda la adolescencia en la corteza cerebra l de los prim ates. Los factores ep igenéticos pueden in flu ir tan to en la expresión génica de com ponentes PSYN com o en la subse­cuente función neuronal. Las a lte rac iones

68

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IM Zieher // Aspectos neurobiolósicos i t id esquizofrenia

FIGURAS

Desarrollo de la coflecthrídad sináptica en una neurona piramidal de la corteza

É M kA kA illá iÉ ÉUmbral de la enfermedad

Antes del proceso de poda, tanto el normal como el esquizofrénico, ¿e activan por encima del umbral de la enfermedad.

Modificado de Mirnics K. Anslysis of complex bráin disorders with gene expression microárrays: schizophreniá as disease of the synapse. Trends Neurosci 2001:2M8}:á79-86.

de la eficacia sináptica im pactan en la organización y en e l re finam ien to de los c ir ­cu itos en las fases de l desarro llo sináptico que son dependientes de expectativas de experiencias o de su ejecución.

La fase A de l desarro llo s ináptico es un período en que el núm ero de s inapsis es estable y se extiende desde la niñez hasta la pubertad iBurgeois, 2001). En este perío­do la reorganización ocu rre a través de l balance entre las s inapsis que se encuen­tra n "en esp inas" versus la s que se encuentran en los "troncos dendríticos“ [shafts], sin cam bio en e l núm ero to ta l de sinapsis.

La fase 5 se inicia en la pubertad de los hum anos y p rim ates, y corresponde a l perí­

odo de p ru n in g en que se e lim inan n o rm a l­m ente de l 30 a l 40% de las s inapsis llevan­do a un estado com p lem enta rio estable [adulto]. La desregulación de la expresión génica de PSYN conduce a una a lte ración de c ircu itos neura les específicos duran te la adolescencia y la pubertad, lo que genera m ecanism os m a l adaptados para la estabi­lización sináptica y la función de los circuitos.

C iertos c ircu itos resu lta rían m ás a fecta­dos que otros dependiendo de la suscepti­bilidad genética y de factores epigenéticos, como la extirpación ocu la r en m onos que lleva a un cam bio s ign ifica tivo en la tasa y e l tipo de neuronas que se pierden, con un núm ero de s inapsis en e l neuropilo re la ti­vam ente “ n o rm a r (Bourgeois. 2001).

EDITORIAL SCIENS69

Page 63: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

fIGüRAé____________________________________________________________________________________

Desarrollo de la conectividad sináptíca en una neurona piramidal de la corteza

LM Zieher • MC Brió i i TraUado de Psicofarmacotogía y Neirocieicia, Votsmea I, Esquizofrenia y otras psicosis. Nesrobiología y terapéuticas

Post’ p run in g (norm al) Post’ p run in g (esquizofrenia !

U m bra l de la enferm edad

• Señal excitatoria

• 5YN: vesículas sinápticas

o RGSd

— Señal inhibitoria

Luego del proceso de poda, la coneclividad sináplica disminuida en el esquizofrénico se refleja en una activa­ción deficiente con aparición de la sintomatología característica.

Modificado de M irnics K. Analy&is o f com plex brain disorders M th gene expression m icroarrays: schizophrenia a& disease of thesynapse. Trends N eurosa 2001:2¿l8):¿79-86.

La e xp re s ió n re d u c id a o la m u ta c ió n de

m ú lt ip le s ge n e s PSYN c o n d u ce a una l ib e ­

ra c ió n a lte ra d a de v e s íc u la s s in á p tic a s p o r

la s te rm in a le s ne rv io sa s . E s tas d e f ic ie n ­

c ia s no s e ría n a p re c ia b le s en un c o n te x to

de ba ja a c tiv id a d s in o en s itu a c io n e s de a lta

ta sa de d is p a ro [ f ir in g ] s in c ro n iz a d o y s o s ­

te n id o . in c lu y e n d o LTP [ to n g te rm p o te n t ia -

tion ]. E sto a lte ra r ía en lo s e s q u iz o fré n ic o s

la cap ac idad de m a n te n e r ta n to la fre c u e n ­

c ia c o m o la d u ra c ió n de la s d e s c a rg a s d e n ­

tro de la c o rte z a y e n tre la s e s tru c tu ra s

c o r t ic a le s y s u b c o r t ic a le s c o m o la s red es

c ó r t ic o e s tr ia ta le s y tá la m o c o r t ic a le s que

c o n fo rm a n lo s d is t in to s c irc u ito s c ó r t ic o -

e s tr ío - tá la m o -c o r t ic a le s [M irn ic s K. T IN s

2001 ).

ConclusiónLa e s q u iz o fre n ia es una a lte ra c ió n de una

vía f in a l c o m ú n in v o lu c ra d a en la s "m e c á n i­

c a s ” de la t ra n s m is ió n s in á p tic a qu e g e n e -

7 0

Page 64: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

IM Zietier // Aspectos neurobidógicos de la esquizofrenia

ra d é fic its fu n c io n a lm e n te conservados de la los cam b ios adap ta tivos de los co m p o ­ta m aq u ina ria p res ináp tica . Las a lte ra c io - nen tes p o s ts iná p tico s que re fle ja n la d is -

nes de la seña lizac ión vía p ro te ínas G reve- fu n c ió n de la m aq u ina ria p res ináp tica .

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Actualización en la patofisiología de la esqui­zofrenia desde la perspectiva de la neurocien- cia de sistemasLuis María Zíeher

ResumenLa patofisio logía de la esquizofrenia (EQZ) sólo podrá entenderse en una aproxim ación in tegrativa, basada en la neurociencia de sistem as, para tra ta r de exp lica r cóm o m ú ltip le s genes y neuro transm iso res pueden ac tu a r de m anera sinérg ica para p roduc ir e l tras to rno . En este traba jo se analizarán po r separado los d iversos endofenotipos de esta enferm edad para tra ta r de explicar, sobre la base de aproxim aciones sistém icas, cóm o ocu rren los cam bios en las in te rneuronas GABAérgicas en la EQZ. com enzando con la h ipo función GABAérgica y sus consecuencias sobre las neuronas p iram ida les cortica les y la d isfunción dopam inérg ica a punto de origen hipocampal. lo que perm ite conciliar eventos neurobio lógi- cos con sus consecuencias conductuales [consiíience].Los c ircu itos invo lucrados por Lism an, Grace. Coyle, Green y otros autores en esta revisión in tegran las neuro transm is iones g lu tam atérg ica , GABAérgica. dopam inérg ica y co liné rg i- ca en un m arco s is tém ico en que tam bién se invo lucran factores de riesgo genético, para in te n ta r de m os tra r sus acciones sinérg icas dentro de l c ircu ito y generar una aproxim ación desde la neurociencia de sistem as. Se in ten ta rán de sa rro lla r estra teg ias de d is tin to orden para com prender a la EQZ com o enferm edad que produce sus consecuencias devastado­ras a través de la acción sinérg ica de genes y d iversos neuro transm iso res in tegrados en c ircu itos de procesam iento que operan en com ple jas d inám icas de tipo no lineal.

Introducción p roduc ir e l tras to rno . En este traba jo se

La pa to fis io log ía de la esqu izo fren ia analizarán por separado los d iversos endo-lEQZ] sólo podrá entenderse en una aproxi- fenotipos de la en ferm edad para tra ta r dem ación in tegrativa. basada en la neuro- explicar, sobre la base de aproxim acionesciencia de sistem as, para tra ta r de exp lica r s istém icas. cómo ocu rren los cam bios encóm o m ú ltip le s genes y neuro transm iso res los distintos sistemas de neurotransmisores (1).

pueden ac tu a r de m anera sinérg ica para

• Artículo publicado en Psicofarmacología. 2009:56.9-16.

75EDITOKIA!. SCIENS

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LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^ía f NeorKieocia. VotDmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. NeDrobiología j terapéuticas

Hipofunción GABAérgicaEstudios de te jido cerebra l p o s t m ó rte m

m uestran evidencias de la a lte rac ión de l sis tem a GABAérgico [2. 31:

• Reducciones en la concentración de GABA cortica l.

• Reducción de la concentración cortica l de GAD, la g lu tam a to decarboxilasa, enzi­ma de síntesis de l GABA.

• A lte rac iones en varios com ponentes pres inápticos de l s istem a GABAérgico.

Las a lte rac iones no ocurren en todos los tipos de in te rneuronas GABAérgicas c o r t i­cales [que son de seis clases diferentes!, sino que se reducen a las in te rneuronas de tipo cesto [basket] y las candelabro [chan- delier]. Am bos tipos de neuronas contienen una proteína fijadora de calcio [Ca^*). la parvalbúm ina, y hacen s inapsis en la región pe risom ática de las cé lu las p iram idales.

Los estud ios neu ro fis io lóg icos indican que estas neuronas disparan en a ltas fre ­cuencias [fas t-sp ik ing ] y hacen blanco en el segm ento in ic ia l de l axón llASl de las neu­ronas p iram idales, po r lo que cum plen un ro l clave en e l con tro l de las propiedades de disparo de las redes cerebra les y. en p a rti­cu la r. las osc ilac iones gam a 130-100 Hz).

Si bien existe una m odesta reducción en e l núm ero de in terneuronas. los cam bios m ayores ocu rren en la concentración de proteínas pa rticu la res, com o la GAD67 y la parvalbúm ina. Estos cam bios son no torios en m uchas regiones cortica les y en e l h ipo­cam po. sobre todo en CA2/3 y en el s tr ia - tum oriens de la región CAI.

Como consecuencia de la m enor s íntesis y liberac ión de GABA. se producen cam bios adaptativos postsinápticos. en p a rticu la r una up reg u la tion de receptores GABA^ que expresan la subunidad a 2 en e l com ple jo pentam érico de l canal.

Los dé fic its GABAérgicos en la EQZ fue ­ron con firm ados en experim entos que usan m étodos no invasivos, com o la resonancia m agnética nuclear espectroscópica iRMNs). Más aún. e l dé fic it inh ib ito rio se constata por estim u lac ión m agnética transcranea l en pacientes esquizofrénicos.

Hipofunción NMDALa teoría de la h ipofunción NMDA en la

EQZ reem plaza la in ic ia lm ente designada hipoglu tam atérg ica. ya que el transm iso r no d ism inuye en su liberación, sino que son los receptores NMDA los que generan la hipofunción. lo que se basa en dos ha llaz ­gos. Por un lado, los anestésicos d isoc ia ti­vos IPCP. MK801 y ketam ina) producen a lu ­c inaciones y son antagonistas de recepto­res NMDA: por e l o tro lado, cuando estos com puestos son usados abus ivam en te , generan condiciones que sem ejan la EQZ. Dosis subanestésicas de ketam ina ad m i­n is tradas a vo lun ta rios sanos inducen s ín­tom as de EQZ m ás efectivam ente que cua l­qu ie r o tra droga conocida (4). No solo reproducen los síntom as negativos, sino tam bién los cognitivos. Por e l con tra rio , la o tra droga usada com o m odelo experim en­ta l de EQZ. la an fetam ina (droga que incre ­m enta la liberac ión de DA), induce solo s ín­tom as positivos. Pacientes esquizofrénicos a quienes se adm in is tró ketam ina presen­tan una m arcada exacerbación de sus s ín­tom as.

Estudios m ás recientes de tipo genético reproducen en an im a les (roedores] la hipo- función NMDA. Así. una reducción gené ti­cam ente inducida de la subunidad R1 del canal NMDA resu lta en dé fic its atenciona- les. conducta socia l inapropiada y síntom as cognitivos consis ten tes con EQZ (con las lógicas lim itac iones de todo m odelo a n i­m al). La subunidad NR1 posee un s itio de

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IM Zieher // Actualización en la patofisiotogia de (a esquizoirenia desde la perspectiva de la neuíKlenaa de sistemas

fijación de glicina que debe estar ocupado por glicina o D-serina para que el canal NMDA se abra en presencia de glutamato, por lo que a la glicina y a la D-serina se las designa coagonistas. La alteración experi­mental del sitio de binding a glicina tam ­bién reproduce en animales un fenotipo esquizofrénico 15).

Existen dos evidencias directas de la hipofunción NMDA:

• Reducción de potenciales evocados en la corteza auditiva primaria en la EQZ, que se originan en corrientes NMDA.

• Reducción de subunidades NR2A en interneuronas que contienen parvalbúmina (estudios de doble hibridización in situ en muestras post mórtem].

Las causas de la hipofunción NMDA en la EQZ son probablemente variadas 16. 7). dado que la enfermedad involucra muchos genes. Entre otras, se pueden mencionar:

• Reducción en las concentraciones de los coagonistas glicina y D-serina.

• Niveles elevados de antagonistas endó­genos. como NAAG o ácido kinurénico.

• Alteraciones del estado redox en el canal NMDA.

• Expresión o tráfico reducidos de cana­les NMDA.

En pacientes esquizofrénicos tratados concom itantem ente con antipsicóticos lAP's], los agonistas glicina. D-serina y D- cicloserina reducen los síntomas negati­vos. Un bloqueante (inhibidor endógeno] del transportador de glicina, la sarcosina. no sólo mejora los síntomas negativos sino que. además, mejora la cognición y reduce los síntomas positivos en pacientes esqui­zofrénicos tratados con antipsicóticos.

La importancia de la neurotransmisión glutamatérgica en la EQZ es actualmente

enfatizada por el ensayo exitoso en fase II de un agonista mGlu2/3 versus olanzapina, realizado por Patil y colaboradores en Rusia [81; se trata del prim er tratam iento farmacológico no-dopaminérgico en esta patología. Dado que estos agonistas redu­cen la liberación de diversos neurotransmi- sores y la hiperactividad producida por antagonistas NMDA. el efecto puede resul­ta r de una reducción presináptica de la excitación o un incremento de la función postsináptica de receptores NMDA.

Activación de receptores glutamatérgicos metabotrópi- eos V tratamiento de la esquizofrenia

Luego de las hipótesis dopaminérgicas que dominaron por años las concepciones patofisiológicas de la esquizofrenia y sus­tentaron el uso exclusivo de los antagonis­tas dopaminérgicos en su tratamiento, se han acumulado evidencias sobre alteracio­nes en múltiples sistemas neurotransm i- sores que modulan los procesamientos afectivos, sensoriales y cognitivos por parte delSNC.

Las evidencias actuales apuntan a defi­ciencias primarias en uno de los receptores ionotrópicos al Glu. el NMDA. con su punto inicial en el efecto psicotomimético del antagonista fenciclidina IPCP). La reducida función de los receptores NMDA induce complejos cambios en los circuitos cortica­les y subcorticales que involucraran tanto sinapsis glutamatérgicas como GABAérgicas y aumentos río abajo en la transmisión GLU en la corteza prefrontal (PFCl.

Como se muestra en la figura 1. en con­diciones normales, la activación de recep­tores NMDA en neuronas GABAérgicas de proyección ubicadas en regiones subcorti­cales (como el núcleo accumbens, NAccI ejerce control inhibitorio sobre proyeccio­

EDITOKIAL SCIKNS75

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FIGURAI_______________________________________________________________________________________________________

Modelo de miaocircuito que subyace a la hipótesis de hipofunción NMDA de la esquizofrenia.

LM Zieher • MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacología y Neirocieicia, Volimei I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neirobto(ogía r terapéuticas

^ t Glu (+)• • •

• (d)

Excitación

Modificado de Conn et a l. Trendi Pharmacoi Set 2009:3(H^):25^3}.

nes tá lam oco rtica les Glu que llegan a las neuronas pirannidales de la PFC. En el caso de la h ipo función NMDA. la desinhib ic ión de estas neuronas p rinc ipa les de la corteza lleva a un increm ento de actividad Glu. p ro ­ceso só lo m ed iado po r A M P A -ka ina to . Sobre este concepto se basan las e s tra te ­gias que pretenden in crem en ta r la función de los receptores NMDA com o la activación de receptores m etabotróp icos de tipo 5 lm G luR5] localizados sobre las neuronas GABAérgicas. O tro cam ino en este m ism o sentido sena la reducción de la transm is ión excita toria Glu en s inapsis claves de la PFC

que contienen mGlu2 y mGlu3 en recepto­res presinápticos. agon istas de receptores mGluRS.

Agonistas de receptores mGluR5 Este tipo de recep to res po tencian la

transm is ión NMDA en las reg iones del cerebro an te rio r, ya que los receptores NM DA in te ra c tú a n fís icam en te con los mGluR5 en pro te ínas de andam ia je en in teracciones m utuas [activación de la p ro ­teína fosfatasa ca lc ineurina o una protei'na kinasa l. Por e llo, se probaron dos tipos de potenciadores de los receptores GluR5:

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IM Zíeher // Actualización en la patofisiotogia de ta esquízolrenia desde (a perspectiva de la oeurociencia de sistetnas

• Los agonistas ortostéricos, que se fijan al sitio de binding del ligando agonista: no resultaron eficaces por su poca especifici­dad y debido al efecto adverso de todo ago­nista Glu, a más de dificultades PK.

• Los agonistas alostéricos del receptor mGluR5, que se fijan a sitios alostéricos para activar e l receptor o potenciar la acción del ligando endógeno (Glul.

Los moduladores alostéricos positivos [PAMsl de este receptor se fijan a las regio­nes de siete dominios transmembranales

FIGURA 2

del receptor mGluRS (figura 21 y no al domi­nio extracelular N -term inal donde se fija el Glu. lo que incrementa la sensibilidad del receptor a los agonistas ortostéricos. corriendo la curva D-R a la izquierda. La desensibilización del canal iónico caracte­rística de los agonistas ortostéricos no se presenta con los alostéricos. por lo que se enfoca el desarrollo de nuevos fármacos hacia ese tipo de agonistas (91.

Los compuestos hasta ahora sintetizados y estudiados como agonistas alostéricos (PAM's) del mGluR5 poseen fuerte activi-

Interacaófl de receptores mGlURj y 2AR en la generaaón de acaofies alucinógenas o antípsicóticas.

AntipsicóticospotencialesLY379268 LY214 0023

Ly341495

Aiucinógenos(LSD, DOl, mescalína)

Antipsicóticos(neurolépticosatípleos)

Acciones psicotomiméticas o antipsicóticas

Agonista:efecto estimulatorio

Antagonista: efecto inhibitorio

Modificado de Snyder. Natureá52. 38^39. 2008.

EDITORIAL SCIENS77

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LM Zieher • MC 8rió / / Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurolriología y terapéuticas

dad en revertir, tanto la hiperactividad loco­motora poranfetam inas, como la inhibición por prepulso [PPI] alterada por anfetami- nas, ambos tests predictores de eficacia antipsicótica. También aumentan la plasti­cidad sináptica hipocampal (predictora de efectos cognitivos) y revierten efectos de los antagonistas NMDA en la CPF. Por ahora son solo intentos de desarro llar una droga con capacidad de actuar in vivo.

Agonistas del grupo II de mGluRLos desarrollos de agonistas mGluR2 y

mGluR3 se encuentran en estado más avanzado, y alcanzaron la fase II de investi­gación clínica como mejoradores tanto de los síntomas positivos como de los negati­vos en pacientes EQZ. Los desarrollos deberán ser ratificados y se presenta el inconveniente de que el compuesto es un agonista ortostérico y produce una fuerte tolerancia en algunos de los modelos ani­males. por lo que los ensayos deberán efectuarse a más largo plazo que las ocho semanas del trabajo de Patil en Rusia (8).

Se ha avanzado en caracterizar el recep­tor mGluR2. sugiriendo que es indispensa­ble para la actividad del compuesto ensa­yado. y múltiples compuestos nuevos se sintetizan y ensayan como agonistas alos- téricos de este subtipo del grupo II de los receptores glutamatérgicos, como los deri­vados del LY487379 [altamente selectivos como agonistas mOluR2) y potenciadores de la transmisión por agonistas glutam a­térgicos sin actividad agonista directa, por lo que desplazan las curvas de D-R a la izquierda.

Estos PAMs selectivos del receptor mGluR2 representan un nuevo camino para el desarrollo de agentes antipsicóticos des­provistos de los efectos adversos asociados con las drogas AP 's actualmente en uso.

Desinhibición de las células piramidalesEn las células piramidales, los potencia­

les excitatorios postsinápticos [EPSP] son prim ariam ente generados a través de canales AMPA. Los canales NMDA en estas células piramidales cumplen un papel fun­damental en el aprendizaje. Entonces, ¿por qué el antagonismo NMDA tiene tantos efectos sobre procesos mentales no rela­cionados con el aprendizaje? La respuesta es que los canales NMDA son fundamenta­les en la generación de EPSP en las inter- neuronas GABAérgicas. La inhibición aguda de estos canales resulta en una menor inhi­bición GABAérgica sobre las células pirami­dales.

Este fenómeno de "inhibición de la inhib i­ción" o desinhibición se traduce en una mayor activación de las neuronas glutama- térgicas con mayor síntesis y liberación de glutam ato. que solo se vehiculiza vía AMPA/kainato por la hipofunción NMDA. Los mayores EPSP's generados por NMDA se producen en las neuronas GABAérgicas candelabro y basket, que median la inhib i­ción retrógrada y que guardan relación con la actividad EEG de la banda gamma (30- 100 Hzl.

Si la salida de las interneuronas es redu­cida por los antagonistas NMDA. la activi­dad de las células piramidales debe incre­mentarse. lo que se demuestra por méto­dos electrofisiológicos en roedores y por métodos imagenológicos y mediciones de metabolitos de glutamato en humanos (10.11). La prolongada hiperactividad de las células piramidales puede, a su vez. gene­rar consecuencias no deseadas como la edematización de las mismas y la aparición de signos de estrés. En conjunto, todos estos datos indican que el antagonismo NM DA produce su mayor efecto vi'a desinhi­bición de las células piramidales.

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IM Ziefier // Actualización en la patofisiotogia de (a esquizolrenia desde la perspectiva de la neurKientía de sistenus

Estos datos indican que el antagonismo NMDA produce síntomas del tipo esquizo­frénico a través de la desinhibición de las células piramidales. Si esta desinhibición ocurre en la EQZ, debería producirse un incremento en la actividad metabólica del cerebro. Esto ha sido observado por méto­dos imagenológicos y el incremento de actividad guarda relación con la seriedad de la signosintomatología y es predictiva de anormalidades cognitivas.

Interacción de receptores 5HT2A y m6luR2Los llam ados 'neurolépticos típicos"

actúan predominantemente por bloqueo de receptores D2. Los APs atípicos o "neuro­lépticos atípicos" también bloquean un subtipo de receptores serotonérgicos, los 5HT2A o 2AR. A fines de 2007 se publicó un promisorio ensayo clínico controlado con­tra placebo y olanzapina, de una droga ago­nista de receptores glutamatérgicos de tipo 2 lmGluR2], el compuesto LY 2U0023, que parece tener sim ilar eficacia a los APs atí­picos. según el trabajo realizado en Rusia por P a tily colaboradores [8].

En el trabajo publicado por González- Maeso y colaboradores 112] se demuestra una interacción molecular directa entre 2AR y mGluR2 y los efectos funcionales de la citada interacción.

Los alucinógenos como el LSD. la psilo- cibina y la dim etiltrip tam ina poseen s im ili­tud estructural con la serotonina, condu­ciendo al concepto de "hipótesis serotonér- gica" de la psicosis. Si bien los alucinóge­nos feniletilamínicos como la mescalina. metoxianfetamina (como el DOD. no son indolaminas. su conformación nativa es semejante a la de la serotonina y generan estados psicóticos del tipo LSD. Por otra parte, los agentes que bloquean el subtipo NMDA de los receptores ionotrópicos al Glu

como la fenciclidina [polvo de ángel) imitan los síntomas de la esquizofrenia mejor que cualquier otra droga psicotomimética.

Dada las sim ilares acciones terapéuticas de los antagonistas 2AR y los agonistas mGluR2. los autores mencionados [12] demuestran que ambos receptores, acopla­dos a proteínas G diferentes, forman com­plejos funcionalmente relevantes, demos­trando que los agonistas de receptores mGluR2 incrementan la afinidad de los a lu­cinógenos por su sitio de fijación 2AR y que los agonistas 2AR disminuyen la afinidad de los agonistas mGluR2 (Figura 2] por su receptor

Estudios post m órtem de cerebros de esquizofrénicos revelan:

• Número aumentado de receptores 2AR.• Número disminuido de receptores mGluR2.

González-Maeso y colaboradores (12] demuestran interacciones físicas (en las proteínas de andamiaje de las estructuras postsinápticas]. fisiológicas y farmacológi­cas entre estos receptores que conforman un complejo molecular y que la activación de mGluR2 suprime los efectos de los a lu­cinógenos sobre la señalización intracelular

Dada la sim ilitud de los efectos neuropsi- cológicos de los alucinógenos con los de la psicosis esquizofrénica, condiciones en las que se altera el procesamiento sensorial cortical, se demuestra que la densidad de estos receptores en la corteza somatosen- sorial se altera en sujetos esquizofrénicos, con niveles aumentados de los 2AR y dis­minuidos de mGluR2. lo cual predispone al cerebro esquizofrénico a un patrón "aluci- nógeno" de señalización. La menor densi­dad de los componentes del complejo 2AR- mGluR2 que se observa en pacientes año­sos guardaría relación con la disminución de alucinaciones e ideación delirante que

EUrrOKlAL SClklNS79

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LM Zieher • MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

se observa en los ancianos esquizofrénicos y que estos com ple jos que in tegran la señalización g lu tam até rg ica y se ro tonérg i- ca in tervendrían en las funciones de ga ting senso ria l a lte radas en las psicosis. Estos ha llazgos tienden a un ifica r las hipótesis se ro toné rg icas y g lu ta m a té rg ica s de la esquizofrenia 1131.

Mediante e l uso de m odernas técn icas para m ed ir e l flu jo ce rebra l con gran reso­lución espacial, se ha detectado un elevado flu jo sanguíneo en e l hipocam po de pacien­tes esquizofrénicos y. en pa rticu la r, en la región CAI. Este increm ento m ostró una fue rte corre lac ión con la sin tom ato logía psicótica. en especia l con la ideación d e li­rante.

La desinh ib ic ión generada por los an ta ­gonistas NMDA es sólo parcia l, ya que pe r­siste la excitación de las in te rneuronas a través de receptores AMPA, lo que explica la fa lta de aparic ión de actividad de tipo ep iléptica que acom pañaría a una com p le ­ta desinh ib ic ión. Existe, sin em bargo, una asociación en tre EQZ y epilepsia, lo que se dem uestra por;

• Efecto s ím il epilepsia en EEG de los antagonistas NMDA.

• Riesgo increm entado de EQZ en ep ilép­ticos.

• La epilepsia de l lóbu lo te m p o ra l produ­ce sín tom as de tipo esquizofrénico.

El efecto inh ib ito rio sobre las in te rne u ro ­nas G ABAérgicas de los an tago n is ta s NMDA presenta variab ilidad reg iona l en cuanto a l grado de sensib ilidad de las in terneuronas. siendo m ayorm ente afecta­das la corteza e n to rr in a l len m ayor grado que e l hipocam po) y la región ta lám ica [lo que acom paña a la apertu ra de su función de f ilt ro de los ingresos sensoriales).

Dado que la actividad sum ada de las

in te rneuronas de alta frecuencia de d ispa­ro ejercen un con tro l de re troa lim entac ión negativa sobre e l d isparo generalizado de las neuronas p iram idales, eso lleva a una función de tipo hom eostático. adecuando con tinuadam ente la m ayor o m enor salida de un "s is tem a" en función de las necesi­dades em ergentes de l p rocesam iento en redes. La ap licación aguda de un an tago­nista NMDA lleva a una in te rfe renc ia con esta función hom eostática. ya que reduce la ganancia de la re troa lim entación negativa.

A e llo debe sum arse un efecto de curso tem po ra l lento, ya que e l tra tam ien to por varios días con antagonistas NMDA lleva a una reducción de la GAD67 y e l ARN m en­sajero de la parvalbúm ina. lo que debe seguram ente reduc ir e l GABA y su efecto inh ib ito rio . Esto se observa tam b ién en otros m odelos de EQZ con reg istros e lec- tro fis io lóg icos de cé lu las p iram ida les que m uestran inh ib ic ión evocada reducida y d ism inuc ión de am p litud de potencia les po s ts iná p tico s in h ib ito r io s (po tenc ia les m in ia tu ra !.

En cu ltivos ce lu la res de cé lu las p ira m i­dales e in te rneuronas se puede dem ostra r fác ilm en te , en un m odelo sim ple, e l efecto de los an tagonistas de receptores NMDA sobre la reducción de la GAD67. indicando que e l m ism o se orig ina en un m ecanism o de c ircu itos locales, que la reducción de la GAD67 solo ocu rre en las cé lu las parva lbú­m ina positivas, sin m uerte ce lu la r, que el bloqueo de l receptor NR2A está invo lucra­do y que los cam bios en los niveles de pro­teínas son consecutivos a l ingreso de Ca2+ y la in te rvención de la NADRH-oxidasa (Nox) (U ).

Dado que la propia parva lbúm ina cum ple la función hom eostática com o b u ffe r del Ca^*. la reducción de esta proteína, que ocurre tan to en la EQZ com o en e l efecto a

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IM Zieher // Actualización en la patofisiologia de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas

largo plazo de los antagonistas NMDA lle­varía. tanto en la descarga sincrónica de GABA como la que sigue durante bastante tiempo luego del potencial de acción (con liberación retardada de GABA producida por la "cola" de la elevación de Ca - intra- celular], a una disminución de la salida inhibitoria de las interneuronas. En esta función homeostática, los canales NMDA funcionarían como 'sensores" de la activi­dad de las células piramidales y la ejercerí­an a través de la GAD67 y la parvalbúmina. Si el sensor funciona mal. la interneurona sintetiza menos GABA y parvalbúmina en un intento de llevar la actividad de la célula piram idal a su nivel correcto que. en este contexto, resulta inadecuado generando una sobreactividad de las células piramidales.

Estado hiperdopaminérgicoEste estado es característico de la EQZ y

puede ser una de las consecuencias de la hipofunción NMDA 115], Los antagonistas de los receptores NMDA estimulan la libe­ración de DA en modelos animales y en humanos. Así. en sujetos esquizofrénicos se han encontrado anormalidades en pro­cesos sensoriales mediados por la corteza sensorial y en funciones de alto nivel, como la memoria de trabajo en la CPF. Parece ser que la desinhibición en la región hipo- campal desempeñaría un papel especial en la estimulación del estado hiperdopami­nérgico y la psicosis consecuente, por lo que se ha implicado a esta región con la EQZ y en formas de psicosis no esquizofrénica.

La activación artific ia l del subículum. estructura de salida de los circuitos tris i- nápticos del hipocampo, es "suficiente" para incrementar la población de neuronas dopaminérgicas activas en el área tegmen- ta l ventral [VTAl y liberar dopamina. En un modelo animal de EQZ. en el cual se redu­

cen las interneuronas en el hipocampo por administración de un mitógeno en la fase tardía de la gestación, los animales presentan:

• una elevada actividad en el VIA.• hiperrespuesta a anfetamina en adultos.

Estos efectos son revertidos a l desactivar el subículum. lo que indica que la región hipocampal es necesaria para producir el estado hiperdopaminérgico 116],

Las células del VTA proyectan al hipo­campo e intervienen en la consolidación de la potenciación de largo plazo (LTP] y la entrada de información en memorias de largo plazo. La DA produce un efecto neto de desinhibición y. en pacientes esquizofré­nicos. la señal de RNMf muestra falencias en la habituación ante la presentación repetida de un estímulo [caras emociona­les): todo es novedoso, lo que muestra que el filtrado de los estímulos sensoriales es deficiente y. por ende, el procesamiento sensorial resulta sobrecargado.

La desinhibición de las células piramida­les por las interneuronas de alta frecuencia de descarga está también involucrada en la generación de las oscilaciones gamma y hay buenas razones para creer que las anormalidades de esta oscilación contribu­yen con algunos de los síntomas de EQZ.

Las oscilaciones gamma 130-100 Hz) se detectan en potenciales de campo y en el EEG. reflejando la descarga sincronizada de grupos de células piramidales. En la EQZ hay una reducción de oscilaciones gamma, que está correlacionada con la gravedad de los síntomas negativos. La reducción se presenta en tareas que no requieren atención y puede ser observada en pacientes no medicados. Los antagonis­tas de receptores NMDA las reducen y esto se puede constatar en slices de corteza entorrinal.

EUrrORlAL SClklNS

Page 75: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC 8ri6 i i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíotogía y terapéuticas

En e l hipocam po, e l kn o ck -o u t génico de G luR I o GluR4 en las in te rneuronas parval- búm ina. a l reduc ir la inh ib ic ión po r re troa- lim e n ta c ió n sobre las in te rn e u ro n a s GABAérgicas, conduce a una reducción de l poder de las ondas gam m a, acom pañado de dé fic its en tareas de m em oria h ipocam - pal. Dado que e l código neu ra l organizado por las oscilaciones gam m a es crítico para la com unicación entre es truc tu ras cerebra­les. las anorm a lidades en e l r itm o gam m a deben in te rfe r ir en procesos cognitivos.

Inervación coUnérgica Los receptores n ico tín icos de tipo a?

Ipentám ero hom om érico l se concentran en las in terneuronas. pueden despo la riza rlas y aum en ta r la libe rac ión de GABA. A esto se sum a la inh ib ic ión presináptica de s inapsis in h ib ito rias sobre las in te rneuronas. A tra ­vés de estas acciones s inérg icas la nicotina puede:

• A um en ta r la excitación de in te rne u ro ­nas y e l ou tpu t inh ib ito rio

• Increm enta r las oscilac iones gam m a, dependientes de la función de las in te rne u ­ronas.

Genes de riesgo Corresponde ana liza r cóm o la in te rac­

ción de m ú ltip le s genes converge en la h ipo fu nc ió n de recep to res NMDA. Por ejem plo, la m utación GAD67 tam b ién redu­ce la liberac ión de GABA.

M uchos de los genes que han sido iden ti­ficados com o factores de riesgo para EQZ se re lacionan con la transm is ión g lu tam a- térg ica y esta asociación es sus tanc ia lm en­te m ayor que la a leatoria.

Entre e llos se encuentran:1] DAGA: tam bién llam ado G72. es un gen

que codifica para una proteína activadora

de DAAG. la enzim a que cataboliza la D- serina (un coagonista g lu tam a té rg ico l en receptores NMDA.

21 DAAG: la enzim a que cataboliza D- serina. Se encon tra ron elevados niveles en e l hipocam po en m uestras p o s t m ó rte m de pacientes esquizofrén icos en corre lación con la duración de la enferm edad.

31 Serina-racem asa: convierte L -se rina en D -serina y un p o lim o rfism o en la posi­ción 5* de la región prom otora fue vinculado a la EQZ. La PICK1. proteína que interactúa con la serina racem asa. fue identificada com o fac to r de riesgo para EQZ.

A] GRM3: codifica para mGluR3 para e l cua l e l N ace til a sp a rtil g lu tam ato es un poderoso agonista.

51 DTNP1; e l gen de la d isbindina es un p ro m is o rio gen de riesgo para EQZ. In terviene en la fo rm ación de l com ple jo t r i- m érico de exocitosis y m odula la liberación ves icu la r de Glu. Se asocia inversam ente con la habilidad cognitiva y función p rem ór- bida defic iente observadas en la EQZ.

61 NRG1: gen de la neurregu lina . com po­nente de la señalización ErbB. La reduc­ción de la neurregu lina presináptica acom ­paña la h ipo función NMDA. aunque ta m ­bién la nicotínica y GABAérgica.

71 GAD1: gen de la GAD67. P o lim orfism os en este gen se asocian con e l in ic io juven il de la EQZ y pérdida de sustancia gris cortical.

81 CHNRA7: gen del re ce p to ra ? en in te r­neuronas GABA. Conduce a la desinhib ic ión de las cé lu las p iram idales. Guarda relación con la d isfunción de f iltro [gating] asociada con EQZ.

Remodelacíón de la cromatina inducida por valproato y efecto de antipsicóticos (17)

El dé fic it de la función GABAérgica de l cerebro en la esquizofrenia fue re lacionado con una down regu ía tion de varios genes

82

Page 76: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

IM Zietier / / Actualización en la patofisiotogia de (a esquizofrenia desde la perspecfiva de la neurKienoa de sistemas

GABAérgicos, en tre e llos la decarboxilasa de l ácido g lu tám ico de 67 kD IGAD 67). y la reelina. La down regu ta tion podría subya- ce r a los m ecanism os patogénicos de la com ple ja s in tom ato logía de la enferm edad esquizofrénica:

• sín tom as psicóticos positivos com o las alucinaciones, las ideaciones de liran tes y los tras to rn os de l pensam iento.

• sín tom as negativos com o la anhedonia.• s ín tom as cognitivos com o las d is fu n ­

ciones de la atención, de la e jecución y de la m em oria.

En la corteza p re fron ta l y en los gang lios basales IGB]. en las neuronas GABAérgicas de los pacientes esquizofrén icos se detecta un increm ento de la DNA m e tiltra n s fe ra sa l IDNAM TI). lo que produce la h ipe rm e tila - ción de de term inados prom otores génicos en estas neuronas (17). D istin tas pob lac io­nes de in te rneuronas GABAérgicas co rtica ­les (horizontales, doble penacho) o hipo- cam pales [M artino tti) que expresan reelina hacen blanco en las espinas dendríticas de las neuronas p iram idales. En la figu ra 3a se m uestra la ree lina segregada por su je ­tos no rm ales a través de un proceso cons­titu tivo . Se tra ta de una proteína grande de ^00 kD. sin te tizada en alta proporción por las neuronas de las capas cortica les I y II en e l hipocam po, e l núcleo caudado y e l pu ta- men. y segregada a la m a triz ex trace lu la r. donde se adhiere a las densidades postsi- nápticas de las espinas dendríticas y a sus ta llo s en receptores específicos (apolipo- proteína E2. lipoproteínas de m uy baja den­sidad e in tegrina). Sus funciones tienden a m od u la r la síntesis de proteínas d e n d ríti­cas involucradas en:

• La fo rm ación de espinas dendríticas.• La m aduración de las espinas.• La regulación de la es truc tu ra y la fu n ­

ción de los receptores g lu tam atérg icos.

En la figu ra 3b. la reducida señalización por GAD67 y ree lina es causante de un m enor núm ero de espinas dendríticas y receptores g lu tam a té rg icos en la corteza pre fron ta l de l esquizofrénico.

Este dé fic it GABAérgico tam bién dispara e l in c re m e n to po s ts in á p tico de subunidades y ü 2 de l receptor GABA en las neuronas p iram ida les de la CPF del esquizofrénico. No solo la GAD se encuen­tra down regulada, tam bién lo hacen los ARNm de:

• El tra n sp o rta d o r de m em brana del GABA.

• La subun idad NR2A de l rece p to r NMDA.

• La som atostatina .• La parvalbúm ina.

• Subun idades a¿p 2 y ct? de l nAchR [recep tor n icotín ico colinérgico).

No hay reducciones en e l núm ero de neu­ronas GABA. ya que la expresión de l GAD65 no se encuentra afectada en la esquizofrenia.

La DNMI-1 es uno de los m iem bros de una fam ilia de enzim as que cata lizan la transfe renc ia de grupos m etilo a los p ro ­m otores de ADN con la fijación de proteínas m e til CpG. como la MeCP2. DN M Tsy HDAc. Todo e llo resu lta en la fo rm ación de com ­plejos represores y de es truc tu ras com pac­tas de la c rom atina en la vecindad de los s itios de in ic io de l ARN. bloqueando la expresión de la unidad transcripc iona l.

Estos con form an m ecanism os ep igenéti- cos de m odulación de la expresión génica sobre las hue llas dactila res de la herencia genética.

Una revisión m uy com ple ta de la regu la ­ción ep igené tica puede co n su lta rse en N estle r y colaboradores [18).

Los agonistas de receptores nACHr como

la n icotina y un agonista específico a¿p 2

E U IT O R IA I. SClklNS83

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FIGURAS__________________________________________________________________________________________________________

Distintas poblaciones de interneuronas GABAérgicas corticales (horizontales, doble penacho) o hipocampales (Martinotti) que expresan reelina liacen blanco en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales, a; sujetos normales, b; sujetos esquizofrénicos.

LM Zieher • MC 8fió / / Tratrado de Psicofarmacoto^ía y Neorociencia. Votomen I, Esquizoirenia y otras psicosis. Neorobiotogía r terapéuticas

Función GABAérgica en sujetos no psiquiátricos

b. Down-regulation de la función GABAérgica dependiente de DNMTl en pacientes esquizofrénico?

Neurona GABAérgica

DNMT 1

mRNA

/Reelina

Neurona GABAérgica

igad.,imRN/

DNMT 1 t

^mRNA

GABA^

Reelina I m RNA*

. Reelina

Axon Axon

Reelina ReelinsReejina_ '■ — Reelma

Spir^G A B a \ 9 GABA

^ Dendrita de las neuronas piramidales ; ^ Dendrita de las neuronas piramidales

, Apo E2 o receptor in te rin a para reelina Receptor GABA,,

Modificado de Guidotli e( a i, Trends Pharmacoí. Sd. 2009; 30(2h 55-60.

A-85380), down regulan la DNM Tl en la CPF y e l hipocampo [interneuronas GABAérgicas] en ratones, lo que reduce la m etilac ión de l p ro m oto r de la enzim a GAD67 y aum enta sus niveles. Esto explicaría que e l abuso de n ico tin a en pac ien tes esq u izo frén icos puede ser considerado com o un in tento de autom edicación para reduc ir las conse­cuencias cognitivas de la sobreexpresión de DN M Tl en las neuronas GABAérgicas cortica les [181.

E lva lp roa to (VPA) adm in is trado a ratones en dosis com parables a las usadas en c lín i­ca a u m en ta la ace tila c ió n H3Lys9 o H 3LysU de las colas de la h istona en los nucleosom as de los prom otores de reelina y GAD67, lo que prom ueve d rásticam ente

su desm etilación.Debido a los in fo rm es sobre los bene fi­

c ios s in tom áticos por la com binación de A P sy VPA. se estudió la h ipe rm e tilac ión de los prom otores de la ree lina y GAD67 en la corteza fro n ta l y en el estriado de ratones tra tad os po r 7 días con m etion ina . La h ipe rm e tilac ión fue revertida de m anera dosis-depend iente po r clozapina (CLZ) o su lp irida (SULP), no por ha loperido l (HAL] u olanzapina (OLZ), con o sin VPA. El VPA potenció s inérg icam ente los efectos de los APs m encionados antes en una proporción de 3 veces más. tan to en la desm etilac ión del ADN como en la acetilación de la histona.

A l parecer la CLZ o la SULP activan una desm etilac ión del ADN. lo que es potencia­

84

Page 78: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

IM Zieher / / Actualización en la patofisioto ia de (a esquizofrenia desde la perspectiva de la neurKiencia de sistemas

do po r VPA [171. Los au tores sugieren que este tra tam ie n to "ep igené tico -neu ro lép ti- co" cam biaría e l énfasis de las drogas ac tu a n te s só lo sobre los m ecan ism os dopam inérg icos o de otros neuro transm i- sores por la corrección de tras to rn os en la rem odelación de la crom atina presentes en pacientes esquizofrénicos.

Estudios neuroimagenológicos en EOZTécnicas de PET y SPECT m uestran en

EQZ un increm ento presináptico de la DA estria ta l, tan to en su síntesis com o en el a lm acenam ien to [191. También se detecta un aum ento de la libe rac ión e s tr ia ta l de DA luego de la adm in is trac ión de anfetam ina. E l in c rem en to de recep to res D2 en el estriado es m odesto. Kandel re laciona el increm ento de receptores D2 estria ta les con la down regu ía tion D I en la CPF en m odelos an im a les [2 0 1 .

Los estudios de neuro im ágenes 1211 pro­veen soporte a l m odelo de hipofunción de l receptor NMDA:

• En SPECT se detecta fijac ión reducida a l receptor NMDA en e l hipocam po de esquizofrénicos.

• Estudios de RMS (resonancia m agné ti­ca espectroscópica] m uestran niveles e le­vados de g lu tam ina , un m arcador de la liberación de g lu tam a to en la corteza fro n ­ta l m ed ia l de pacientes en e l p r im e r ep iso­dio de la EQZ y en adolescentes con alto riesgo de padecer e l tras to rno . En la EQZ crónica los datos m uestran, po r e l con tra ­rio. una d ism inuc ión de g lu tam ina en la corteza cingu lada a n te rio r (CCA), la que sugiere que la d isfunción g lu tam até rg ica parece d ife r ir en tre los estadios precoces y tardíos de la enferm edad 1 2 1 ].

Estudios de RMS y RNM f indican que la adm in is trac ión de ketam ina se asocia con

un aum ento de los niveles de g lu tam ina en la CCA y una activación aum entada de las cortezas p re fro n ta l y c ingu lada an te rio r [RNMf].

En personas con sín tom as prodróm icos o con a lto riesgo de d e s a rro lla r EQZ se observan anorm a lidades en la función de PFC y CCA con niveles aum entados de DA que son s im ila res a los observados en esquizofrénicos, indicando que los estudios ne u ro im ag en o ló g icos podrían ayudar a de tecta r las fases in ic ia les de la en fe rm e­dad y. eventua lm ente, a d iseñar estra teg ias preventivas en este subgrupo.

Los estudios con PET y SPECT m uestran que los bene fic ios de l tra ta m ie n to con an tips icó ticos se alcanzan con una ocupa­ción de l 70% de los receptores estria ta les y que los niveles m ás a ltos de ocupación no m ejoran la eficacia y sí aum entan los efec­tos adversos. La clozapina es efectiva en niveles m enores de ocupación D2 [quizás por su m ayor afin idad D4 o sobre otros receptores], a lo que se a tribuye la m enor inc idenc ia de e fectos e x tra p ira m id a le s [EPS!.

Otros estudios indican que la clozapina y los AP's con baja incidencia de EPS se fijan pre fe ren tem ente a receptores D2 de la c o r­teza tem po ra l m ás que a l estriado. Dentro de l estriado, se fija a las regiones no invo­lucradas en e l procesam iento m otor, lo cua l explicaría e l m enor EPS.

En estudios im agenológ icos bajo pruebas cognitivas se observa m ayor actividad fu n ­c iona l y de flu jo sanguíneo con AP's a típ i- cos en regiones cortica les y con típ icos en las regiones estria ta les. lo que se asocia con m ejorías cognitivas para los atíp icos y mayores efectos ex trap iram ida les para los típicos.

A lgunos de los ha llazgos im agenológicos m uestran reducciones long itud ina les de l

EUITOKIAI, SClk^íS85

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LM Zieher • HC Brió / / Tratrado de Psicofarmacoto ía f NearKieacia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

volumen cortical (temporal y cingulada] en la fase prodrómica antes del prim er episo­dio. indicando la actividad de un proceso neurodegenerativo activo en esta fase, lo que concuerda con recientes evidencias Idos ensayos clínicos controlados! de que la administración de AP's en sujetos con síntomas prodrómicos reduce el riesgo de desarro llar EQZ en períodos ulteriores.

ConclusionesDesde el advenimiento de la hipótesis

dopaminérgica en la EQZ [A. Carlsson en la década de 19601. tanto en lo referente a la acción antipsicótica de los neurolépticos como a la explicación de la fenomenología psicótica en sus distintas expresiones sin­tomáticas. es Kapur quien formula la idea de las "saliencias aberrantes" de los even­tos ambientales o de representaciones internas 1 2 2 ). otorgando un papel clave al estado hiperdopaminérgico desregulado en esta asignación de “saliencias que atrapan a la mente", tanto en las ideas delirantes (como esfuerzo cognitivo del paciente para darle sentido a la saliencia aberrante de sus experiencias], como a las alucinacio­nes en el caso de las representaciones internas. Así. los antipsicóticos atenúan la saliencia de estas experiencias anormales, permitiendo un cierto proceso de "resolu­ción psicológica". Cuando el tratamiento antipsicótico se discontinúa, la alteración neuroquímica (solo en su aspecto dopami- nérgicol retorna, por lo que vuelven las ideas y experiencias dormidas y estas nue­vamente se revisten de saliencias aberran­tes y la patología retorna con sus mismos contenidos conceptuales en los delirios o perceptuales en las alucinaciones.

La hipótesis presentada en esta revisión por Lisman y McGuire (1. 231 está centrada en la correlación tem poral y espacial de

una desregulación glutam atérgica (con hiperglutamatergia presináptical. acompa­ñada de hipofunción NMDA, por lo que la liberación aumentada del neurotransmisor excitatorio se vehiculiza solamente vía receptores AMPA y kainato y el subsiguien­te incremento de la señalización intracelu- lar por Ca " . acompañado de fenómenos de excitotoxicidad.

Esto, sucesiva y simultáneamente, desre­gula el funcionamiento de interneuronas GABAérgicas de alta frecuencia de disparo, que alteran las oscilaciones de la banda gamma del EEG [y sus consecuencias en la memoria de trabajo y otras funciones cog- nitivasl y la desregulación dopaminérgica subsiguiente (a punto de origen hipocam- pal] que. junto a la también alterada neuro- transmisión colinérgica [originada en los núcleos del septum m ediall. term inan generando la totalidad de la sintomatología del paciente esquizofrénico. Por ello, las drogas que tienden a dism inuir la libera­ción presináptica de glutamato (como los agonistas metabotrópicos 2/3 y quizás la lamotrigina) o a mejorar la neurotransmi- sión NMDA (como la d-serina] poseen tam ­bién propiedades antipsicóticas per se o coadyuvando a los antipsicóticos de base dopaminérgica o dopam inérgica/seroto- nérgical.

Esto permite no solo conciliar lo neuro- biológico con lo clínico [consUiencel. sino también avanzar en una mejor aproxima­ción a la terapéutica del paciente esquizo­frénico junto a la necesaria sinergia entre las terapias psicológicas y farmacológicas cuyo valor en la evolución y el pronóstico de estos pacientes es resaltada día a día en la bibliografía científica.

Lisman puntualiza la reversión len mode­los animalesl de la hipofunción GABAérgica al corregirse la disfunción glutamatérgica.

86

Page 80: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

IM Zieher / / Actu3lizaci6n en la patofisioto^ía de la esquizofrefiia (tesde la perspectíva de la neurociencia de sistenias

p o r lo cua l se p iensa en la in te resa n te p o s i­b ilidad de c o rre g ir un tra s to rn o de base

neu rodegenera tivo que es con tinuo y que no so lo a fecta las fases te m p ra n a s d e l neu-

ro d e sa rro llo . A su vez. la co rre cc ión te m ­p rana de estas a n om a lías p e rm it ir ía re d u ­

c ir la in c idenc ia de esta en fe rm ed ad y de

sus consecuenc ias devastadoras para e l ind iv iduo y su e n to rno socia l.

Los c irc u ito s in vo lu crad os po r e l g rupo de Grace en esta revis ión in te g ra n la s neu-

ro tra n sm is io n e s :• G lu ta m a té rg ica .

• GABAérgica.

• D opam iné rg ica .• C o liné rg ica .

Es un m arco in te g ra d o r s is té m ico en que

ta m b ié n se in vo lu c ran fa c to re s de riesgo g e n é tic o pa ra in te n ta r d e m o s tra r sus

acc iones s in é rg ica s de n tro d e l c irc u ito y g e n e ra r una ap rox im a c ió n desde la n e u ro ­

c ienc ia de s is tem a s. Se in te n ta d e s a rro lla r

e s tra te g ia s de d is tin to o rden para c o m ­p re n d e r a la EQZ com o en fe rm ed ad que

produce sus consecuenc ias devastadoras a través de la acc ión s in é rg ica de genes y

d ive rsos n e u ro tra n s m is o re s in te g ra d o s en c irc u ito s de p ro cesa m ien to que operan en

co m p le jas d in á m ica s de tip o no linea l.

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LM Zieher • MC Brió U Trairado de Psicotsrmacolo^ia f Neurociencis. Volumen I, hquizoirenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofreniaGuillermo Joaquín Honig

ResumenLa corteza prefrontal [CPF] y. específicamente la corteza prefrontal dorsolateral, es una corteza de asociación heteromodal. particular y selectivamente alterada en la esquizofre­nia. La corteza prefrontal dorsolateral [CPFDLl presenta disminución selectiva de su conectividad sináptica, con reducción del neuropilo y del tamaño de los somas neuronales, con aumento de la densidad neuronal. Hay disminución de las aferencias provenientes del ATV en las capas medias y de las provenientes del NDM del tálamo en las medias y pro­fundas. con reducción del volumen del mismo.Las alteraciones se agravan con el podado fisiológico en la adolescencia, produciendo fallas en los circuitos corticotalámicos, córtico-estrio-tá lam o-corticales y córtico-tálam o-cere- belares, con fallas en la regulación del filtro talámico y estados de hiperdopaminergia sub- cortical secundaria, relacionados con los síntomas positivos de la enfermedad.Esta revisión será presentada en tres partes. En la primera parte del trabajo se desarrollarán las alteraciones cognitivas descriptas en la esquizofrenia, específicamente la memoria de trabajo, sus relaciones con la CPF. y su relación con las alteraciones en la integridad de los circuitos en la esquizofrenia. En la segunda parte se tratará sobre la circuitería de la corteza prefrontal. sobre todo la corteza prefrontal dorsolateral. su disposición laminar, sus tipos celulares y sus alteraciones en la esquizofrenia; y en la tercera parte, se abor­dará la importancia de la neurotransmisión dopaminérgica en la neurofisiopatología de la CPF en la esquizofrenia.

Introducción corteza prefrontal [CPF] y la importancia deLa comprensión de los procesos patofi- los circuitos intrínsecos prefrontales y la

siológicos de la esquizofrenia ha seguido distribución prefrontocéntrica de las conexio- los últim os descubrim ientos en ciencias nes en la patología de la esquizofrenia 1 1 . 2 . básicas de los últim os 50 años. Esto se 3. 4).pone en evidencia con los avances en reía- Líneas convergentes de evidencia dan a ción a la plasticidad y al desarrollo de la entender que los circuitos neuronales que

EDITOKIAI, SClklNS89

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LM Zieher • MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

invo lucran a la corteza p re fron ta l dorso la- te ra l ICPFDL) estarían a lte rados en e l tra s ­to rno esquizofrénico. Los estudios de la fis iopato logía de la esquizofrenia derivan en gran parte de l estudio de l s índrom e c lí­nico. El núm ero y la diversidad de las caracte rís ticas c lín icas de la enferm edad hacen este acercam iento de enorm es pro­po rc iones. Las a lte ra c io n e s cogn itivas podrían ser consideradas com o el nudo de las caracte rís ticas de la enferm edad. A l m enos a lgunos de los signos y s ín tom as de la enferm edad pueden se r considerados com o secundarios a los tras to rn os cogn iti- vos. Las a lte rac iones cognitivas pueden ser iden tificadas en la fase prodróm ica de la en ferm edad y aque llos que las presentan increm entan e l riesgo para d e sa rro lla r e l tras to rn o 15. 6 . 7. 8 . 9. 10). Los síntom as cognitivos aparecen en fo rm a pers is ten te duran te e l curso de la enferm edad. La g ra ­vedad de l de terio ro cognitivo podría ser e l m e jo r p red ic to r de los resu ltados a largo plazo para e l tras to rno . A lgunos indic ios pe rm iten en fa tizar que la d isfunción en los c ircu itos neuronales provocarían las a lte ra ­ciones de las funciones cognitivas ( 1 0 ).

La CPFD puede se r considerada el punto nodal para e l aná lis is de los c ircu itos en la esquizofrenia. Los su je tos con esquizofre­nia presentan un desem peño bajo en tareas cognitivas que invo lucran la m em oria de traba jo o w ork ing m em o ry IWM), que da cuenta de la habilidad para m an tene r en fo rm a trans ito ria un m a te ria l cognitivo. con e l fin de conduc irlo a una respuesta poste­r io r Cuando los su je tos esquizofrénicos in tentan desem peñar tareas que involucran la m em oria de trabajo, presentan a lte ra ­ciones en la activación de la CPFDL.

Los prim ates, duran te la adolescencia, exhiben un m arcado pu lido de los c ircu itos de la CPFD.

El núm ero de s inapsis excita torias en la CPFDL dism inuye un 50% en la adolescen­cia. tan to en hom bres com o en m onos. Cam bios sustancia les ocu rren en inpu ts excita torios e inh ib ito rios, m oduladores de las neuronas p iram ida les de la lám ina 3 en su parte profunda en la CPFDL. La adoles­cencia tam bién estaría asociada con cam ­bios evidentes en m arcadores pre y posts i- nápticos de la neuro transm is ión GABA en e l segm ento in ic ia l de la neurona p ira m i­da l; m ie n tra s que los m arcadores 5HT [serotoninérg icosi en el segm ento in ic ia l de la neurona p iram ida l son estables (1 0 . 1 1 ).

La especific idad de estos cam bios la m i­nares producidos aum entan la probabilidad de que estos c ircu itos estén pre fe renc ia l- m ente afectados en la esquizofrenia. Desde la perspectiva de l aná lis is ce rebra l reg io­nal. la CPF m ostró una s u til d ism inución de su sustancia g ris en num erosos estudios de im ágenes es truc tu ra le s en la esquizo­frenia. Observaciones po s t m ó rte m indican que la CPFD podría esta r d ism inu ida entre un 3 y un 12%. aunque estos cam bios no siem pre son estadísticam ente s ig n ifica ti­vos. En algunos estud ios de espectroscopia por em isión de positrones se indica que el N ace til asparta to (NAAl. un m arcador de in tegridad neurona l y axonal. está reducido en esta región. La m agnitud de los cam bios en e l NAA en la CPF tiene corre la to con el grado de a lte rac ión en la activación de otras reg iones de l cerebro duran te tareas que invo lucran la m em o ria de traba jo , como la corteza cingu lada an te rio r o la co r­teza pa rie ta l in ferior. Esto aum enta las posib ilidades de que las a lte rac iones neu­ronales en la CPF puedan exp lica r las variaciones funciona les en los c ircu itos que invo lucran la m em oria de trabajo.

O tras líneas de investigación sugieren a lte rac iones en la conectividad sináptica en

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6J Hwiig y/ Alteraciones de la corteza (Nefrwital en la esquizofrenia

la CPF en los esquizofrénicos. Habría una disminución de los fosfomonoésteres y un aumento en los fosfodiésteres medidos por espectroscopia usando en la CPF. que ha sido interpretado como un incremento del clivaje de los fosfolípidos de membrana, como consecuencia de una disminución del número de sinapsis y/o de alteraciones en el agonismo del receptor DI que involucra la proteína calcyon y el aumento de la hidrólisis del fosfoinositol 1 1 0 . 1 2 1 .

Mediante técnicas de microarrays para ADN se encontró que grupos de genes que regulan proteínas de la maquinaria secre­toria presináptica estarían alterados. Se observó en la CPF de sujetos esquizofréni­cos la reducción de los niveles de sinaptofi- sina, una proteína integral de membrana de las vesículas sinápticas. También fueron halladas alteraciones en otras proteínas presinápticas como la VAMP (10. 13).

Alteraciones cognítivas en la esquizofrenia y su relación con la corteza prefrontal

Sea cual fuere el grado de heterogenei­dad de la cohorte para determ inar qué es un caso de esquizofrenia, parte de la varia­bilidad en el curso de la enfermedad está determinada por la interacción del indivi­duo afectado y un amplio despliegue de influencias interactivas personales, fam i­liares y sociales lU . 15).

En la fase premórbida de la enfermedad, e l grupo de personas que desarro llan esquizofrenia retrasaron hitos de adquisi­ción en el desarrollo del habla, de sus habi­lidades motoras, y han tenido dificultades conductuales y bajo coeficiente intelectual si se los compara con personas que no desarrollan la enfermedad 13. 5. 6 . 7. 8 . U ).

Los signos premórbidos de la enferme­dad son ampliamente variables y no puede ser identificado un simple "típico pródro­

mo". Las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia podrían ser consecuencia de una sumatoria de factores de riesgo gené­ticos y medioambientales lo carencia de factores de protección medioambientales!. Las anormalidades premórbidas. particu­larmente en los primeros años de vida, podrían ser conceptualizadas como marca­dores de vulnerabilidad 13. 16. 171. Esto sería consistente con la hipótesis de m ú lti­ples factores que. en adición a factores genéticos y ambientales, conducirían a las m anifestaciones premórbidas. Un daño ambiental y/o una tardía expresión genética en la vida serían necesarios para desarro­lla r totalmente el síndrome esquizofrénico. Con dependencia de la sumatoria de los daños tardíos, las manifestaciones tem pra­nas podrían permanecer estables a través de la vida sin conllevar al desarrollo de patología y pueden evolucionar dentro de trastornos mentales leves como el espec­tro de los trastornos de personalidad esquizofrénicos, o bien, desarro llar una esquizofrenia [U . 18. 191.

Aunque muchos pacientes presentan m últiples episodios psicóticos en su vida y otros presentan síntomas psicóticos conti­nuos en el curso de su enfermedad, no se evidencian cambios en su estado cognitivo y funcional. El deterioro notado al tiempo del prim er episodio raramente se reduce. La vida independiente es. lamentablemen­te. una excepción en los pacientes con esquizofrenia [1 1 .

Se ha notado que los pacientes ancianos con esquizofrenia que están institucionali­zados. solo manifestaron una declinación de su funcionamiento cognitivo pasado el período premórbido. a l mismo tiempo en que se desencadena el curso de su enfer­medad. El tiempo de curso, la prevalencia y los correlatos de esta declinación no están

EDITORIAL SClkINS

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d e fin itiva m e n te estab lec idos. Un m e ta - aná lis is sugiere que los indicadores de ren­d im ien to cognitivo son la rgam ente estables en e l tiem po. Un grupo de estudios de la Universidad del M onte Sinaí llevó adelante un segu im ien to de m ás de 1 . 0 0 0 pacientes. Los pacientes fueron div id idos en re lación con su línea de base tom ada de l C lin ica l Dem entia R ating [CDR], Los investigadores encon tra ron que los pacientes con sín to ­m as pos itivos y nega tivos m ás graves m uestran un riesgo m ás a lto para presen­ta r una declinación cognitiva. Los pacientes con m ayor educación tendrían m enos pro­babilidad de experim enta r declinación cog­nitiva y func iona l que los pacientes con bajos niveles de educación fo rm a l 111. Estos pacientes con sín tom as positivos de in ten ­sidad m oderada a grave, y con bajo nivel educacional fo rm a l, tendrían m ayor dete­rio ro que los pacientes con igua l s in tom a- tología positiva, pero con m ayor n ivel edu­cacional lU . 2 0 1 .

As im ism o, se observó una s ignificativa in te racción entre la in fluenc ia de la grave­dad de los síntom as negativos y los niveles de educación y e l riesgo de presen ta r dete­rio ro cognitivo y funciona l. A lgunos tipos de de terio ros cognitivos en la esquizofrenia no s iem pre están presentes, pero son caracte­rís ticas cen tra les y duraderas de la en fe r­m edad [2 1 1 .

Con e l adven im iento de técn icas de im a­gen cereb ra l in vivo, la p rim era evidencia reg istrada fue que los ven trícu los la te ra les cerebra les de los pacientes con esquizofre­nia son m ás grandes que los de los con tro ­les en tom ografías com putadas. La segun­da evidencia obtenida en im ágenes cere­bra les funciona les dan a en tender que el flu jo sanguíneo o e l m etabo lism o en los pacientes esquizofrénicos estaba d ism inu i­do en el lóbulo fron ta l. Adem ás de esto.

m ostraban un tipo de de terio ro cognitivo caracterizado por resu ltados bajos en el W insconsin Card S orting Test [WCSTl. que está d irec tam ente re lacionado con el de te­rio ro de la activación func iona l de la CPF y su flu jo sanguíneo cerebra l reg iona l [2 0 . 2 1 .22. 23. 24. 25. 26. 27. 281.

Los datos presentados a rriba llevarían a pensar que la esquizofrenia invo lucra an o r­m a lida de s e s tru c tu ra le s y fun c io n a le s cerebra les, que son. en c ie rto sentido, p r i­m arias y que com prom eten en d ife rente grado la función de l lóbu lo fron ta l. Desde esta perspectiva, la esquizofrenia puede ser vista com o una enferm edad de la co rte ­za en donde la d is función del procesam ien­to de la in fo rm ación sería concom itante. Fueron planteados d is tin tos puntos de vista con trastantes en re lación a l curso de las funciones cognitivas en la esquizofrenia. Uno de e llos sugiere que e l dé fic it cognitivo em peora progresivam ente con el curso de la enferm edad, este fue e l punto de vista de K raepe lin en re lación a lo que denom inó dem encia precoz. En sus p rim eras descrip ­ciones. K raepe lin re la ta que "la eficiencia m en ta l s iem pre está d ism inu ida en grado considerable. Los pacientes son distraídos, desatentos y no pueden sostener sus pen­sam ientos en la m ente" [21. 2. 291.

En genera l, después de un com ienzo in s i­dioso. las funciones in te lec tua les de los pacientes com ienzan a decaer y las h a b ili­dades sociales em peoran. El o tro punto de vista sugiere que el dé fic it cognitivo. una vez que se produce, perm anece re la tiva­m ente estable, esta noción sería consis ten­te con la de "encefalopatía está tica" [2 1 . 2 .3. 20. 261.

Es claro que. una vez que las m an ifesta­ciones clín icas de la enferm edad se ponen en evidencia, se presenta una aguda de c li­nación en las habilidades cognitivas de los

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6J H6níg // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

pacientes (21. 24). Esto no contradice que sutiles déficits premórbidos no existan en la mayoría de los pacientes. Goldstein y Zubin no encontraron pruebas de diferen­cias en el desempeño cognitivo entre pacientes jóvenes y ancianos con esquizo­frenia [21). Heaton y colaboradores demos­traron. en una gran muestra de esquizofré­nicos gerontes no hospitalizados, una falta de diferencias significativas en el deterioro de su desempeño cognitivo comparados con gerontes sanos normales 1 2 1 ].

En general, los pacientes presentan una declinación aguda de sus habilidades cog- nitivas. incluso de su eficiencia intelectual general, que ocurre en el tiempo en que comienzan las manifestaciones clínicas de la enfermedad. 3 a 5 años; luego el deterio­ro se detiene y sobreviene un largo período en que las funciones cognitivas están dete­rioradas pero permanecen estables. Esta visión de la historia natural de la esquizo­frenia seria consistente con la perspectiva de una alteración en el neurodesarrollo. en la cual una lesión prenatal permanece silente por años antes de manifestarse clí­nicamente 12. 3. 4. 21).

Habría un deterioro diferencial de las funciones cognitivas en la esquizofrenia, especialmente en los dominios relaciona­dos con los sistemas fronta l ejecutivo, atencional y de memoria medial temporal. Los pacientes esquizofrénicos presentan, en el dominio de la atención, dificultades en el tiempo de reacción y repetición, con una desproporcionada dificultad para inhi­bir tendencias sobreaprendidas (por ejem­plo. leer la palabra en vez de decir el color en el Stroop Test]. Esto los hace suscepti­bles a fa llar o equivocarse más frecuente­mente en condiciones de conflictividad cog- nitiva. pues son poco hábiles para usar adecuadamente la información del contexto.

En relación a la memoria, en estudios con repetición en los que el paciente tiene que manifestar cuándo, por ejemplo, la letra A está en una palabra Inivel superficial! o tom ar una decisión cuando esa palabra representa una cosa u objeto cotidiano [nivel profundo!, el resultado de los pacien­tes es inferior al de los controles sanos; sin embargo, los pacientes muestran el mismo rendimiento que los sanos en la repetición en el nivel profundo [2 1 !.

Los pacientes con esquizofrenia respon­den de manera sistemática y correcta a una variedad de manipulaciones de blancos específicos de rememoración y de ortogo- nización (resistencia a la interferencia!. Estos pacientes podrían tener un ligero deterioro en diferentes estaciones de pro­cesamiento de memoria que. en adición o interacción, producen efectos de gran mag­nitud. Los problemas de memoria en la esquizofrenia no parecerían ser de vincula­ción o asociación (la capacidad para apren­der asociaciones entre varios ítems y dis­tinguir esos de otros que puedan ser sim i­lares!. Esto tiene implicancias para aque­llas premisas aberrantes de conciencia también llamadas asociaciones anormales o delirantes 121!. A menudo se muestran incapaces o imposibilitados para ejercer alguna forma de control volitivo sobre el mantenimiento y la manipulación de la inform ación básica. Tienen dificultades para form ular planes, ponerlos en marcha y cambiar flexiblemente la estrategia una vez que ésta no es efectiva. Presentan inconvenientes para usar con eficiencia el feed back de información. Tienen dificulta­des cuando son interrumpidos; parecen olvidar lo que iban a seguir haciendo des­pués de un corto período de interferencia [21.27. 28!.

Un constructo que intenta dar cuenta de

EUITORIA!. SCILNS95

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LM Zieher - MC 6ri6 U Tfatrado de Psicofarmacología r NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

las fa llas en e l p rocesam iento de la in fo r­m ación que aparecen en la esquizofrenia es e l de la WM o m em oria de trabajo, de fi­nida com o un sistem a de capacidad lim ita ­da para a lm acenar y m an ip u la r in fo rm a­ción po r períodos co rto s de tiem p o iBaddeley, 1992) (28). Esta puede im p lica r no sólo e l a lm acenam ien to de in form ación en periodos breves, sino e l a lm acenam ien­to y procesam iento s im u ltáneo de la in fo r­m ación en un espacio con capacidad lim i­tada de a lm acenam iento .

El sustra to neuronal de la WM fue exam i­nado en num erosos estudios de im ágenes, y fue re lacionado con la actividad pre fron ta l y pa rie ta l y la corteza cingulada a n te rio r

Estudios de im ágenes funciona les pe rm i­tieron exp lo ra r si la d isfunción selectiva de la CPDL puede exp lica r e l de terio ro de la WM. o si e l de terio ro depende de los efec­tos de la esquizofrenia sobre e l s istem a de WM com pleto. Para este propósito se u t il i­zaron diseños pa ram étricos experim enta­les. donde los su je tos rea lizan pruebas con dife ren tes niveles de exigencia, lo que pe r­m ite eva luar la re lación en tre la actividad cereb ra l reg iona l y la pe rfo rm ance en la prueba. Varios estud ios que com binaron resonancia m agnética func iona l con diseño p a ra m é tr ic o in d ica ron que habría una corre lac ión positiva entre la activación de la corteza p re fron ta l do rso la te ra l y la carga de in fo rm ación en e l s is tem a de WM. Si la in fo rm ación resu lta excesiva y sobrepasa la capacidad de l s istem a de la WM. dism inuye la activación de la corteza pre fron ta l. En d iversas investigaciones fueron u tilizadas tareas de retrospección espacia l [U -back] para estud ia r pacientes esquizofrénicos; s in em bargo, pocas han explorado aspec­tos pa ram étricos 128).

En la tarea de retrospección espacia l [N - back] se coloca a l sujeto fren te a una pan­

ta lla que m uestra cuatro puntos grandes rojos en un cuadrado, que indican los cua­tro posib les luga res donde e l es tím u lo [punto am a rillo ] puede aparecer. Los su je ­tos son in s tru idos para responder a l estí­m ulo presionando uno de cuatro botones con su pu lga r derecho. E l diseño de los botones se corresponde espacia lm ente con las cua tro posib les posiciones en las que el estím ulo puede aparecer Las respuestas pueden ser hechas d irec tam ente seguidas a l estím ulo [ü-back] o con un re tardo de un estím ulo [ ]-b a c k ], dos [2-back] o tres estí­m ulos [2-back]. El in tervalo in te restím u lo es de 2 . 8 s 128).

C a llico tt com paró pacientes esqu izo fré­nicos seleccionados po r su buen rend i­m iento con su je tos sanos sobre una lim ita ­da categoría de cargas en tareas de re tros ­pección espacia l [N-bac/<l y encontró un increm ento de la actividad de la corteza pre fron ta l pa rie ta l derecha y de la corteza cingu lada a n te rio r izquierda con una redu­cida defic iencia fis io lóg ica , pero sin encon­tra r d ife rencias en la capacidad de la WM porque e l rango testeado no incluyó una carga ante la cua l la capacidad fuera exce­dida (28).

M ediante e l uso de tareas verbales con N -back de tres cargas. P erls te in (20011 reportó que en pacientes esquizofrénicos la CPFDL derecha m ostró una caída en la actividad en la carga m ás a lta en relación con sujetos sanos, m ientras que otras regio­nes se com portaban norm alm ente (281.

En otro estud io se ap licaron pa rám etros de resonancia m agnética func iona l d iseña­dos con cua tro cargas de WM activando el s istem a cerebra l de la WM con una prueba de re trospección espacial, para exam inar las re laciones en tre la carga de la m em oria de trabajo, e l rend im ien to func iona l y la actividad cerebra l en pacientes esquizofré­

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6J Hónig / / Alteraciones de la corteza prefrontal eti la esquizofrenia

nicos m edicados con an tips icó ticos atíp icos com parados con pacientes sanos. A pesar d e l bajo re n d im ie n to en los pac ien tes esquizofrénicos, la actividad aum entó no r­m a lm en te en la CPFDL. en la corteza b ila ­te ra l pa rie ta l in fe rio r y en la corteza c ingu- lada an te rio r, con una carga en aum ento 1281. En e l n ivel tres [3-back] la actividad cayó en la CFPDL en los esquizofrénicos com parados con los sanos, pero no cayó en las o tras regiones. Estos resu ltados ind ica­rían que e l pico de activación de l s istem a WM es alcanzado con un procesam iento de carga m enor en pacientes esquizofrénicos que en los con tro les sanos [281.

El rend im ien to expresado en porcentaje de respuestas incorrectas u om itidas, m os­tró un rend im ien to to ta l reducido para los esquizofrén icos debido a una creciente d is ­m inución o pérdida de rend im ien to con cada carga. E l rend im ien to se m ostraba s ign ifica tivam ente reducido tan to en e l 1 - back, en e l 2-back como en e l 3-back. Esta dife rencia de rend im ien to sería debida a respuestas erróneas y no a om isiones. En e l 3 -b ack la m itad de los esquizofrénicos com etió m ás de l 65% de errores. La curva de activ idad de carga d if ir ió e n tre los pacientes y los con tro les sanos solo en la CPFDL izquierda y derecha, pero no en las o tras regiones cortica les. Solo en e [3 -b a c k apareció una sign ifica tiva in teracción entre la en ferm edad y la carga donde los pacien­tes esquizofrén icos m ostra ron un decreci­m iento de actividad en CPFDL b ila te ra l. La activac ión c e re b ra l en e l s is tem a WM duran te e l 2 -back en los esquizofrénicos fue estadísticam ente ind is tingu ib le de la WM duran te e l 3 -b ack en los con tro les sanos 128],

Esta d isfunción selectiva de la CPFDL sería responsable de la capacidad reducida de la WM en la esquizofrenia. En los pacien­

tes esquizofrénicos, la CPFDL izquierda y la derecha se com portaban com o si la carga a la que era som etida la WM. fren te a un estí­m ulo dado, fuera m ayor que en los con tro ­les. resu ltando en una curva de respuesta- carga desviada hacia la izquierda, lo que refle ja una reducción en la capacidad de la WM en este grupo (28).

La activación de la corteza pa rie ta l y c in - gulada an te rio r no d ifir ió entre los pacien­tes y los contro les. D istin tas funciones son a trib u idas a las d ife rentes regiones. Se hipotetiza que la CPFDL coordina variadas m anifestaciones de estím ulos asociando tem po ra lm en te secuencias de piezas de in fo rm ación codificada. La corteza c ingu la - da a n te r io r ha sido vinculada con la m on i- torizac ión y la evaluación de l resu ltado de decisiones y acciones y podría estar involu­crada en la selección de respuestas en con­flicto (28).

A la corteza pa rie ta l se la v incu la con la codificación y e l procesam iento de aspec­tos de estím ulos para ag rupa r la in fo rm a ­ción codificada para un uso fu turo . La evi­dencia de d is función en la CPFDL es m ás fue rte en la esquizofrenia po r las anorm a li­dades estructura les y neuroquím icas ha lla ­das (28).

E l s istem a de la WM aparecería com o neuro fis io lóg icam en te in su fic ie n te en la esquizofrenia, dado que la CPFDL b ila te ra l desem peña un im p o rta n te pape l en la capacidad de la WM; en los esquizofrénicos esta región es la p rim era en reduc ir la a c ti­vidad cuando la capacidad espacia l de la WM resu lta excedida (28] (Figura II.

Alteraciones de la CPF durante el estado agudo y crónico, relación con el tratamiento neuroléptico

Es im portan te seña la r que podrían pro­ducirse cam bios en la función de d is tr ib u ­ción de los c ircu itos neuronales que involu-

EÜITOKIAI, SClklNS95

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FIGURA I_____________________________________________________________________________________________________________________

Los gráficos muestran los niveles de activación de las distintas regiones en cada nivel de tarea H-back. La CPFOL izquierda y la derecha muestran una signifícativa interacción entre la carga de WM y la esquizofrenia, sobre todo en las más altas.

LM Zieher • MC 8rió / / Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobio(ogía jr terapéuticas

JI

i

3J2

OLPFC: corteza preírontal dorsolaleral IPC: corteza parietal inferior ACC: corteza cingulada anterior SP: esquizofrénico HC: control sanoSeñal lau): nivel de activación de la señal en la resonancia magnética funcional

Modificado de J. M. Ja&ma y colaboradores/Schizophrenia Research 68 (200¿j Í59- í7 í.

era la C PF en p a c ie n te s con un p r im e r e p i­

so d io e s q u iz o fré n ic o en es ta do a g u d o que

se m o d if ic a ría cu a n d o lo s p a c ie n te s t ie n e n

una re m is ió n p a rc ia l de su s in to m a to lo g ía

I 2 A I .

En un e s tu d io con p a c ie n te s e s q u iz o fré ­

n ico s h o s p ita liz a d o s en su p r im e r e p iso d io

p s icó tico , fu e te s te a d a su m e m o r ia de t r a ­

ba jo. con ta re a s de re tro s p e c c ió n e s p a c ia l

(N - í j3 cM y a n a liza d a la a c tiv a c ió n c e re b ra l

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Page 90: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

6J Hwiig U Alteraciones de la corteza (Mefrwital en la esquizofrenia

con RM lf (resonancia m agnética func iona ll. en la p rim era sem ana de hospita lización. Luego fue nuevam ente testeada en tre la sexta y la octava sem ana con rem isión pa r­c ia l de l episodio. La CPFDL izquierda, e l tá lam o izquierdo y e l cerebelo derecho pe r­m anecieron sin m odificaciones en las dos tom as. En cam bio, la CPFDL derecha, e l tá lam o derecho, e l cerebelo izquierdo y la corteza cingulada norm alizaron su fun c io ­nam iento con la d ism inución de los sín to ­mas. Esto podría conduc ir a pensar que la d is función de l c ircu ito fron to tá lam ocerebe- la r izquierdo es una caracte rís tica estable o de rasgo en la esquizofrenia; m ien tras que la a lte rac ión de l c ircu ito derecho y de la corteza cingulada sería un fenóm eno de estado que pone en evidencia m arcadores estables en re lación a m arcadores tra n s ito ­rios (24).

Los con tro les sanos tienen, en re lación a la activación cerebra l du ran te e l 2-back contra e l 0-back. una s ignificativa activa­ción b ila te ra l p re fron ta l de la corteza pre- m otora . de la corteza pa rie ta l así como b ila te ra lm en te en el cerebelo y en el tá la ­mo. En e l Q-back, en re lación a l descanso, tuvieron una activación sign ifica tiva en el área sup lem entaria m otora , pero no en las regiones im p licadas de la WM (de la 2- back]. En contraste, los pacientes, si se com para en tre e l 2-back y e l 0-back en la en ferm edad aguda, reve laron activación solo en sectores a is lados de la corteza pa rie ta l y la pre fron ta l. El aná lis is de l 0- back con tra e l descanso m ostró un patrón d ifuso y s ign ifica tivo de activación de la c o r­teza pa rie ta l y la p re fron ta l b ila te ra l, e l tá lam o y e l cerebelo. Este cam bio de patrón de activación extensa de l ü -back en re la ­ción con e l descanso, y un increm ento m ín im o de la activación de l ü-back a l 2 - back, se no rm alizó con el tiem po y e l tra ta ­

m iento. pero no com ple tam ente . Luego de las 6 a 8 sem anas de tra tam ie n to con m ejoras en la s ignosintom ato log ia , la a c ti­vación de l Q-back en re lación con el des­canso dism inuyó. La activación de l 2-back en reacc ión a l Q -back aum en tó . Los pacientes m ostraron una h iperfronta lidad relativa com parados con los contro les en el 0-back; pero no lograron niveles de activa­ción fron ta l en e l 2 -back com o los con tro les sanos [tanto en agudo com o en rem isión). En el período agudo los pacientes tuvieron m enor actividad en el 2 -back contra e l 0 - back com parados con los con tro les en la CPFDL b ila te ra l, e l tá lam o, e l cerebelo y la corteza c ingu lada po s te rio r

La com paración de l 0 -b a c k y e l descanso m ostró m ayor actividad en los pacientes com parado con los con tro les en las reg io­nes antes m encionadas, salvo en el tá lam o izquierdo y en el cerebelo derecho.

En el segundo escaneo los pacientes en rem is ión parc ia l presentaron una m enor actividad en las regiones CPFDL izquierda, e l tá lam o izquierdo y e l cerebelo derecho, du ran te e l 2 -back com parado con e l 0 - back, y re la tivam ente m ás actividad en la CPFDL izquierda duran te e l 0 -b ack en re la ­ción con e l descanso. La diferencia exh ib i­da por los pacientes en tre e l p rim ero y e l segundo escaneo (agudo y rem is ión pa r­c ia l! reveló cam bios s ign ifica tivos en la activación de la CPFDL. e l tá lam o derecho, e l cerebelo izquierdo y la corteza cingulada posterior (24).

En e l periodo agudo, las anorm a lidades fueron localizadas en e l hem is fe rio cere­b ra l izquierdo y e l cerebelo derecho y luego pers is tie ron; m ien tras los rasgos tra n s ito ­rios fueron localizados en e l hem isferio cerebra l derecho y en el cerebelo izquierdo. Esto es consisten te con las conexiones

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contralaterales de la CPFDL y del cerebelo retardadas por el tálamo. Los esquizofréni­cos mostraron sobreactivación durante el 0-back como subactivación en 2-back en la CPF en relación con los controles sanos. Esto se correlacionaría con la evidencia empírica de una respuesta en forma de U invertida, no lineal en la función de la CPFDL con el incremento de los paráme­tros de la WM. En los voluntarios sanos la actividad de la CPFDL aumenta con la carga de la WM 124],

Aunque la reducción in icial de la capaci­dad de la WM puede ser asociada con una sobreactivación relativa de la CPFDL. una mayor declinación en la capacidad de pro­cesar información es acompañada por la subactivación relativa. Esta función en U invertida está corrida para la izquierda en la esquizofrenia de ta l forma que el aumen­to. el pla teauy la declinación en la activa­ción cortical puede observarse con meno­res cargas de memoria que en los sanos. En la esquizofrenia, además del corrim ien­to a la izquierda, también podrá haber un corrim iento hacia abajo en la función de la CPFDL. La disfunción prefrontal fue modu­lada en un cierto grado por el estado clín i­co y el tipo de desafío presentado, pero parece existir una lim itación anormal per­sistente de la activación de la CPFDL izquierda en la esquizofrenia; que podría relacionarse con una anomalía estructural de la región 1241.

Estudios clínicos demostraron que el cambio de antipsicóticos típicos a atípleos en los pacientes generó un aumento de la activación parietal y prefrontal durante la WM. La subactivación de la CPFDL izquier­da. el tálamo izquierdo y el cerebelo dere­cho representarían un marcador de rasgo potencial, estable, en la esquizofrenia. Las anormalidades de la CPFDL derecha, el

tálamo derecho, el cerebelo izquierdo y el girus cingulado se normalizan con el mejo­ram iento clínico, estos representarían fenómenos de estado. Entonces, la identifi­cación de rasgos relacionados con las anormalidades de la enfermedad podrían contribuir a un diagnóstico más confiable de la esquizofrenia; así como la identifica­ción de fenómenos de estado podrían ser­vir para evaluar tratam ientos y/o ser pre- dictores de tratam ientos (24).

Para evaluar e l riesgo genético fueron analizados dos hermanos sanos de esqui­zofrénicos valorados con RMIf durante la performance del Test N -6 ac/< para medir WM contra voluntarios sanos. El grupo de hermanos sanos de esquizofrénicos mos­tró una exagerada respuesta fisiológica de la CPFDL derecha. Habría una anormalidad fisiológica primaria en la CPF de individuos con mayor riesgo genético para tener esquizofrenia aun en ausencia de alteracio­nes cognitivas 19).

La exagerada respuesta en la CPF en la RMIf durante la tarea de WM es s im ilar a la encontrada tempranamente en pacientes esquizofrénicos. Esto predeciría que la herencia de los alelos que contribuyen al procesamiento ineficiente de la inform a­ción puede aumentar el riesgo para la esquizofrenia [91.

Un polimorfismo genético funcional que fue relacionado con distintos rendimientos en la memoria de trabajo en la CPF es el de la COMT lcatecol-0-m etil-transferasaI. que con diferente actividad enzimática predice la performance en tareas que miden la fun­ción ejecutiva como el Wisconsin Card Sorting T es tW ].

La COMT tiene una función relevante en la señalización dopaminérgica prefrontal debido a la poca abundancia de DAT Itrans- portador de DA) en las sinapsis DA prefron-

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6J Hónig II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

tales, esto le suma importancia al papel de la COMT en el catabolismo de la DA pre- frontal [19], El gen de la COMT se encuen­tra en el cromosoma 2 2 q 1 1 y tiene un poli­m orfismo funcional Val-158-Met que pro­ducen tres variantes de la enzima de mayor actividad ValA/al, de m enor actividad Mey/Met y una variante actividad interm e­dia Val/Met. El alelo Val. relacionado con la función ejecutiva deficiente, se transm ite en forma heterocigota. Se estudió la rela­ción del déficit cognitivo ejecutivo del geno­tipo de la COMT y el posible riesgo genéti­co para esquizofrenia. Los Test U-back en las condiciones ]-back y 2-back del grupo Val/Val presentaron menor rendimiento que el del Met/Met y con un rendimiento inter­medio del grupo Val/Met. Este patrón se presentó independientemente del diagnós­tico del grupo esquizofrénicos, hermanos sanos o controles sanos 1191.

En el Continuous Perform ance Test ICPTI tanto como en la condición Q-back no se observó ningún deterioro en hermanos, tampoco fueron observados efectos en el genotipo COMT; esto sugiere que los proce­sos atencionales relacionados con estas dos condiciones, vinculados con la fijación de determinados blancos, no dependen de la COMT. ni son un factor de susceptibilidad en la esquizofrenia 119).

La WM SI estuvo comprometida en las condiciones ]-back y 2-back. y se observó un significativo efecto de genotipo COMT. El riesgo relativo por déficit para hermanos fue elevado; sin embargo, aunque la sus­ceptibilidad y la variación genética en la variedad de la COMT fue relacionada con la carga de información y el retardo, lo espe­rado en la condición 2-back de presentar un mayor efecto de la COMT y mayor sensi­bilidad de riesgo genético para la esquizo­frenia no fue observado (19). Con el fin de

replicar estos hallazgos se tomaron 89 pares de hermanos discordantes para la esquizofrenia. Fueron evaluados sus geno­tipos en relación al polimorfismo de la COMT y fueron testeados con el Wisconsin Card Sorting Test para valorar el funciona­miento en la CPF.

En forma adicional se evaluó la transm i­sión de alelos para este polimorfismo en una muestra de 89 núcleos familiares con el fin de examinar la asociación genética. En los hermanos sanos se observó una relación lineal entre el rendimiento del WCST y la mayor cantidad de alelos Met en la COMT (menos errores de perseveración con mayor cantidad de alelos de meteoninal [181. Esta asociación no fue observada en la psicosis, no se detectó evidencia de asocia­ción genética con la psicosis; por lo que estos resultados confirmarían el papel de la COMT en la modulación de las funciones ejecutivas relacionadas con la CPF en sanos, pero no en esquizofrénicos (181.

El grupo de pacientes con psicosis no presentó un efecto significativo del genoti­po en relación con el número de errores o perseveraciones. Los pacientes tuvieron más errores que los sanos, resultado dis­tinto del que se había obtenido en estudios previos. Los sanos tuvieron menores erro­res perseverativos a mayor cantidad de ale­los Met presentes [181.

En las 89 familias evaluadas no hubo desequilibrio de transmisión en los padres heterocigotos a los hijos afectados y no afectados, lo que no respaldaría el papel del polimorfismo Val-158-Met en el riesgo para desarro llar trastornos del espectro esquizofrénico [181.

Sin embargo, se encontró una interacción significativa entre el genotipo COMT y los efectos producidos por el tratamiento con el antipsicótico atípico olanzapina en la

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función de la CPF 130]. Los que tenían alelo Met produ jeron un m e jo ram ien to de su WM y fis io log ía p re fron ta l luego de la octava sem ana de tra tam ien to . S im ila r efecto se encontró en los sín tom as negativos.

La variac ión genética en e l catabolism o de la DA im pactaría en e l pe rfil terapéu tico de la olanzapina. La variación en la ac tiv i­dad de la COMT puede ten e r efectos espe­cíficos neurobio lóg icos en la CPF. Con el ale lo Met la enzim a presenta poca ac tiv i­dad. con e l a le lo Val presenta a lta actividad y. adem ás, los que presentan este ú ltim o a le lo tienen un procesam iento insufic iente de la CPF. E l tiem po de reacción en la p rue ­ba H -back no fue a lte rado por las d ife ren­cias genotípicas, e l genotipo COMT in te rac- tuó en la capacidad de m em oria de trabajo. A la cuarta sem ana de tra tam ie n to no hubo d ife rencias s ign ifica tivas entre los grupos, todos los pacientes presentaban m ayor sobreactivación de la CPF que a la octava sem ana. También a la octava sem ana los pacientes presentaban m enor activación de la CPF en la RM Nf y obtenía m e jo r p e rfo r­m ance y mayor eficiencia para e l nivel 2 - back. e l grupo Met/Met con m enor activación de la CPF que los otros grupos (Met/Val; Val/Vall (301.

Habría evidencia de desconexión fun c io ­na l en tre la CPF y la corteza pa rie ta l du ran ­te e l p rocesam iento de WM 131]. Por tom o- grafía de em isión de positrones con H2 O [0^5] duran te una tarea secuencia l N - 6 acy< de la m em oria de traba jo los su je tos sanos presentaron activación en la CPFDDL a lre ­dedor de l su lcus fro n ta l sup e rio r derecho con una sign ifica tiva corre lac ión en tre la activación de la CPF la te ra l derecha con la región pa rie ta l in fe rio r b ila te ra l.

En los esquizofrénicos, se observó activa­ción en la CPF ven tro la te ra l debajo de l s u l­cus fro n ta l in fe rio r derecho y no se vio esa

corre lac ión en la activación, lo que sug e ri­ría una p a rtic u la r desconexión func iona l p re fro n ta l-pa rie ta l y una an o rm a l in te rac ­ción p re fro n ta l-pa rie ta l duran te e l procesa­m iento de la WM en la esquizofrenia 131].

El d is tin to patrón de activación hablaría de d ife ren tes estra teg ias entre los con tro ­les sanos y los esquizofrénicos. En los esquizofrénicos habría una disociación o fa lta de activación do rsoventra l en la CPF. Las dos zonas podrían activarse con d ife ­rentes operaciones: la CPF do rsa l cuando se requieren m on ito reo o m an ipu lac ión de in fo rm ación en la WM; la CPF ven tra l cuan­do se com para activam ente in form ación sosten ida. Esto hace sup on e r que los esquizofrénicos dependerían m ás de los procesos m ném icos que de los procesos ejecutivos que son no rm a lm en te dom inan­tes. Los pacientes esquizofrénicos pueden usar m ás activam ente la CPF ven tro la te ra l in tacta, que la CPFDL d isfunciona l. La a c ti­vación de la CPFDL derecha, con jun tam en­te con las cortezas parie ta les in fe rio res b ila tera les, m ediaría la m em oria de tra b a ­jo espacia l y ve rba l en personas sanas. En la esquizofrenia la fa lla de activación fron - to -p a rie ta l conjunta indicaría la existencia de un dé fic it en la in tegración de estos c ir ­cu itos 131).

M ediante resonancia m agnética fun c io ­na l se m id ió la activación co rtica l en dos tareas de m ovim iento visual, de d isc rim in a ­ción de dirección y de velocidad, y o tra tarea estática de d isc rim inac ión de contraste.

Los con tro les no rm a les presentaron una fue rte activación co rtica l de l área tem po ra l m ed ia l IMT) duran te las tareas de d is c r im i­nación y velocidad de m ovim iento dando cuenta de l procesam iento p rim a rio de los /npuís sensoria les en la región posterior.

Los esquizofrénicos m ostraron una a c ti­vidad s ign ifica tivam ente reducida en MT y

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6J Honíg i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

sign ifica tivam ente incrennentada en la con­vexidad in fe rio r de la CPF (ICPFCI, sobre todo la izquierda, área involucrada en a ltos niveles de procesanniento cognitivo.

Los pacientes y los con tro les no m ostra ­ron d ife rencias de activación co rtica l en las tareas de evaluación de contraste.

En las tres tareas de d isc rim inac ión se u tiliza ron estím ulos que estaban por enc i­ma de l um b ra l dando m ás de l 80% de las respuestas correctas en los dos grupos, y fueron presentados secuencia lm ente para su com paración en un in te rva lo de tiem po en que no produce dé fic its en la m em oria de traba jo [500 msl.

Este cam bio de la respuesta co rtica l de las reg iones posterio res a la CPF en e l pro­cesam iento de la percepción de l m ovim ien­to sugiere un procesam iento sensoria l de fi­ciente y un procesam iento cognitivo com ­pensatorio. En personas no rm ales e l incre ­m ento en la d ificu ltad en tareas de m ovi­m iento necesita re c lu ta r la CPF. E l aum en­to de rec lu tam ien to de la zona ven tra l izquierda im p lica la u tilizac ión de es tra te ­gias cognitivas m ediadas verba lm ente . que com pensarían e l bajo rec lu tam ie n to de o tras reg iones com o la CPFDL. que proce­san in fo rm ación espacia l (32).

Otros estudios tam bién se foca lizaron en la evaluación d ife renc ia l de la CPF dorso la- te ra l y la CPF v e n tro m e d ia l u tiliza n d o G am bting Task [GT o prueba de juego) y e l W isconsin Card S orting Test IWCST o test de selección de cartas de W isconsin) (27). El GT es pensado para re fle ja r la función de la CPF ven trom ed ia l. m ientas que e l WCST refle ja la función de la CPF do rso la te ra l. Los pacientes esquizofrén icos exhib ieron m enor rend im ien to en e l GT con respecto a l to ta l m onetario ganado y a l to ta l m onetario perdido [ganaron m enos y perdieron más). E llos tam bién e lig ie ron m ás cartas desven­

ta josas en re lación a cartas ventajosas. Sorpresivam ente, en este estudio e l rend i­m iento de l WCST fue bajo en am bos g ru ­pos. tan to de esquizofrénicos, com o de con tro les sanos, y no se reg is tra ron d ife ­rencias s ign ifica tivas en tre e llos. La GT fue desarro llada com o una he rram ien ta de c á l­cu lo de l proceso de "dec is ión " de pacientes que sufren lesiones en CPF ventrom edia l. Los esquizofrénicos comenzaron con mayor preferencia por cartas m ás deventajosas para luego v ira r hacia preferencias po r c a r­tas m ás ventajosas.

En con traste , cuando los su je tos presen­tan lesiones en la CPF ven trodo rsa l la e lec­ción de cartas desventajosas pers is te a t ra ­vés de toda la prueba sug iriendo que los su je tos con lesión nunca ajustan su e lec­ción de la carta basados en la in form ación acerca de los resu ltados de un proceso feed back. Los jugadores patológicos y sujetos con tras to rn o obsesivo com pulsivo aparen­tan no e leg ir cartas m ás ventajosas, m ien ­tra s que los su jetos con personalidad a n ti­socia l o tras to rn o po r abuso de sustancias, com o los su je tos esquizo frén icos, lenta pero progresivam ente se inc linan a cartas m ás ventajosas. E l procesam iento de pé r­d idas y ganancias invo lucraría a la CPF ven trom ed ia l y tam b ién a la corteza c ingu- lada a n te rio r

E l rend im ien to d ism inu ido en la GT en la esquizofrenia podría re fle ja r un de terio ro en la función de la CPF ven trom ed ia l y/o anorm a lidades en e l c ircu ito có rtico sub- co rtica l inc lu ido en esta prueba de deci- sión-acción.

Asim ism o, e l rend im ien to de la GT no fue re lacionado con la gravedad de la s in tom a- tología en la esquizofrenia, lo que sugeriría que los dé fic it específicos reg ionales en la esquizofrenia parecen ser m ás probables que la d is función g loba l de la CPF (27).

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LM Zieher - MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f NenrKiencia, Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

Los pacientes tienden a fa lla r m ás con re trasos m ás pro longados o con series la r ­gas de estím ulos que exploran la m em oria .

Sin em bargo, responden siem pre an o r­m a lm en te en tareas básicas verbales de m em oria de traba jo de corto tiem po (2 1 1 . Exhiben dé fic its en e l WCST que involucra a l s istem a de m em oria de traba jo que dem anda series cam biantes, abstracc ión y feed back o re troa lim entac ión . Presentan d ificu ltades en conceptos abstractos, p ro ­ducen respuestas repetitivas e incorrectas. El de terio ro en la m em oria de traba jo está presente s iem pre en los pacientes esquizo­frén icos a pesar de ten e r coefic iente in te ­lec tua l alto. La m em oria de traba jo podría rep resen ta r un defecto cen tra l en la esqu i­zofrenia 1 2 1 1 .

El com prom iso neurocognitivo podría dar luga r a a lte rac iones funcionales claves en la discapacidad de los pacientes esquizo­frénicos. com o la reducción en la capacidad de desenvo lverse soc ia lm e n te , de v iv ir independientem ente y ten e r éxito o resu lta ­do en e l desa rro llo de su vocación (2 1 1 .

Circuitos de la CPF y su alteración en la esquizofrenia Tipos celulares presentes en CPF Neuronas piramidales

Cerca de l 70% de las neuronas cortica les son p iram idales. Las neuronas p iram ida les presentan una característica fo rm a de p irá ­m ide en sus cuerpos ce lu lares, desarro llan hacia a rriba una única dendrita ap ica l que se d ir ig e en fo rm a p e rp e n d icu la r a la superfic ie de la corteza y frecuentem ente fina liza en un penacho te rm in a l. Presentan, adem ás, un despliegue de cortas dendritas basila res que se extienden en fo rm a rad ia l desde la base de l cuerpo c e lu la r Las den­dritas ap ica les y las basila res están cu b ie r­tas po r esp inas dendríticas que represen­tan e l p rinc ip a l blanco de la m ayoría de los

inpu ts excita torios de las neuronas p ira m i­dales ( 1 0 1 .

Las esp inas dend ríticas se fo rm a n o reabsorben activam ente en respuesta a los cam bios en los inpu ts presinápticos. en fo rm a activa, poniendo en juego la m aqu i­naria ce lu la r (LTP. LTDl. Una neurona p ira ­m ida l posee entre 6 . 0 0 0 y 1 0 . 0 0 0 espinas dendríticas. A lgunas espinas dendríticas. adem ás de rec ib ir inpu ts excita torios. rec i­ben inpu ts inh ib ito rios o m odu la to rios . Las te rm ina les inhib itorias tam bién hacen sinap- sis sobre e l asta dendrítica. el cuerpo ce lu lar y el segm ento in ic ia l de las células p iram ida­les 1 1 0 1 .

G enera lm ente , una neurona p iram id a l recibe a lrededor de 2 . 0 0 0 s inapsis in h ib ito ­rias sobre las astas dendríticas. 2 0 0 en e l cuerpo ce lu la r y 2 0 en e l segm ento in ic ia l de l axón. E l axón de la neurona p iram ida l da origen a co la tera les in trínsecas que se desplazan ho rizon ta l y ve rtica lm en te den­tro de la sustancia g ris y. adem ás, genera un axón p rinc ipa l de proyección que ingre ­sa en la sustancia blanca y se desplaza a otras reg iones cerebra les. U tiliza un a m i­noácido excita torio com o neuro transm iso r. e l g lu tam ato . y las s inapsis tienen una caracte rís tica m orfo lóg ica, son llam adas s inapsis Gray Tipo L caracterizadas por pequeñas vesículas redondeadas en e l axón te rm in a l y de una densidad postsináptica de apariencia as im étrica y m arcada [1 0 1 . Neuronas no piramidales

El 90% de las cé lu las no p iram ida les u t i­liza e l GABA [ácido gam a am inobutírico l como m ed iador Sus axones son pequeños, genera lm ente, a rborizados a través de la sustancia g ris en c ircu itos locales o in te r- neuronas. Form an la s inapsis de Gray tipoII. caracterizadas por vesículas p leo m órfi- cas en el axon te rm in a l y densidad s im é tr i­ca pre y postsináptica 1 1 0 1 .

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6J Hónig / / Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

Las neuronas gabaérgicas constituyen el 25% de todas las neuronas de la neocorte- za en los prim ates, y se han iden tificado 1 2

sub tipos de ellas. Aunque las d ife rencias en tre los sub tipos pueden ser descrip tas po r las caracte rís ticas m orfo lóg icas de l cuerpo c e lu la r y de las dendritas prox im a- les (b ipolar, m u ltipo la r, doble penacho!, e l s is tem a de c lasificación m ás caracte rís tico y func iona l se basa en la organización de l á rb o l axonal y los blancos s inápticos de la te rm in a l axonal. Las neuronas gabaérgicas son quím icam ente heterogéneas y d is tin tas subpoblaciones pueden se r identificadas por la presencia de neuropéptidos específi­cos o proteínas ligadas a calcio (1 0 ).

Caracterís ticas m orfo lóg icas y b ioquím i­cas confieren d is tin tas funciones a las d ife ­rentes subpoblaciones en la CPFD. Por ejem plo, las neuronas gabaérgicas subtipo en candelabro coexpresan el fac to r de libe ­ración de cortico tro fina [CRF, cortico troph in re leas ing factor] o la proteína ligadora de calcio parva lbúm ina y fueron in ic ia lm ente encontradas en las lám inas 2 y 5 de la CPFD en m onos. Las te rm in a le s axonales (llam adas ca rtrid ge s o cartuchos) se d is tr i­buyen en d is tin tas es truc tu ras vertica les, en s inapsis de Gray tipo II exclusivam ente en el segm ento in ic ia l de l axón de las neu­ronas p iram idales, s itio de generación de l po tencia l de acción de las neuronas p ira ­m idales. Cada neurona en candelabro con­tacta m ás de 300 neuronas p iram ida les en un radio de 100 a 150 m ilim ic ro nes de su cuerpo c e lu la r Las neuronas en cande la­bro ejercen un con tro l inh ib ito rio crítico sobre la actividad de un grupo localizado de neuronas p iram ida les (10, 33).

En con traste con esto, los axones de las neuronas gabaérgicas de am plia a rboriza - ción [en fo rm a de basket o canasta] se des­pliegan ho rizon ta lm ente a una considera­

ble d istancia (más de 1,0 m m ] en la CPFD y fo rm an s inapsis de Gray tipo II con los cuerpos ce lu la res, sobre las dendritas y en las espinas dendríticas de las neuronas p iram ida les ( 1 0 ).

Un te rce r tipo de neuronas gabaérgicas son las cé lu las en doble bouquet, ram o o penacho, que contienen proteínas ligado- ras de ca lc io ca lb in d ina o c a lre tin in a . T ienen un á rb o l axonal que está rad ia lm en­te res tring ido y que hace s inapsis con el m ango dendrítico de neuronas p iram ida les y neuronas de c ircu itos locales (1 0 ).

Disposición laminar neuronal de la CPFDLa CPFD, como otras cortezas de asocia­

ción, está com puesta po r seis capas que pueden ser d is tingu idas de acuerdo con el tam año y la densidad de las neuronas que la constituyen. La p rim era está localizada ju s to debajo de la superfic ie de la p iam a- dre; contiene re la tivam ente pocas neuro­nas. pero e l 90% de e llas son gabaérgicas.

Las capas 2 y 4 son finas y están densa­m ente pobladas por pequeñas cé lu las g ra ­nulares. La mayoría de estas neuronas son pequeñas cé lu las p iram idales, las neuro­nas gabaérgicas constituyen el 30% y e l 15% de todas las neuronas de las capas 2 y4, respectivam ente (10).

Las capas 3 y 5 son las m ás gruesas y contienen las prom inentes neuronas p ira ­m idales con su típ ica m orfo logía. En estas dos capas el tam año y la densidad de las neuronas p iram ida les es m ayor en la ce r­canía de los bordes de la capa A. Esto hace posible subd iv id ir las dos capas en dos zonas, una sup e rfic ia l (m ás cerca de la pia- m adre) y o tra profunda. Las cé lu las p ira m i­dales de la capa ó son de apariencia atípicao m odificada en re lación a la m orfo logía clásica de las zonas 3 y 5. En general, las neuronas gabaérgicas constituyen en tre e l

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LM Zieher - HC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacología r NeorKiencia. Volumen I, Esquizofrenia r otras psicosis. NeDrobiología i terapéuticas

20 y e l 30% en la capa 3 y cerca de l 15% en las capas 5 y 6 (101.

La CPFD recibe dife ren tes tipos de axo- nes te rm ina les, en c ie rtas capas cortica les produce d is tin tas proyecciones axonales sobre otras regiones que genera lm ente se orig inan en capas específicas desde las neuronas p iram idales. Las anorm a lidades específicas la m ina res en CPFD que se reg is tran en la esquizofrenia podrían reve­la r in fo rm ación acerca de los tipos de conexión que re su lta n a fectados. Sin em bargo, debido a l despliegue ve rtica l de las dendritas de m uchas neuronas, las a lte rac iones de los aferentes en una capa pueden in flu ir en las funciones de neuro­nas cuyos cuerpos ce lu la res se encuentran en otras 1 1 0 ).

Organización de la proyección desde la CPFDLas neuronas p iram ida les de la capa 2 y

de la capa sup e rfic ia l de la tercera tienden a proyectar a regiones cortica les vecinas en e l m ism o hem isfe rio [1 0 1 .

Las que están localizadas en la parte p ro ­funda de la capa 3 proyectan a reg iones cortica les ips ila te ra les de l o tro hem isferio , a través del cuerpo ca lloso 1 1 0 1 .

Las proyecciones sobre e l m ism o he m is ­fe rio son denom inadas proyecciones de asociación y las de l hem is fe rio con tra la te - ra l son llam adas proyecciones callosas 1 1 0 1 .

Las neuronas p iram ida les de las capas 5 y 6 proyectan a es truc tu ras subcortica les. Las proyecciones d irectas de la capa 5 lo hacen sobre e l estriado, e l colícu lo supe­r io r y o tras es truc tu ras subcortica les. La capa 6 p royecta p re fe re n c ia lm e n te de m odo d irecto a l tá lam o 1 1 0 1 .

Los axones eferentes de las neuronas p iram ida les tienden a proyectar solo a una región cortica l, pero un pequeño porcen ta­je de neuronas p iram ida les dan lu ga r a una

co la te ra l 1 1 0 1 .En con traste con las proyecciones ex trín ­

secas. las pequeñas cé lu las p iram ida les de la capa 4 proyectan p rim ariam en te dentro de la sustancia gris, m ien tras que unos pocos axones lo hacen a la sustancia b lan ­ca. Existen m uchas excepciones a esta d is ­tr ibu c ió n descrip ta . Por e jem plo, en tre e l 25 y e l 30% de las proyecciones de asocia­ción a o tras reg iones de la CPF su m in is tra ­das po r neuronas p iram ida les son de las capas infragranulares 5y 6 . Aproxim adam ente entre e l 15 y e l 20% de las neuronas que proyectan a l estriado están en la capa 3 (101.

Además, la naturaleza de las inervacio­nes dadas a una región de term inada pue­den va ria r de acuerdo con la localización de l cuerpo c e lu la r de origen. Las neuronas de la capa 6 proveen inervación m odu la to - ria de a lto orden a núcleos ta lám icos. com o e l núcleo ta lám ico m ediodorsa l. que es la p rinc ipa l vía de proyección ta lám ica a la CPFD; así com o provee inervación a l núcleo re ticu la r ta lám ico. que regula las in te rac ­ciones tá lam oco rtica les [1 0 1 .

En contraste, las proyecciones tá lam icas orig inadas en la capa 5 no inervan e l núcleo re ticu la r sino que se proyectan a otros núcleos tá lam icos [1 0 1 .

Los patrones de inervación de los axones co la tera les de las neuronas p iram ida les tam bién d ifieren según la capa donde se orig inan.

Las neuronas p iram ida les de las capas 2 y 3 sum in is tran co la tera les locales que arborizan en la vecindad de l cuerpo ce lu ­lar. así como proyecciones axonales h o ri­zontales que se extienden una considerable distancia a través de la sustancia g ris y dan lu ga r a d iscretas conexiones axonales te r ­m inales en las capas sup rag ranu la res (1 0 1 .

Las neuronas p iram ida les de las capas 5 y 6 tam bién sum in is tran co la tera les pero

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de extensión m ás lim itada y no te rm inan en blancos especia lm ente de term inados 1 1 0 1 .

En contraste, las neuronas p iram ida les de la capa 4 sum in is tran axones orien tados predom inantem ente en fo rm a ve rtica l que aparecen com o especia lizados en conexio­nes in te rla m ina res (1 0 ).

Las conexiones axonales in trínsecas de las neuronas p iram ida les de las capas 3 y 2 de la CPFD tam bién aparecen com o espe­cia lizadas en re lación a o tras neuronas p iram ida les de o tras regiones cortica les. El 95% de estos axones de asociación e in tr ín ­secos de la rga d istancia que proyectan estas neuronas p iram ida les de las capas 2

y 3 contactan con espinas dendríticas de o tra s cé lu la s p iram id a les . Los b lancos sináp ticos de los axones co la tera les locales están igua lita riam en te d ivididos en tre esp i­nas dendríticas y dendritas de neuronas gabaérgicas ( 1 0 ).

Organización de las proyecciones a la CPFDLa CPFD com parte conexiones con o tras

regiones cortica les. Las conexiones rec ib i­das [inputs] de estas áreas frecuentem ente se conectan con todas las capas cortica les, aunque dife ren tes capas tienden a ser p ro ­m inen tem ente inervadas dependiendo de la fuente de l input. Por e jem plo, inpu ts de regiones cortica les con gran desarro llo de la capa ¿i. tienden a te rm in a r m ás p ro m i­nentem ente en tre las capas 4 y 6 ; así como las originadas en regiones con escaso desarro­llo de la capa ¿i tienden a te rm in a r entre las capas 1 a 3. En a lgunos casos, las aferen- c ias de dife ren tes reg iones (por e jem plo, los in pu ts callosos de la CPF con tra la te ra l y los inpu ts de asociación de la corteza pa rie ta l posterio r) tienden a d is tr ibu irse en co lum nas in te rd ig itadas 1 1 0 1 .

En con traste con estos in pu ts cortica les, las aferencias de los núcleos de relevo ta lé -

m icos. proyectan do m in an tem e n te a la capas 3 profunda, la ¿i y. en m enor proyec­ción. a la capa 6 . Las aferencias de la am íg­dala proyectan m ás densam ente sobre la corteza o rb ita l que sobre la do rsa l de la CPF. estas tienden a te rm in a r en las capas1 y 6 . Los núcleos subcortica les que con tie ­nen m onoam inas o ace tilco lina tam bién exhiben d is tin tos patrones lam ina res de te rm inac ión en la CPF 1101.

La dopam ina IDA) de axones que provie­nen de l m escénsefa lo ven tra l y de l área tegm e ta l ven tra l tienen una d is tribuc ión b ilam ina r en la CPF fo rm ando una densa banda en la capa 1 hasta la parte m ás sup e rfic ia l de la capa 3 y otra banda de m enor densidad en la parte profunda de la capa 5 y la capa 6 . En las reg iones m ás densam ente inervadas de la CPF do rsom e- d ia l lárea 9) estos axones tam bién presen­tan una a lta densidad en las capas m edias fo rm ando una tercera banda en lo profundo de la capa 3 110).

Las proyecciones noradrenérg icas INA) de l locus ceru ieus, presentan un patrón de inervación la m in a r d ife rente y de alguna m anera com p lem enta rio a l de las dopam i- nérgicas. La densidad de los axones NA es sustanc ia lm en te m ayor en las capas p ro ­fundas. en especia l en la parte profunda de la capa 5. m ás que en e l resto de las capas superfic ia les. Pocos axones noradrenérg i- cos están presentes en la capa 1 que rec i­be una densa inervación DA 110).

La d is tr ib u c ió n la m in a r co liné rg ica y sero ton inérg ica son re la tivam ente u n ifo r­m es en con traste con la DA y NA [10).

Alteraciones en la integridad de los circuitos de la CPF en la esquizofrenia

Datos obtenidos en d is tin tas líneas de investigación pe rm iten sostener la h ipó te­sis de que la esquizofrenia se asocia con

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una d ism inución en la conectividad s ináp ti- ca en la CPFD. Sin em bargo, esto no sería consecuencia de una d ism inuc ión com p le ­m en ta ria en e l núm ero de neuronas en la CPFD. Estudios po s t m ó rte m m ostraron una densidad no rm a l o increm entada en las cé lu la s de la CPFD; as im ism o las ap rox im aciones para d e te rm in a r e l to ta l de neuronas en la CPF no exhib ieron reduc­ción en su jetos esquizofrénicos [10. 21. 33. 35. 361.

Sin em bargo, en a lgunos estudios, cuan­do se cen tró la atención en las pequeñas neuronas de la capa 2 y en las subpoblacio- nes de neuronas gabaérgicas que con tie ­nen parvalbúm ina, m ostra ron una d is m i­nución en su densidad. Por otro lado, estas anorm a lidades no pudieron ser consta ta­das en nuevos estudios, lo que puede deberse a que la d ism inución en la dens i­dad neuronal encontrada sea producto de la u tilizac ión de m arcadores inm unoc ito - qu ím icos específicos, lo cua l re fle ja ría una a lte rac ión en las proteínas blanco de l es tu ­dio m ás que en el núm ero de cé lu las (33).

Cuerpos ce lu la res neuronales pequeños tam bién parecerían c o n trib u ir a la reduc­ción de la sustancia g r is en la CPF obser­vada en la esquizofrenia. Hay reportes de d ism inución de l tam año de l soma de las neuronas p iram ida les de la parte profunda de la capa 3 en e l área 9 de la CPF en la esquizofrenia. Esta reducción de tam año podría esta r re lacionada con la d ism inu ­ción de la long itud de las dendritas basila ­res en estas neuronas. En contraste, e l tam año de las neuronas gabaérgicas no estaría reducido (35). Aunque no esté com ­pletam ente excluida la posib ilidad de la existencia de una reducción en e l núm ero de neuronas, la su til reducción de la sus­tancia g ris en la CPFD en la esquizofrenia podría ser a tribu ida a una com binación de

neuronas pequeñas y d ism inuc ión de l neu- rop ilo en la CPFD form ado por axones te r ­m inales. dendritas dista les, esp inas den- dríticas. que representan los princ ipa les com ponentes de las s inapsis cortica les (1 0 . 2 1 .3 3 .3 4 . 35 .36).

La aparente reducción de la conectividad sináptica en la CPFD en esquizofrénicos podría ser a trib u ib le a una o m ás de las s igu ientes fuentes de conectividad s in áp ti­ca: 1 ] axones te rm in a le s in trínsecos de la CPFD; 2) aferentes de o tras regiones c o rti­cales; 31 tá lam o; A) reg iones subcortica les.

Aunque ninguna de estas fuentes puede ser excluida, a lgunas podrían te n e r m ayor con tribuc ión que otras.

La proyección dopam inérg ica de l m esen- céfa lo podría esta r reducida en núm ero en la esquizofrenia; esto fue puesto en eviden­cia por reportes de la d ism inución de la densidad de los axones inm unorreactivos a la tiros ina hidroxilasa. paso lim itan te de la síntesis de catecolam inas. y a la d ism in u ­ción de l DAT. transp o rtad o r de m em brana en la CPFD. Sin em bargo, esta reducción parecería se r privativa de las capas p ro fun ­das cortica les. Mediante e l uso de m étodos inm ucitoqu ím icos y de an ticue rpos contra tiros ina hidroxilasa. enzim a paso lim itan te de la síntesis DA y de l transp o rtad o r de m em brana de DA [DATI. se exam inaron axones dopa m iné rg icos en la CPF de esqu izo frén icos en re lac ión con su jetos sanos. El largo to ta l de los axones DA inm unorreactivos a la tiros ina h idroxilasa no m ostró d ife rencias con los con tro les en las capas superfic ia les y m edias. Pero se m ostró reducido en un 33% en la capa 6 . Los axones inm unorreactivos a l DAT m os­tra ron s im ila r pa trón de cam bio, m ien tras que los axones inm unorreactivos a l SERT [tra nsp ortado r de sero tonina l no m ostraron cam bios. Estas d ife rencias encontradas no

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fueron a tribu idas a l tra tam ie n to an tips icó- tico 1371.

La tirox ina hidroxilasa está contenida en neuronas cateco lam inérg icas pero predo­m ina en neuronas DA en la corteza de p r i­m ates y d ifiere de la d is tribuc ión de la DA Beta h idroxilasa m arcador de neuronas NA. Pocas neuronas presentan las dos enzi­mas; en cambio e l 95% de la tirosina hidroxi­lasa com parte su d is tribuc ión con e l DAT. La reducción de la tirox ina h idroxilasa y e l DAT o la d ism inución de l tam año axonal o de l núm ero de axones provenientes de l área tegm en ta l ven tra l p roduciría una d is ­m inución en la DA que se corre lac iona con la h ipodopam inerg ia fro n ta l en la esquizo­fren ia (3. 10. 371.

El núcleo m ed iodorsa l de l tá lam o está a lte rado en vo lum en y en núm ero de pro­yecciones que envía a la CPF, sobre todo a las capas m edias; sin em bargo e l feed back de proyección de la corteza a l tá la m o m ed iodorsa l se orig ina en las capas 5 y 6 . Las proyecciones p re fronta les desem peñan un papel p rom inente en la regulac ión de la función ta lám ica . Las dendritas y las esp i­nas dendríticas de las neuronas p iram id a ­les son el p rinc ip a l blanco de las s inapsis DA y la dopam ina desem peña un papel im portan te en reg u la r la in fluencia de o tros inpu ts sobre las neuronas p iram ida les. Se postu la que una a lte rac ión en la neuro- transm is ión DA en la capa 6 podría re fle ja r un cam bio en la m odu lac ión de l feed back co rtico ta lám ico en respuesta a una inerva­ción an o rm a l tá la m oco rtica l en la esquizo­fren ia (371.

En un estudio de te jido po s t m órtem , se m id ió e l receptor 5HT1A en el axón in ic ia l de las cé lu las p iram ida les que media la regulac ión in h ib ito ria ju n to con el GABA en e l m ism o segm ento, de CPF en área 46 en esquizofrén icos y se los com paró con su je ­

tos sanos y con depresivos. No se encon­tra ron d ife rencias entre los tres grupos en la densidad re lativa de las capas s u p e rfi­cia les y profundas. Los resu ltados ha llados en este estudio perm iten respa ldar la h ipó­tes is de que existe una d is función de las neuronas p iram ida les de la CPF en la esquizofrenia por a lte rac ión 5HT i a (111-

E stud ios de neu ro im ág en es en vivo encon tra ron reducción de la densidad de receptores D I en la CPFD en esqu izo frén i­cos; sin em bargo, debe dejarse constancia de que los axones DA con tribuyen con m enos de l 1 % de las s inapsis cortica les.

Consecuentem ente, la pérdida com pleta de las proyecciones DA en la CPFD no podría, por sí sola, ju s tific a r la reducción de l vo lum en de sustancia g ris o de los nive­les de sinapto fis ina . En la m ism a línea, la poca con tribuc ión que los axones que con­tienen NA. serotonina o ace tilco lina hacen a l to ta l de la CPFD. haría a rgum en ta r que no son. por sí m ism os, la causa de la esca­sa conectividad de la CPFD en la esquizo­fren ia 1 1 0 1 .

Habría una especific idad en e l sustra to neuropato lóg ico de la esquizofrenia, hay a lte rac iones e s truc tu ra le s en la CPFDL consistentes con una reducción de l neuro- pilo. En investigaciones sobre las áreas de la corteza pre fron ta l ven tro la te ra l ICPFVLI para eva luar si tenían a lte rac iones s im ila ­res que la CPFDL. se estudió e l área de Broca, área 4A. en la CPF ven tra l debido a las a lte raciones de l lenguaje que se reg is­tran en la esquizofrenia, con un conteo c e lu la r estereo lóg ico. No se detectaron anorm a lidades, en general, ni en la densi­dad la m in a r neuronal. g lia l. com o tam poco en e l g rosor de la corteza, ni e l tam año del soma neurona l de l área en esqu izo frén i­cos (3A).

La densidad neurona l en e l área 9 m ostró

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un aum ento de l 1 2 % en esquizofrénicos. Además, se registró un significativo au m en­to de la densidad la m in a r neurona l en el área 9 en todas las capas. La ausencia de a lte raciones en la c itoa rqu itec tu ra de l área de Broca 14A], en los m ism os cerebros en que la CPFDL (áreas 9 y A6] m ostró un aum ento de la densidad neuronal. sugiere que e l dé fic it de l neuropilo es una a lte ra ­ción específicam ente reg iona l en la esqu i­zofrenia. e indica que la CPFDL es un b lan ­co vu lnerab le de l proceso patofis io lóg ico de la esquizofrenia [3¿I.

Las a lte rac iones de l lenguaje en la esqu i­zofrenia van desde anorm a lidades s in tá c ti­cas y sem ánticas hasta asociaciones vagas e incoherencia de l d iscurso. Sin em bargo, e l área de Broca no presentó m od ificac io ­nes. con lo que estas a lte rac iones de l le n ­guaje no son p rim a ria s de l área A4. sino que se deben a o tras a lte raciones que invo­lucrarían a l c ircu ito de esta área [3¿I.

Habría una pérdida o d ism inución s ig n if i­cativa de la glía en la corteza cingulada an te rio r ICCAI en fo rm a b ila te ra l. La CCA es un puente en tre las es truc tu ras lím bicas y e l lóbu lo fron ta l, y provee capacidad para in te g ra r la actividad cognitiva con la expe­riencia afectiva (38).

Las cé lu las g lia les están im p licadas en gran variedad de funciones: son e l sustra to c e lu la r para la m ig rac ión neuronal durante e l neurodesarro llo . la hom eostasis iónica, la recuperación de neuro transm iso res. la c o n trib u c ió n a l s is tem a in m un e en el S istem a Nervioso C entra l y la neurom odu- lación. También se localizó una pérdida específica de la astrog lía en la CPFDL. Se cree que el tra tam iento antipsicótico aum en­taría e l núm ero de células g lia les (38).

Las neuronas p iram ida les de la capa 3 de la CPFDL presentan una reducción en el vo lum en de su som a neurona l en la esqu i­

zofrenia. Estas neuronas generan una gran cantidad de las s inapsis excita torias in tr ín ­secas de la región. Esta reducción perm ite s u g e rir que las s inapsis producidas por los axones co la te ra les in trínsecos de estas neuronas estarían reducidas en núm ero, porque e l volum en som ático tiende a ser co rre la tivo con e l tam año de l á rb o l axonal neuronal ( 1 0 ).

En la inves tigac ión d e sa rro lla d a por G lantz y Lew is se de te rm inó la densidad de las espinas dendríticas basila res de las neuronas p iram ida les de la capa 3 en su parte sup e rfic ia l y profunda. El objetivo fue c o n firm a r la h ipó tesis de que los inpu ts excita torios de estas neuronas están a lte ­rados en la esquizofrenia (35).

Las espinas dendríticas que funcionan como un m arcador de los inpu ts excitato­rios fueron evaluadas, a través de la im preg­nación con Golgi. en las neuronas p ira m i­dales de la capa 3 de la CPF (área 461 y de la corteza v isua l p rim a ria (área 17) en esquizofrénicos, con tro les sanos y sujetos con tras to rn os psiqu iá tricos.

Las espinas dendríticas de la parte p ro ­funda de la capa 3 de la CPFDL (área A6] en esquizofrénicos presentaba una d ism in u ­ción de la densidad de las espinas de nd ríti­cas en un 23% y un 16% en re lación a los con tro les sanos y a los con tro les p s iq u iá tr i­cos no esquizofrénicos, respectivam ente. La densidad de las espinas dendríticas en la parte sup e rfic ia l de la lám ina 3 y en el área 17 con respecto a los con tro les sanos y con tras to rn os ps iqu iá tricos no esquizo­frén icos. no presentaban d ife renc ias de sign ificación. La densidad de las espinas dendríticas de la parte profunda de la lá m i­na 3 no exhibía d ife rencias entre su je tos sanos y con patología ps iqu iá trica no esqu i­zofrénica tra tados con neuro lépticos. Los datos pe rm iten ind ica r que e l tra tam ien to

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fa rm a co ló g ico a n tip s icó tico no produce esta a lte rac ión . Esto sería consistente con una a lte rac ión reg iona l específica de la esquizofrenia relacionada con una d ism i­nución de los in pu ts córtico cortica les y/o tá lam oco rtica les excita torios a las neuro­nas piramidales en lo profundo de la capa 3 [35],

Las dendritas basila res de las neuronas p iram ida les de la parte profunda de la lám ina 3 son probable blanco de los axones excita torios de las proyecciones de l núcleo m ed iodorsa l de l tá lam o INMD], E l núm ero de neuronas de l NMD aparecerían d ism i­nu idas en la esquizofrenia, sum ado a que los inpu ts exc ita torios declinan duran te la adolescencia en la lám ina 3 sobre las neu­ronas p iram idales, m om ento en e l que. tam bién, con m ás frecuencia se desenca­dena la esquizofrenia (35).

Fueron estudiados esquizofrén icos c rón i­cos con tra contro les sanos con im pregna­ción Golgi para de te rm in a r e l tam año de los cam pos de las dendritas basila res en la capa 5 en neuronas p iram ida les por medio de aná lis is de in tersección (34). Los esqu i­zofrén icos tenían 40% m enos de l to ta l de las in te rsecciones en e l an illo po r neurona que los contro les. El m enor tam año del cam po de las dendritas basila res fue evi­denciado tan to en las ram ificac iones proxi- m ales com o dista les. Acorde con estos resu ltados , estos es tu d io s reve lan un m enor vo lum en de sustancia g ris y una m ayor densidad de las neuronas p iram id a ­les de las áreas 9 y 46 de la CPF que sos­tienen la reducción de l neurop ilo . Esto puede re fle ja r m enor in pu t tá la m oco rtica l que resu lta en una d ism inución de la long i­tud dendrítica y de la densidad de las esp i­nas dendríticas de las neuronas p iram id a ­les de la capa 3. Tam bién e l in pu t DA de las capas profundas de la corteza estaría d is ­m inu ido y e l blanco de estas proyecciones

serían las neuronas p iram ida les de la capa5. que son la fuente p rim a ria de aferencias subcortica les y tienen un feed back co la te ­ra l con las neuronas p iram ida les de la capa3. La pérdida de proyecciones DA puede esta r asociada en la capa 5 con una atro fia s im ila r en la capa 3. La densidad en la capa 5 está aumentada en los esquizofrénicos 136).

Existe evidencia sobre a lte rac iones en la conectividad intrínseca, sostenida por rec ien­tes estud ios con ADN m icro a rrays sobre la expresión de 7.000 genes en la CPFD. área9. en personas esquizofrénicas. A lrededor de 250 grupos de genes funciona les m an i­festaron cam bios en la expresión y entre e llos están presentes los grupos de genes que codifican proteínas involucradas en la regulación presináptica de la liberac ión de neuro transm isores. Estos descubrim ientos podrían indicar, m uy probablem ente, un de terio ro genera l en la eficacia sináptica de la CPFD en la esquizofrenia, que puede ser "p rim a ria " a una anorm a lidad in trínseca de la CPFD o "secundaria" en respuesta a a lte rac iones de las aferencias. Los genes específicos que estarían m ás afectados parecen d ife r ir en tre los sujetos, y es poco probable que estos descubrim ien tos pue­dan ser explicados so lam ente por la reduc­ción en e l núm ero de las s inapsis in trín se ­cas de la CPFD (10).

La expresión de l ARN de la s inap to fis ina no aparece reducida en la CPFD de los esquizofrénicos; este dato sugiere que la reducción en los m arcadores de la s inap to ­fis ina en la CPFD podría te n e r una causa extrínseca consistente con que e lA R N m de sinap to fis ina está d ism inu ido en sus nive­les en áreas cortica les que proyectan la CPFD. Adem ás, estos resu ltados en la reducción de los niveles de la proteína sinaptofisina en el te rm ina l de estas neuronas no han sido valorados adecuadamente 110).

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En otras investigaciones fueron evalua­das diferentes proteínas presinápticas que involucran la plasticidad sináptica en la CPF de pacientes con esquizofrenia com­parados con controles sanos y también con ratas con lesión en hipocampo ventral neo­natal 113], Se examinó con inmunorreacti- vos la sinpatobrevina, SNAP25 [sinaptoso- maí asociated protein], sintaxina, sinaptifi- sina, GAP-43 [proteína asociada al creci­miento] y VAMP [proteína de membrana asociada con la vesícula].

La inm urreactividad de la VAMP fue m enor en los esquizofrénicos que en los controles.

No hubo diferencias en la inmunorreacti- vidad de las otras proteínas comparadas; la VAMP mostró mayor inmunorreactividad en las ratas lesionadas que en las ratas con­troles y tampoco se registraron diferencias en el resto de las proteínas en las ratas. La diferencias de la VAMP aumentada en el modelo neonatal en ratas, con las VAMP disminuidas en esquizofrénicos, sugiere que las causas conducentes a una disfun­ción de la CPF. o los efectos en común del proceso patológico, difieren profundamente en el modelo de ratas y en humanos, a pesar de ciertas sim ilitudes a nivel conduc- tual, anatómico y celular; así como la apa­rición del fenómeno en la adultez temprana 113. 39. ¿0], Estos datos sugieren una dis­crepancia en la disfunción de la CPF en la esquizofrenia, con la que presentan los modelos de ratas lesionadas para la VAMP. La disminución de la VAMP en los esquizo­frénicos en la CPFDL podría sugerir una anormalidad en la fusión de las vesículas sinápticas para la liberación del neuro- transmisor. La VAMP. junto con la sintaxina y la SNAP-25. forman el complejo SNARE.

Hay fuerte evidencia de que la VAMP podría tener un papel lim itante en la fusión

de membrana y podría estar regulada en forma diferente que las otras proteínas del complejo SNARE. Tanto en ratas como en humanos hay dos genes que expresan la VAMP. VAMPi y VAMP2 . Las dos expresio­nes fueron reconocidas en el estudio, pero la VAMPi no es detectable en las neuronas del telencéfalo y la VAMP2 es abundante en el cerebro anterior, sobre todo en la neo- corteza iCPFDLj. Las tres proteínas del complejo SNARE - la s VAMP. la sintaxina y la SNAP-25- son imprescindibles para su formación, pero las VAMP son de disponibi­lidad más limitada que las otras dos 113],

Ratas con knock out génico para la VAMP2 mostraron una pérdida completa de la capacidad de liberación del neurotrans- misor gatillada por calcio, aunque la fusión sináptica podía ocu rrir Esta observación sugiere que la VAMP2 no es esencial para la fusión sin estimulación, pero sí resulta fun­damental para la fusión seguida a la esti­mulación. El knock out de la VAMP2 no está asociado a cambios en los niveles de otras proteínas sinápticas. esto permite pensar que la regulación de estas proteínas es independiente de las VAMP. El nivel anor­mal de VAMP en la CPF en esquizofrénicos podría provocar fallas en la liberación de neurotransmisor calcio dependiente que se podría corre lacionar con los síntomas negativos y el déficit cognitivo característi­cos de la patología [131.

Sin embargo, las investigaciones realiza­das en esta área de conocimiento han arro­jado resultados dispares sobre las proteí­nas presinápticas en la CPF. hecho que dificulta extraer conclusiones definitivas al respecto (13. 39. ¿0],

La disminución en la conectividad sináp­tica podría ser atribuida a una alteración en los inputs. Algunos estudios estructurales de RMI revelaron una disminución de lvo lu-

110

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6J Hónig ¡I Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

men co rtica l en sujetos esquizofrénicos. El vo lum en ta lám ico fue corre lac ionado con el vo lum en de sustancia blanca en la CPFD de su je tos esquizofrénicos y esto perm ite pos­tu la r que la reducción en e l vo lum en ta lá ­m ico está asociada con una escasa proyec­ción axonal en la CPF 113, 20. 261. En con­sistencia con esto, estud ios po st m ó rtem revelan una reducción de l núcleo m edio- do rsa l de l tá lam o INDM] de entre 17 y e l 25% de su vo lum en y de entre un 27 y A0% de l to ta l de sus neuronas, siendo la p rin c i­pa l fuente tá lam ica de proyecciones a la

CPF. Estas anorm a lidades exhib irían una topogra fía específica. Tam bién se in fo rm ó la existencia de una reducción en el núm e­ro de cé lu las en el NDM de l tá la m o y en el núcleo an te rio r de l tá lam o (que proyectan a la corteza p re fron ta l y a corteza cingulada an te rio r]; m ien tras que el núcleo póstero- m ed ia l estación de relevo de in form ación sensoria l, perm anece sin afectación (10). Sum ado a esto, en e l NDM estarían s ig n ifi­cativam ente d ism inu idas las neuronas en su parte pa rvoce lu lar que proyecta p rin c i­pa lm ente a la corteza p re fron ta l dorsal.

FI&URA2

Tamañocelular

^ GAT-1 (pr^leina)

O "

A p

S L O ,

Terminaleslalámicos

GAO • 67 (ARNmyptTJteína)

Sustancia blanca

Cotiezaasociativa

Espinassinápticas

O"'Terminalesdopaminérgicas

Tálamomediodorsal

Número de f neuronas

Mesencéfaloventral

Modificado de Dsvid A. Lewis. Neural Circuitry ánd Páthophy&iology of Schizophrenia en Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress 2002. cap. 53. pág& 729-7¿3.

EDITORIAL SCIENS111

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6J H&níg II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

p iram ida les está reducido en su jetos con esquizofrenia. Los datos sobre la d ism inu ­ción de los inpu ts provenientes de l NDM proveen evidencia de denervación atrófica de las cé lu las p iram ida les de la capa 3. que s igue a la pérdida de otros aferentes. En p rim ates la deprivación m onoocu la r produ­ce una reducción de las aferencias dadas desde e l tá lam o con una d ism inuc ión de actividad co rtica l de neuronas gabaérgicas; que incluyen una d ism inuc ión de l ARNm para la GAD [decarboxilasa de l ácido g lu tá - m ico l, enzim a responsable de la s íntesis para e l GABA. Aunque la m an ipulac ión experim enta l de l s is tem a v isua l no im p lica una reducción pa rc ia l en e l núm ero de neu­ronas talám icas, este descubrim iento podría corre lac ionarse con el núm ero deficiente de proyecciones de l NDM sobre la CPFD y la reducción en la GAD en la CPFD en la esquizofrenia. Se encontró que. tanto e l ARNm del GAD com o la proteína, están dis­m inuidos en la CPFD en esquizofrénicos (10).

La reducción de la expresión del ARNm GAD67 (una iso form a de l GAD] aparecería res tring ido a una subpoblación de neuro­nas GABA [entre e l 2 5 y 30%!. especia lm en­te localizadas en las capas m edias de la CPF Esta subpoblación estaría representa­da por las neuronas gabaérgicas en cande­labro. Las neuronas en candelabro tienen típ icas te rm inac iones axonales vertica les "en cartucho" que hacen s inapsis exc lus i­vam ente con el axón in ic ia l de neuronas p iram ida les (1 0 1 .

La expresión de ARNm de l transp o rtad o r de m em brana GAT^ es indetectable entre e l 25 y 30% de las neuronas gabaérgicas. que tienen una d is tribuc ión la m in a r s im ila r a las neuronas con indetectable expresión de ARNm GAD¿7 - En su je tos con esquizofrenia estaría reducida en la CPF la densidad de GATi, m edida por inm unorreactiv idad, en

los cartuchos axonales de las neuronas en candelabro, sobre todo en las capas c o rti­cales medias. Tam bién se encontró una s ig n ifica tiva reducc ión de la densidad inm unorreactiva de l GAT^ en las capas 2. 3 superfic ia l. 3 profunda y A. La d ism inución fue m ás m arcada en la capa 3 pro funda y la4. donde un 80% de los esquizofrénicos presentó a lrededor de un 50% de d ism in u ­ción en com paración con sujetos sanos. Esta d ism inuc ión de la densidad GAT1 no fue co rre la c io n a d a con e l tra ta m ie n to antips icótico. Estas a lte rac iones, que afec­tan con m ayor in tensidad la función de las neuronas p iram ida les de las capas medias, podrían se r p rim a ria s de la CPF o una res­puesta secundaria a un a lte rado in p u tia iá - m ico a la región y/o a otra a lte rac ión de c ir ­cu itos locales pre fronta les. Estas an o rm a­lidades podrían co n trib u ir a las a lte rac io ­nes cognitivas y de la m em oria de traba jo ca rac te rís ticas en la esquizofren ia (1 0 1 . O tros estud ios han reportado d ism inución de la GAD responsable de la síntesis de GABA y de la expresión de l ARNm . GAD¿y en la CPF de esquizofrénicos y a lte ración de l receptor GABA^ a d ife rentes ligandos [A11 [F igura 11.

Las neuronas candelabro en sus axones te rm in a le s te rm in an en "ca rtuchos" que proveen un potente in flu jo in h ib ito rio sobre e l segm ento in ic ia l de la neurona p iram ida l regulando el ou tpu t p iram id a l que es e l p rinc ipa l tipo de neurona de proyección excita toria de CPF. Esta d ism inución de la densidad del GAT en los "ca rtuchos" de las cé lu las candelabro podría ser específica de l proceso del tras to rn o esquizofrénico o. a l m enos, no com ún a otras enferm edades ps iqu iá tricas com o e l su ic id io y e l abuso de sustancias. Ni la densidad, ni la d is tr ib u ­ción la m in a r de las neuronas que con tie ­nen parvalbúm ina. proteína presente en las

EDirORlAL SClklNS115

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LM Zieher • MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f NearKieacia, Volsmea I, bquízotrenia f otras psicosis. Neorobiotogía r terapéuticas

neuronas candelabro estaría d ism inu ida. Cada neurona candelabro tiene de 200 a ¿iOO "ca rtu cho s". Se puede pensar que habría m enos cartuchos en la esqu izo fre­nia. pero no es así. pues no se ha lló que la densidad, ni los som as de cé lu las p ira m i­dales. estuviesen d ism inu idos en lo p ro fun ­do de la capa 3. En este estudio se encon­tró una d ism inución de la proteína GAT^ inm urreactivo en la neurona candelabro, que podría ser p rim a ria o secundaria a una d ism inución de l in p u t de l NMD ta lám ico. La d ism inución de l GAT-] aum entaría e l GABA disponib le , pero tam b ién se encon­tra ría d ism inu ida la expresión de l GAD¿ 7

ARN m con d ism inuc ión de la expresión de l GAD¿ 7 y m enor cantidad de GABA d ispon i­ble. ta l vez com pensatoriam ente 133],

Usando SPECT con rad io ligando lodo^23 lom azenil. que se une con alta a fin idad a la subunidad benzodiazepínica de l receptor GABAa . no se encontraron d ife rencias g lo ­bales en re lación a la unión a receptores benzodiazepínicos en tre esquizofrén icos y con tro les sanos. Sí se encontró una c o rre ­lación entre la gravedad de los sín tom as esquizofrén icos y la unión de 1 23 lom azen il

a receptor benzodiazepínico 1411.Los síntom as positivos se corre lac iona­

ron en fo rm a inversa con la unión a recep­to r BZD en la corteza tem po ra l m ed ia l izquierda. Los sín tom as negativos se c o rre ­lacionaron en fo rm a inversa a la unión de l receptor BZD en la corteza fro n ta l m edial, lo que sug iere que la a lte rac ión de l tono gabaérgico en estas áreas puede c o n trib u ir a la aparición de síntomas esquizofrénicos [AII.

La a lte rac ión m etabólica de l GABA y de l g lu tam ato en la CPFDL tiene im p licanc ias controvertidas. Se evaluaron las activ ida­des de nuevas enzim as m etabó licas aso­ciadas con GABA y g lu tam ato en la CPFDL de esquizofrénicos ancianos en re lación a

ancianos sanos, m ediante e l aná lis is de la g lu tam ina sin te tiza, e l g lu tam ato desh idro- genasa. la a lfa ce tog lu ta ra to deshidrogena- sa. la g lu tam inasa activada po r fosfato, la a lan ina a m in o tra n s fe ra sa . e l asp a rta to a m in o tra n s fe ra sa . la decarbox ilasa de l ácido g lu tám ico (GADl. la gaba transam ina - sa y la succ in il sem ia ldhe ido deshidroge- nasa. La activ idad de la GAD estaba aum entada a l doble en los esquizofrénicos, y la actividad de la g lu tam inasa activada por fosfato estaba aum entada cua tro veces en los esquizofrénicos 142]. Esto no fue observado en pacientes con A lzhe im er (A2). El resto de las enzim as no presentaban dife rencias s ign ifica tivas entre los grupos contro les. Tam bién se evaluó, adem ás de la CPFDL. e l área 17 de la corteza occipita l. La actividad de la g lu tam inasa activada por fosfato Ip rin c ip a l enzim a responsable de la conversión de g lu tam ina g lu tam a to ! fue s ign ifica tivam ente sup e rio r en la CPFDL de los esquizofrén icos pero no en la corteza occip ita l. La actividad de la g lu tam inasa activada po r fosfato fue com ple tam ente inhib ida po r la 6d iazo-5oxo-L-NO R leucina. lo que indica la especific idad de la va lora­ción que provino de esta enzim a m itocon- d r ia l específica activada por fosfato. La actividad de la GAD fue sup e rio r en casi dos veces en la CPFDL. Con respecto a la a c ti­vidad de la GAD¿ 5 y ¿7 . dos iso fo rm as de la enzim a, los ARN m y los estudios genéticos de m icro a rrays m ostraron un aum ento en la CPFD en esquizofrénicos (42).

La m ayor actividad de la g lu tam inasa activada po r fosfato podría re fle ja r una regulación com pensatoria hacia a rriba [up regu ia tion ] de los m ecanism os s in té ticos para la conversión de g lu tam ina a g lu tam a­to análogo a la m ayor actividad de la tirox i- na hidroxilasa com pensatoria encontrada en estados hipodopaminérgicos. Esto corres-

1U

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6J Honíg / / Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

pendería a la idea de un func ionam iento anóm alo sinérg ico tan to h ipodopam inérg i- co com o h ipog lu tam atérg ico en la esquizo­fren ia (42).

Los datos presentados son consistentes con la h ipótesis de que la esquizofrenia está asociada con anorm a lidades en la pro­yección de l NMD a la CPR Las conexiones en tre la CPF y e l NMD son recíprocas, donde una a lte rac ión tá la m o c o rtic a l es para le la a otra en las proyecciones cortico - ta lám icas. Las neuronas p iram ida les de las capas 5 y 6 son la p rinc ip a l fuente de las p royecciones c o rtic o ta lá m ic a s y no se e n con tró ev idencia de d ism in u c ió n de tam año o núm ero de e llas en la esquizofre­nia. salvo en un estudio en que se ha lló d is ­m inución en la densidad neurona l en la capa 6 CPR Se encontró, además, d ism inu ­ción en las ram ificac iones proxim ales y d is ­ta les de las neuronas p iram ida les de la capa 5 que es fuente de l inpu t DA de l área tegm e ta l ven tra l (10. 36).

También hay evidencia de una d ism inu ­ción de las proyecciones dopam inérg icas de l área tegm e ta l ven tra l en la CPFDL. La reducción de la densidad de los axones DA fue observada selectivamente en la capa 6 de la CPF área 9 en sujetos esquizofrénicos (10).

Las espinas dendríticas y los ta llos den- dríticos de las cé lu las p iram ida les son el p rinc ip a l blanco de los axones te rm ina les DA en la capa 6 y la capa 5. La DA tiene un papel c rítico en la regulac ión de la in flue n ­cia de otros inpu ts en la actividad de las cé lu las p iram ida les (1 (]).

Un cam bio en la neuro transm is ión DA en la capa 6 y la capa 5 de la CPF podría re fle ­ja r un cam bio en la m odulación de l feed back (re troa lim e n tac ión ] co rtico ta lá m ica en respuesta a un im pu lso [drive] tá la m o- co rtica l an o rm a l [37].

La reducción de las espinas dendríticas

de las neuronas p iram ida les en lo profundo de la capa 3 no fue encontrado en sujetos con depresión m ayor Tampoco la reducción de la densidad de la inm unorreactiv idad del GAT1 en e l axón de las cé lu las en cande la­bro en su je tos no psicóticos 133).

Estas a lte rac iones en c ircu itos tá lam o p re fron ta les no son a trib u ib le s a l tra ta ­m iento con antipsicóticos.

Luego de la CPF. la fo rm ación del h ipo­cam po fue la región m ás estudiada en la esquizofrenia. M ú ltip les estudios por im a­gen y p o s t m ó rte m m ostraron una ligera reducción b ila te ra l en e l vo lum en de la fo r ­m ación de l h ipocam po; observaciones in vivo con espectroscopia con em is ión de protones encontraron reducción de l N ace- t i l asparta to en e l hipocam po. Aunque los in fo rm es in ic ia les de desorganización o fa lta de concordancia de las neuronas de las capas superfic ia les de las adyacencias de la corteza e n to rrin a l han sido a m p lia ­m ente citados, estas observaciones no fue ­ron rep licadas en otros estudios. La reduc­ción de l vo lum en de l hipocam po parecería no deberse a la d ism inuc ión en e l núm ero de neuronas, aunque sí a l tam año de l cue r­po neuronal. Esto sería concordante con la d ism inuc ión de l ARNm para s inaptofis ina, m arcadores p res ináp ticos y dendríticos, como proteínas asociadas a m icro túbu los en a lgunas subdivisiones de l hipocampo. Estas observaciones serían s im ila re s a las halladas en la CPFD en la esquizofrenia (10).

Estudios en ra tas indican que una lesión en la CPF aparece en la pospubertad luego de una lesión pe rina ta l en e l hipocam po [39. 401. Estudios en p rim ates m uestran que e l "podado" en la adolescencia estaría relacionado con las s inapsis excita torias pero no con las inh ib ito rias, y su ta rge t son las espinas dendríticas de las cé lu las p ira ­m idales. En la capa 3 de la CPFD. las te r-

E U IT O K IA I, SClklNS115

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LM Zieher - HC Brió i i Tratrado de Psicofarmacología f NearKieacia, Volomea I, bquizotrenia f otras psicosis. Neorobiotogía j terapéuticas

m ínales de los axones co la tera les in trín se ­cos. son m ás extensam ente "podadas" que los axones de asociación co rtica l que p ro ­yectan a la CPFD. Las proyecciones de NMD son pa rticu la rm en te vu lne rab les a este proceso, hecho que provee m a te ria l para sus ten ta r la h ipó tes is subyacente de a lte rac iones en e l c ircu ito NM D-CPF en la esquizofrenia 1 1 0 1 .

La esquizofrenia parecería ser conse­cuenc ia de m ú ltip le s in te ra cc io n e s de genes que. de m odo individual, podrían ten e r re la tivam ente poco efecto. Es poco probable que todos estos genes estén invo­lucrados en todos los individuos que reú­nen c rite rios para ser diagnosticados como esquizofrén icos [101. Los recien tes estudios de expresión genética en la CPFD en esqu i­zofrén icos revelan que el grupo de genes que expresan proteínas invo lucradas en la regulac ión de l func ionam iento presináptico estaría a lte rado (10.131. Aunque los su je tos con esquizofrenia parecerían m o s tra r a lte ­raciones com unes en e l con tro l de la tra n s ­m is ión presináptica . d ifie ren en la expre­sión de la com binación específica de genes que partic ipa en esta a lte rac ión ; esto es consistente con el m odelo po ligén ico de este tras to rno ; y la heterogeneidad clínica con la que se presenta (1 0 ).

La neurregu lina 1 (N rg i) y la señalización de l recep to r a tiros in kinasa Erb B son esencia les para la fo rm ación y e l correcto func ionam iento de m ú ltip le s s istem as; su a lte rac ión contribuye a la fis iopato logía de d is tin tas enferm edades, desde e l cáncer hasta las a lte rac iones neuropsiqu iá tricas. La señalización de la Nrg 1 es importante en el desarrollo de la conectividad neuronal nor­mal. Es de p a rtic u la r in te rés la conexión en tre e l dé fic it de la señalización N rg l- ErbB4 y las a lte rac iones en la transm is ión

sináptica. la m ie lin izac ión y la sobrevida de las neuronas y de la glía.

En 2002. S tefenson y colaboradores iden­tificaron. en una población islandesa, siete haplotipos en e l extrem o 5' de l gen de la N rg i re lac ionados con la esqu izo fren ia [cinco po lim o rfism os nucleótidos s im p les [SNPsl y dos m icrosaté lites.

Se rea lizaron m ás de tre in ta estudios para bu sca r la asoc iac ión en d is tin tas poblaciones, aunque no se ha podido re p li­ca r en todas. Más de 80 SNPs han sido identificados com o de riesgo en e l gen de la N rg i. pero solo cuatro resu lta rían en cam ­bios predictivos. aunque la ausencia de c la ­ras m utaciones haría pensar que cam bios en el nivel de expresión de una o m ás iso- fo rm as de la N rg i con tribu irían a la e tio lo ­gía de la esquizofrenia.

La N rg i es uno de los veinte genes que codifican ligandos para los cua tro recepto­res Erb: sie te genes codifican ligandos para E rb i. nueve para Erb¿i [en tre e llos HB-EGF. ep irregu lina y be tace lu lina l. Erb3 es m ás selectivo solo se le conocen com o ligandos N rg i. N rg2 y neuroglicanos; Erb2 tam bién llam ado Her2/neu es un correcep to r que no tiene ligandos propios pero fo rm a heterodí- m eros con otros Erbs a lte rando sus prop ie­dades de señalización.

N rg ie s un gen com ple jo que codifica 15 a 2 0 d ife rentes proteínas que son generadas por transcripc ión con seis prom otores aco­plados y un sign ifica tivo grado de a lte rn a n ­cia por spticing.

Las iso fo rm as de N rg i han sido c la s ifica ­das en tres fam ilias m ayores tipo I. II y III. presentes en todos los vertebrados; y tres fam ilias m enores, tipo IV. V y VI. presentes solo en los prim ates.

La N rg i tiene una secuencia N te rm in a l única de los tipos I. II y III y. p resum ib le ­m ente. de los IV y VI.

116

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6J Hoatq / / Alteraciones de la corteza prefrontal en la esQUízofrenia

El tipo I depende de un dom in io trans - m em brana cen tra l y de una porción de l dom in io in tra ce lu la r para e n tra r en la vía secre to ria po r liberac ión p ro teo litica de l dom in io de fac to r de crecim iento .

El tipo II tiene un dom in io N te rm in a l con caracte rís ticas de señal clásica peptidérgi- ca y dom in io tipo K ring le que m ediaría in te racciones pro te ína-proteína.

Los tipos I. II. IV y V tendrían un dom in io s ím il inm unoglobu lina cerca de l extrem o N te rm in a l. Este dom in io Ig contribuye con in te racc iones específicas con la m a triz ex trace lu la r m od ificando la distancia y la concen trac ión de l fac to r de crec im ien to para actuar.

El tipo III de N rg i está m ayorm ente lim i­tado en su expresión a las neuronas, tiene un dom in io N te rm in a l rico en e l am inoác i­do cisteína que fo rm a el dom in io tra n s ­m em brana y tiene un dom in io s im ila r a l EGF (factor de c rec im ien to epiderm oide), am arrado a la m em brana; presenta in te rac­ciones cé lu la -cé lu la (señalización yuxtácri- nal y de tipo b id irecc iona l que actúa como receptor y genera señalización en e l recep­to r Erb.

Todas las varian tes funcionales de N rg i contienen dom in io s im ila r a EGF [£ fG -tik e ] que es esencia l para la in te racción con el receptor Erb. El dom in io £FG -tike es segu i­do de una región s ta lk o ta llo que es una región e x tra ce lu la r yuxtam em brana con im p licanc ias funcionales; hay dos tipos de dom in io sta lk . a y (5. y las fo rm as de m ayor a fin idad son las (5. Además, variaciones en la región s ta lk afectan la eficacia de las m eta loproteasas para procesar los p re cu r­sores transm em brana ; siendo las fo rm as la rgas m ejores sus tra tos que las cortas.

El dom in io in tra c e lu la r C te rm in a l [ICD] es necesario para e l trá fico in tra c e lu la r de proteínas. La varian te larga de l ICD cum ple

funciones de fac to r de transcripc ió n induc i- ble. Tanto la unión a Erb com o la despo la­rización es tim u lan una gam a secretasa in tram em brana que d iva y libe ra e l ICD. que translocado a l núcleo, regula la tra n s ­c rip c ió n de genes re lac ionados con la sobrevida neurona l y e l m an ten im ien to y la m ad ura c ión s ináp tica . O tra fun c ió n de N rg i -ICD es reg u la r e l c rec im ien to d iná m i­co de l cono y e l trá fico de receptores de neuro transm isores. En esta ú ltim a función, en la que se com porta como un receptor, requiere que toda la extensión de la N rg i sea presentada en la superfic ie c e lu la r Solo e l tipo III de N rg l se com portaría com o receptor

La sustituc ión de Val/Leu en e l dom in io transm em brana fue asociado con riesgo para d e sa rro lla r esquizofrenia y se piensa que esta a lte ración in te rfie re con la seña li­zación b id irecc iona l y contribuye con su patofisio logía.

La N rg l es crítica para e l desarro llo neu­ronal. la neurogénesis. la m igración, la d irecciona lidad axona ly la d irecciona lidad y expresión de neuro transm iso res. la sobre­vida neurona l y e l m an ten im ien to de la plastic idad de los c ircu itos.

La mayoría de los cam bios en la secuen­cia de ADN que v inculan N rg l y esqu izo fre­nia se localizan en regiones que no cod ifi­can a la proteína y se cree que producen su tiles cam bios en los patrones y/o los niveles de expresión.

La fis iopato logía de la esquizofrenia fue asociada con defic iencias subyacentes de num erosos s is tem as neuronales y m o lecu ­lares. que invo lucran a los o ligodendroci- tos. la señalización dopaminérgica prefrontal y estriatal. las interneuronas GABAérgicas cortica les y la transm is ión g lu tam até rg ica mediada po r NMDA. La señalización N rg l- Erb puede a fecta r esos sistem as.

E D IT O R IA I. SC IKNS117

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LM Zieher • MC 8ri6 i i Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

La N rg i es esencia l en la d irecciona liza- ción de la m ie lin izac ión de los nervios pe ri­fé ricos y la a lte rac ión de la señalización ErbB en los o ligodendrocitos trastoca la m ie lin ización de los axones cen tra les y d e sreg u la a m p lia m e n te la seña lizac ión dopam inérg ica. Adem ás, regula la m ig ra ­c ió n ta n g e n c ia l de la s in te rn e u ro n a s G ABAérgicas du ran te e l neurodesarro llo tem pra no . Existen m ode los de ra tones adu ltos sin expresión neurona l de ErbB4 o he terocigotos con a lte rac ión de l N rg i tipo III que presentan deficiencia en la pobla­ción de in te rneuronas cortica les. Estud ios in v itro de respuesta a corto plazo de neu­ronas cerebelares y cerebra les, la ap lica ­ción de N rg i recom binante produjo expre­sión de receptor GABA-A por regulación transc ripc io na l y m odulación presináptica de la liberac ión de GABA 143],

En e l desa rro llo tem prano la señalización N rg I-E rb B es im portan te para la m ig ra ­ción rad ia l y la d ife renciación de las neuro­nas p iram ida les y para e l d irecc ionam ien to de las proyecciones g lu tam até rg icas de l tá lam o do rsa l a la neocorteza (¿3. A i],

Hay una sign ifica tiva reducción en los niveles de ARN A KT l en la CPF de los esquizofrén icos consisten te con la d ism i­nución de la proteína A KT l en estudios de te jido p o st m órten . La d ism inuc ión de AKTl en el estudio de Thise lton y colaboradores fue evidente en la CPFDL, tan to en los cerebros de esquizofrén icos com o en bipo­la res pero no en los con tro les sanos. No fue encontrada esta d ife rencia en la proteína AKT2 ni en la AKT3.

La vía de traducc ión de señal fos fa tid il inos ito l 3 kinasa [P IKI-AKT es crítica en la sobrevida y e l c rec im ien to celular.

El gen candidato DTNBP1 [D is trobrevin B ind ing P ro te ín 11 que in fluye en la señal AKT que prom ueve v iabilidad neuronal. ha

sido im p licado tan to en el tras to rno b ipo lar como en la esquizofrenia. Tanto e l litio com o la c lozap ina; y probab lem en te e l ácido valproico, aum enta rían la señaliza­ción AKT

La AKT es in s tru m e n ta l en la transm is ión dopam inérg ica no rm a l y en la expresión de conductas asociadas con la DA.

Variantes en la secuencia de ADN AKTl fueron asociadas en el trastorno b ipo lar en el crom osom a U q32 y tam bién en la esqui­zofrenia.

AK T l es una serina /treon ina kinasa que con AKT2 y AKT3 in tegran la vía de tra d u c ­ción de señal que. ju n to a PI3K y GSK3p [glucógeno sin te tasa finasa 3 Beta), regu­lan funciones com o e l m etabo lism o de nu trien tes, la regulación transcripc iona l. e l c rec im ien to y la sobrevida celular.

La A K T l. la AKT2 y la AKT3 son cod ifica­das po r genes diferentes.

La AK T l es a ltam en te expresada en el cerebro. Está involucrada en la sobrevida neuronal. e l neurodesa rro llo y. por la regu­lación GABA;^. m edia la inh ib ic ión sináptica regulando la excitabilidad y la p lastic idad neuronal. sobre todo po r la m odulación g lu tam até rg ica ejercida po r la m odulación GABAa y la m em oria de trabajo. La AKTl sup rim e la apoptosis de m anera indepen­diente a la transcripc ión .

El estudio de Em am ian y colaboradores proveyó líneas convergentes de evidencia en re lación a la v incu lac ión en tre la seña li­zación AKT y la esquizofrenia. Variantes de ADN que contienen e l gen de la AKT fueron asociadas en 268 fam ilias europeas con esquizofrenia [Ih sh S tudy o f H igh D ensity Schizophrenia Fam ilies]. Estudios en otras poblaciones rep lica ron los hallazgos, pero otros no.

E stud ios fun c ion a le s sug ie ren que el defecto en la señalización PI3K-AKT en los

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6J Hwiig y/ Alteraciones de la corteza (Kefrwital en la esQUízofrenia

esquizofrén icos podría se r debida a una d ism inución en la expresión de DTNBP1 que sostendría la v iabilidad neurona l a t ra ­vés de los efectos neuro tró ficos de la vía AKT. Estas a lte rac iones de señalización podrían p ro d u c ir una vu lne rab ilid ad de largo plazo para p roduc ir en ferm edades m enta les [45).

La de te rm inac ión de l to ta l de la com posi­ción de los ácidos grasos de la corteza ó rb ito fron ta l (COF), área 10 de Brodm ann, en te jido po s t m órtem , de esquizofrénicos lib res de droga y o tros tra tados con an tips i- cóticos, en re lación a con tro les sanos, dio com o resu ltado una d ism inución de DHA, ácido decosa hexanoico, en un 2 0 %. y un aum ento del ácido vacénico, VA. en un 12%.

El DHA l22:6n-3) es e l p rinc ip a l ácido graso po liinsa tu rado om ega-3 de l cerebro de los m am íferos, constituye a lrededor de l 15% del to ta l. El ácido araqu idónico [AA. 20:4n-6) es e l p rinc ip a l ácido graso p o liin ­sa tu rado om ega - 6 y constituye e l 1 0 % del to ta l. Am bos se acum ulan pre ferentem ente en la m em brana sináptica donde ejercen efectos opuestos en la proteín kinasa C IPKCI.

El DHA inhibe y e l AA y e l ácido oleico [OAl es tim u lan , en estudios in vitro, la PKC que es la p rinc ip a l señal de transcripc ió n m o le ­cu la r que activan los receptores acoplados a los fos fa tid il inosito les.

Los m am íferos no sin te tizan de novo los ácidos grasos po liinsa tu rados om ega-3 ó 6

y son en teram ente dependientes de la dieta para m an tene r correctas concentraciones tan to cen tra les com o periféricas.

Se sug irió que defic iencias en la d ieta de ácidos grasos om ega-3 podrían inc rem en­ta r la gravedad de la s in tom ato logía en los esquizofrénicos. Pacientes con p rim e r ep i­sodio esquizofrénico lib res de drogas p re ­sentaban en las m em branas de sus g lóbu ­

los rojos dé fic its de ácidos grasos om ega-3 y 6 . lo que sugiere que estas defic iencias precederían la aparic ión de l episodio. Tanto las concentrac iones de DHA com o de AA se norm alizaban con el tra tam ie n to crón ico de antips icó ticos. coincid iendo con la m ejoría s in tom ática .

El dé fic it en COF de DHA y AA y la eleva­ción de l ácido ole ico [OA 18:1-91 y de l ácido vacénico IVA 18:1n-7l. am bos m onoinsatu- rados. es m ayor en pacientes lib res de t ra ­tam ien to antipsicótico. pero es m enor con típ icos y m ucho m enor, aún. con atípicos. Los an tips icó ticos presentan alta afin idad an tago n is ta po r los recep to res D2 y/o 5HT2a/c. am bos están acoplados a la fosfo- lipasa A2 [PLA21. que m edia e l clivage en m em brana de AA de m anera calcio depen­d iente y de DHA de m anera calcio indepen­diente.

Los pacientes varones presentan m ayo­res dé fic its que las m ujeres. La conversión de ácido a lino lén ico a DHA es regulado por estrógenos. y se han encontrado niveles d ism inu idos de estrógenos en varones en su p rim e r episodio psicótico. En contraste, e l dé fic it de DHA en COF es m ayor en m u je ­res que en varones con depresión m onopo- lar. en re lación a con tro les sanos.

Estos dé fic its podrían ser p rim a rio s o consecuencia de otras alteraciones fisiopato- lógicas que determ inarían la enfermedad [461.

Importancia de la dopamina en la neuroflsiopatología de laCPF Estrés y actividad de la neurona DA y su relación con la CPF

Un estím ulo estresante produce un mayor increm ento de los niveles de dopam ina en la corteza pre fron ta l con notables pocos cam bios en la región e s tr ia ta l lím bica y dorsa l. La lesión en la am ígdala (Ag) tiende a b loquear e l increm ento de DA inducido por e l estrés en la CPF.

EDITORIAL SClklNS119

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LM Zieher - MC 6ri6 H Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

La lesión en la CPF tam bién afecta esta respuesta. Si la inervación DA a la CPF es lesionada, subsecuentes estresores cau­san un increm ento m ucho m ayor de los niveles DA en e l núcleo accum bes iNAccI y. pa rticu la rm en te , en lo que refie re a la m ayo r du rac ión de la respuesta . Esto podría re lac ionarse con los sín tom as posi­tivos observados en la esquizofrenia, v incu­lados con d is tin tos estresores desencade­nantes y la fa lla fun c ion a l de la CPF.

Lesiones con 60HDA (6 -h id rox i dopam i- nal en la CPF d ism inuyeron la actividad e lectro fis io lóg ica basal de neuronas DA a nivel m eso lím bico y VTA. La m agnitud de l increm ento de l po tencia l de acción depen­diente de la DA liberada en e l NAcc en res­puesta a un desafío, puede esta r aum en ta ­da cuando la respuesta DA en la corteza p re fron ta l está atenuada com o estaría pos­tu lado en la esquizofrenia.

El estrés repetido tam bién tiene im p o r­tan tes im p licanc ias c lín icas, en re lación al sis tem a DA y la exacerbación de la esquizo­frenia. El estrés crón ico atenúa la actividad de base de la neurona DA. Esto podría posi­b ilita r a l sistem a m ostra r una respuesta magnificada a la actividad de l estím ulo y pro­duc ir una respuesta sensibilizada DA (A7l.

Regulación de la liberación dopaminérgica, implicancias de la corteza prefrontal

La liberac ión varía en re lación a l tejido. La CPF m ostró m enores niveles de libe ra ­ción en re lación a l NAcc a una frecuencia de estim u lac ión dada. La dopam ina libe ra ­da por flu jo de l im pu lso es ráp idam ente rem ovida por e l transp o rtad o r DA °(DAT). Ratas con knock o u td e este transp o rtad o r presentaron un c /ea rancede dopam ina 300 veces m ayor que las ratas contro l.

La DA puede ser m odulada po r su sín te­sis; por la liberac ión por au torreceptores

en la te rm in a l dopam inérgica y po r hetero- rreceptores. La liberac ión DA presenta dos com ponen tes fun c io n a le s d is tin to s , e l com ponente fásico y e l tón ico. El fásico es una liberac ión de a lta am p litud breve y p u l­sátil. que supone potencia les de acción para p rovocarlo y que es ráp idam en te rem ovido po r recap tac ión en e l botón sináptico. E l com ponente tón ico im p lica niveles de DA en concen trac iones muy bajas com o para e s tim u la r e l receptor in tra s in á p tico . pero en n ive l su fic ie n te com o para activa r los receptores extras i- nápticos. incluyendo e l au to rrecep to r DA de l te rm in a l, lo que causa una inh ib ic ión de la liberac ión de la DA fásica.

El f lu jo de l im pu lso neurona l es necesa­rio para la liberac ión de DA en e l estriado, que puede ser contro lada po r num erosos factores. La estim u lac ión de los /npuís c o r­tica les aum enta la libe rac ión DA en el estriado que puede deberse a la e s tim u la ­ción de los cuerpos ce lu la res DA o de las te rm in a le s DA.

La in fus ión de am inoácidos lAA] excita to- rios en sub icu lum h ipocam pal aum enta la actividad de las neuronas DA y los niveles de DA en e l e s tr ia do depend ien te de l im pu lso del f lu jo neuronal. Esto podría estar involucrado en la modulación de las respues­tas a estímulos nuevos y condicionados.

La estim u lac ión de la CPF genera, com o resultado, im pu lsos que producen lib e ra ­ción de DA en e l estriado. Por o tro lado, la dopam ina puede ser liberada de m anera no depend iente de l d isparo de la neurona dopam inérgica. sino por vía de la es tim u la ­ción g lu ta m a té rg ica po r a fe renc ias del hipocam po, am ígda la o NAcc m ediante activación presináptica de los receptores NMDA o m etabotróp icos g lu tam até rg icos en las te rm in a le s DA.

El g lu tam a to tam bién puede lib e ra r ace-

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6J HiÑiíg i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

tilco lina y sero ton ina en e l estriado que pueden d ispa ra r la liberación de DA.

El NO fac ilita la libe rac ión de g lu tam ato y DA en e l estriado de m anera calcio depen­diente. El NO induce e l e flu jo de g lu tam ato en e l estriado e. ind irectam ente , e l aum en­to de los niveles de DA dependiente de receptores NMDA y AMPA en receptores pres inápticos DA. Las lesiones en e l inpu t co rtica l causarían una d ism inución en la DA ex trace lu la r y en e l g lu tam a to en el estriado. Esta a lte rac ión en los niveles de la DA tón ica producida po r aferencias c o rti­cales podría a lte ra r la libe rac ión de DA dependiente de im pulso y. consecuente­m ente . la depend ien te de la conducta, m ecanism o en e l que podrían esta r im p li­cados los sín tom as positivos de la esquizo­frenia.

La m odulación inh ib ito ria de la DA tónica sobre la DA liberada por e l im pu lso podría desem peñar un p a rtic u la rp a p e l cuando los s is tem as de recaptación son inactivados po r es tim u lan tes . E l DAT es a ltam en te efectivo en rem over la DA de l botón s ináp- tico antes de que escape a l espacio extra- c e lu la r e l bloqueo del DAT hace que niveles m uy a ltos de DA escapen a l espacio extra- ce lu la r. aum entando el p o o l de DA extrace­lu la r Esta sería la condición por la que los ps icoes tim u lan tes e jercerían una acción terapéu tica en e l dé fic it a tenciona l lADHD] y po r la que producirían sín tom as psicó ti- cos tran s ito rio s en personas no rm ales y exacerbación de los sín tom as positivos en los esquizofrénicos (47. ¿81. Pequeñas ele­vaciones de DA ex trace lu la r pueden o c u rr ir com o consecuencia de un ráp ido bu rs t firíng y s a tu ra r los procesos de recaptación DA. E l balance tón ico /fás ico de la DA fue postu lado para en tender la regulación no r­m a l y d is func iona l de la DA. la fis iopa to lo - gía de los síntom as positivos de la esquizo­

frenia. de l abuso de drogas y de l ADHD (47).Es im portan tís im o seña la r que en la c o r­

teza pre fron ta l las te rm in a le s DA loca liza­dos en las capas profundas de la corteza no contienen DAT 147).

La DA liberada en la CPF puede d ifu nd ir lib rem ente a m ayores extensiones que en e l NAcc y que en e l estriado.

Una sustanc ia l porción de DA que es lib e ­rada en la CPF es tom ada y deam inada en los te rm in a le s noradrenérgicos. siendo la p rinc ipa l vía catabólica de la DA en la CPF la COMT [ca teco l-O -m e til-trans fe rasa ) (30. 47). Esto tendría im p licanc ias en la a m p lif i­cación de l flu jo de in fo rm ación recib ido por las neuronas p iram idales, producido po r la es tim u lac ión de los num erosos receptores D I que se loca lizan en las te rm in a le s s inápticas de estas neuronas [471.

Se generó un m odelo experim enta l que podría da r cuenta de l d isba lance de h ipe r- dopam inerg ia e s tr ia ta l D2 e h ipodopam i- nergia D I pre fron ta l en e l neurodesarro llo y sus consecuencias en la adultez. La p ro ­ducción de un m odelo de ra tones transgé- nicos con sobreexpresión de receptores D2 en estadios tem pranos de l neurodesarro ­llo. lim itada a l estriado, que podía ser revertida con e l agregado en la dieta de doxiciclina. por inh ib ic ión selectiva de la expresión genética de D2. pe rm itió generar ratones adu ltos con defic iencias en tareas de m em oria de traba jo y flex ib ilidad con- duc tua l sin o tras defic iencias cognitivas.

La reversib ilidad de esta sobreexpresión D2 producida en la adultez, no m odifica las defic iencias en la m em oria de trabajo.

Esto im p lica que las a lte rac iones de la sobreexpresión 0 2 en e l neurodesarro llo produjo una defic iencia pers is ten te en la adu ltez y que la expresión concurren te de recptores 0 2 transgén icos en e l an im a l adu lto no es responsable de las de fic ien­

E U IT O R IA I. SC IENS121

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LM Zieher • MC Brió U Tfatrado de Psicofarmacología f NeBrocieacia, Volsmea I, bquízotrenia f otras psicosis. Nesrobíología r terapéuticas

cias cognitivas.La sobreexpresión D2 en el estriado p ro ­

dujo im pactos en los niveles de dopam ina (DAI, en las tasas de recam bio de DA y en la activación de los receptores D I en la CPF, todos estos son estados que im pactan en la m em oria de trabajo.

La sobreexpresión de receptores D2 en el estriado no produjo a lte rac iones m o rfo lóg i­cas en la CPF; que sí están presentes en la CPF. sobre lodo do rso la te ra l en los esqu i­zofrénicos.

Además, este m odelo presentó una in e r­vación DA no rm a l en CPF. con a lte ración

func iona l de la transm is ión DA puesta en evidencia con la d ism inuc ión de las tasas de recam bio de DA. En pacientes esquizo­frén icos se observa una inervación an o r­m a l DA en la CPF

Funcionalm ente, esta sobreexpresión D2 en e l estriado afectó la activación de los receptores D I en la CPF m ed ia l de los ra to ­nes. que es e l equivalente func iona l de la CPFDL de los primates humanos y no humanos.

Los ratones con sobreexpresión D2 m os­traban una m ayor actividad func iona l D I en la CPF. puesta en evidencia con la expre­sión de l gen tem prano inm ediato c -fos a l

o Sitios de activación de canales Ca2+ dendríticos

Modificado de 4. Grace. Dúpamine de Neuropharmacholúgy. The Fiñh Generation of Progress. 2002. Cap. 9,pág&.

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6J HiÑiíg i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

estím ulo de l agonista selectivo D I c loro APB. Los ratones que inh ib ie ron la sobre- expresión por doxic ilina m ostraron m enor actividad func iona l DI en la CPF, po r un posible proceso com pensatorio del sistema.

La sob reexpres ión de rece p to re s D2 estria ta les puede, ind irectam ente , a fec ta r la función de la CPF a través de la vía cór- tic o -e s tr io - tá la m o -c o rtic a l y/o a través de las neuronas DA de l ATV; en donde a lte ra ­ciones de las proyecciones de l m esencéfa-lo en e l neurodesa rro llo podrían a lte ra r la expresión D2 en e l estriado y p roduc ir e l desequ ilib rio func iona l en el adu lto 149].

Mediante e l uso del m ism o m odelo de sobreexpresión D2 en el neurodesarro llo se lectiva a l es tria do y revers ib le , pudo observarse que los ra tones con sobreex­presión D2 p resen ta ron d ificu lta d e s en tareas de coordinación operativa [tim ing ] y d ificu ltades m otivacionales en tareas de recom pensa con com ida; siendo revertido e l dé fic it m otivacional con la d ism inución de la expresión D2. pero no la defic iencia en e l tim ing.

Esta sobreexpresión D2 no altera e l func io­nam iento en el test de aprendizaje espacial ni en los test conductuales s ím il ansiedad.

El desem peño operante sería un ind ica­do r de sin tom ato logía negativa. La de fi­ciencia en la precisión de l t im in g estaría basada en la d ificu ltad de m od u la r conduc­tas basadas en la in fo rm ación te m p o ra l en un período 150].

DA y CPFLa estim u lac ión DI afecta la conductan­

cia de Na"^ e increm enta e l pta teau de l po tencia l de m em brana y cam bia la activa­ción de los canales de Na* a potencia les m ás negativos. Este aum ento en la excita­bilidad. es tam b ién inducido por receptores D1 a l d is m in u ir las corrien tes lentas de K*.

La estim u lac ión D I tam b ién activa la con­ductancia de los canales de Ca- - tipo L localizados en las dendritas prox im ales de las neuronas p iram idales, increm entando su excitabilidad. Esta in te racción fue postu ­lada para exp lica r la m odulación d ife rencia l de los inpu ts a fe rentes de las neuronas p iram ida les (47].

El m ódulo de procesam iento básico den­tro de la CPF consiste en una neurona p ira ­m ida l de las capas profundas que proyecta a l NAcc o ATV. y una in te rneurona gabaér- gica. Las de n tritas ap ica les y basales rec i­ben in pu ts segregados func iona lm ente de varias regiones cortica les y subcortica les. m ien tras que la in te rneurona gabaérgica. que tam bién es m odulada po r DA. ejerce in fluencias in h ib ito rias tan to sobre las den­dritas ap ica les com o en e l som a p iram ida l. El in p u t DA. a l ac tu a r sobre las neuronas y las dendritas p iram ida les, tiene la capaci­dad de m od u la r los d iversos inpu ts sobre estas neuronas. La DA actúa en receptores D I y D5 m odulando canales de Ca** en las dendritas ap ica les con el propósito de p ro ­nunc ia r o aum en ta r la estim u lac ión de señales aferentes atenuadas provenientes de reg iones d is ta les . La activac ión DA sobre neuronas gabaérgicas puede serv ir para s u p rim ir in fo rm ación proveniente de las dendritas apicales. En contraste, la m odulación DA sobre la región som atoden- drítica am p lifica los in pu ts de bajo n ivel de las neuronas p iram ida les vecinas. El estí­m ulo DA es propuesto para cam b ia r la res­puesta p rim a ria de la neurona p iram idal, de una larga vía de aferentes a un estado de excitabilidad, para que por m edio de la in te racc ión con c ircu ito s locales, pueda se rv ir a las funciones de la m em oria de t ra ­bajo. E l in p u t DA sobre v irtua lm en te todas las dendritas de las neuronas p iram ida les en la CPF en los prim ates, provee una

EDirORlAI. SCIKNS123

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LM Zieher • MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología i Neorociencia, Volumen I, h(|uÍzotrenia y otras psicosis. Neurobiología j terapéuticas

m a n e ra de re g u la r la g ra n c a n tid a d de a fe ­

re n te s g lu ta m a té rg ic o s qu e la s n e u ro n a s

p ira m id a le s re c ib e n . La a c c ió n in h ib ito r ia

de la DA en la C PF o c u r r ir ía p o r exc ita c ió n

do p a m in é rg ica de la s in te rn e u ro n a s g a b a é r-

g icas que rec iben inervac ión d irec ta DA [471.

Las n e u ro n a s p ira m id a le s de la C PF p re ­

s e n ta n d o s e s ta d o s de p o te n c ia c ió n de

m e m b ra n a a lte rn a n d o e s ta d o s de h ip e rp o -

la r iz a c ió n en c o n d ic io n e s de no d is p a ro y

un p la te a u de d e s p o la r iz a c ió n do nd e se

d ispa ra e l p o te n c ia l de acc ión . La DA d e s e m ­

peña un pa pe l im p o r ta n te en s o s te n e r e l

p la te a u de d e s p o la r iz a c ió n y e v e n to s

d e p e n d ie n te s de in p u ts e x c ita to r io s s in c ró ­

n icos . La e s t im u la c ió n de lo s re c e p to re s D I

pued en a u m e n ta r la re s p u e s ta m e d ia d a

p o r re c e p to r N M D A en la s n e u ro n a s p ira ­

m id a le s de la C PF (39. 47). Los e fe c to s de

DA de pe n d e n d e l e s ta d o d e l p o te n c ia l de

a c c ió n de m e m b ra n a . L o s a g o n is ta s D I

cau san un in c re m e n to en la e x c ita b ilid a d

de la s n e u ro n a s de la C P F cu a n d o e s tá n en

e s ta d o de d e s p o la r iz a c ió n pe ro no en e s ta ­

do de h ip e rp o la r iz a c ió n (47).

Efectos postsinápticos de la DA y CPF

A dem ás de a fec ta r la conductancia del

FIGURA 4

124

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6J Koníg II AUeraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

Na+, la estimulación DI también afecta la conductancia del Ca- - activada a alto volta­je. Los agonistas DI y los análogos del AMPc cíclico reducen las corrientes de Ca"^* de tipo N y P por procesos mediados por la PKA. Sin embargo, aumentan las corrientes de Ca-^* de tipo L. La estim ula­ción de los receptores D2 modula la con­ductancia de K- voltaje dependiente en el estriado. La respuesta a la estimulación DI requiere, en gran parte, la participación de la cascada de mensajeros que involucra la fosforilación de DARPP-32 (fosfoproteína regulada por AMPc y DA). Esta fosfoproteí­na es un componente requerido en la cas­cada de señalización mediada por la esti­mulación del receptor DI (47).

EL DARPP-32 tiene un rol central en la mediatización de la transducción de la señal en las neuronas medio espinosas en el estriado y en la CPF (47. 51). Ocuparía un lugar de "llave" regulatoria, y desempeña­ría un papel importante en los cambios patofisiológicos de la función glutamatérgi- ca y dopaminérgica de la CPF en la esqui­zofrenia. El receptor DI y el receptor NMDA regulan en direcciones opuestas la fosfori­lación del DARPP-32. que es un potente inhibidor de la proteínfosfatasa 1 (PP1). La DA estimula el receptor D I . que vía AMPc y PKA fosforila el DARP-32 que inhibe el PP1; esto es sinérgico con diferentes prote- ínquinasas que incrementan el nivel de fos­forilación proteica de sus blancos. Por el contrario, la estimulación del receptor D2 atenúa la activación de la adenilato ciclasa generada por DI y activa la proteínfosfata­sa 2B (PP2BI a través del Ca'"'" lo que gene­raría mayor desfoforilación de la DARPP-32. La DARPP-32 también fue encontrada en neuronas estriatales que no contenían receptores DI pero que sí tenían encefali- nas. La estimulación del receptor D2 causa

desfoforilación de la DARPP-32 por vía de la calcineurina activada por el influjo de Ca'"*. La DARPP-32 también está presente en áreas eferentes del estriado, el globo pálido, el núcleo entopeduncular y la sus­tancia nigra [511.

La DARPP-32 está significativam ente reducida en la CPF de los esquizofrénicos en relación con la sinaptofisina 1 y la subu- nidad alfa de la calciocalmodulina depen­diente de la proteínquinasa II (Alfa CaCmPKIIl medidas en estudios post mórtem por inm u- nobiotting.

La DA a través del receptor DI y de la PK dependiente de AMPc. estimula la fosfori­lación del DARPP-32. La DA a través del receptor D2. el glutamato a través del receptor NMDA. incrementan la actividad de la calcineurina con el resultado de la desfoforilación de la DARPP-32. En estado fosforilado. pero no en el desfosforilado. la DARPP-32 inhibe a la mayor serina/treoni- na proteínfosfatasa 1 [PP1]. A través de esta inhibición, la DARPP-32 controla el estado de fosforilación y de actividad fis io­lógica de distintas proteínas, canales de Na+ voltaje dependiente, canales de Ca+- voltaje dependiente tipo L. P y N. la bomba de NaVK"^ ATPasa dependiente, receptor NMDA tipo NR1. receptor AMPA. receptor GABA A. factores de transcripción CREBp- fras. En el estudio mencionado se midió el total de la DARPP-32 pero lamentablemen­te no su nivel de fosforilación, que fue medida solo en el área 9 de la corteza pre­fronta l dorsolateral izquierda. Esto es de importancia porque parecería que la disfun­ción del circuito frontotálamo izquierdo y cerebelar derecho sería una característica estable o de rasgo en la esquizofrenia [24. 51].

Esta reducción de la DARPP-32 no fue observada en otro estudio post m órtem en el núcleo caudado, lo que hablaría de una

EUITOKIAJ. SCILXS125

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selectividad reg iona l y en re lación a o tras fosfoproteínas com o la s inapsina o la CAM PKII Alfa. Tampoco esta reducción de la DARPP-32 se explicaría po r tra tam ien to con antipsicóticos, ya que esta d ism inución no fue encontrada en con tro les no esquizo­frén icos con A lze h im e r tra tados con halo- pe rido l ni en ratas con la rgo tra tam ien to con ha loperido l [51).

Estudios con SPECT m uestran m enos receptores D I en CPF pero no en el e s tr ia ­do en pacientes vírgenes de antipsicóticos; aunque e l receptor DI y la DARPP-32 están estrecham ente v inculados, con tra riam ente a lo esperado, las ratas con knock ou t de receptores DI presentan niveles de DARPP- 32 norm ales. Sería necesario d e lim ita r si la d ism inución de la DARPP-32 es una carac­te rís tica propia de la esquizofrenia o es una adaptación com pensatoria a la pa to fis io lo - gía de la enferm edad [2A. 51).

Otras proteínas, com o la calcyon, es ta rí­an en la CPFDL de esquizofrénicos, pre­sentando el doble de los niveles encon tra ­dos en su jetos sin patología psiqu iá trica 112]. La proteína calcyon potencia la in te rac­ción entre los receptores D I acoplados a proteína Gs y los receptores heterólogos acoplados a la proteína G q ^ . lo que pe rm i­te que los receptores D I es tim u len la cas­cada de l fos fo inos ito l y la vía de l AMPc. Tam bién regu laría e l estado de afin idad agonista de l receptor D I.

Los an tips icó ticos no a lte ra rían las con­cen trac iones de la calcyon. No se encontró aum entada esta proteína en bipo lares ni en depresivos mayores. Tampoco se encontró aum entada la fila m ina A ni la esp in ifilina que se vincu lan a receptores D2. ni la ac ti- na de l c itoesquele to que sirven de puente para ensam b la r varios com ponentes de l com ple jo receptor D2. La fila m ina A pro­mueve e l ag rupam ien to de los receptores

D2; m ien tras que la esp in ifilina probable­m ente pe rm ite que los receptores D2 a c ti­ven la proteínquinasa 70s6 y la pro te ínfos- fatasa 1. Este aum ento de la calcyon podría esta r dado po r un desorden p rim a rio de la esquizofrenia o por una reacción com pen­satoria secundaria . La calcyon pe rm ite e l acop lam iento de l receptor DI con la seña­lización de l fos fo inos ito l; sería razonable esperar niveles de calcyon elevados en la CPF de esquizofrén icos que m uestra un increm ento en la h id ró lis is de l fos fo inos ito l en respuesta a agon ism o D I. El agon ism o DI induciría en esquizofrén icos un inc re ­m ento de la h id ró lis is de los fos fo inos itíd i- cos m ayor que en los norm ales.

Otra explicación de la sobreexpresión de la calcyon en la esquizofrenia es que p ro ­duce una d ism inución de la proporción de s itios de a lta a fin idad para agon istas D1 en e l receptor D I; la calcyon produciría un cam bio en e l receptor a un estado de baja afin idad para e l agonista. La d ism inución de la proporción de s itios de alta afin idad para agon istas de l receptor DI ha sido dem ostrada en la esquizofrenia. El recep­to r DI desem peña un papel esencia l en la regulación de los c ircu itos que intervienen en la m em oria de traba jo IWM) en la CPF DL (12). Este aum ento de la proteína ca lc­yon tendría un efecto sinérg ico con la d is ­m inución de la DARPP-32 en la CPF de los esquizofrénicos.

Amígdala basoldteral y relación con la CPFEl núcleo ba so la te ra l de la am ígdala

[NBLAg] presenta inervación DA. La DA causaría una d ism inución en la tasa de d is­paro { fir in g rate] de las neuronas de p ro ­yección por dos m ecanism os, p rim ero por efecto d irecto en las neuronas de proyec­ción y. segundo, po r efecto de activación de las in te rneuronas putativas de fo rm a s im i­la r a la CPF. La DA adem ás atenuaría las

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6J Hwiq II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

aferencias de las es truc tu ras lím bicas, la CPF y de l tá la m o -n ú c le o -d o rs o -m e d ia l; m ien tras que potencia los aferentes prove­nien tes de la corteza de asociación auditiva lTe3]. Esto se produciría por una d ism inu ­ción en la am p litud de los potencia les exci- ta to rios postsinápticos lEPSP) evocados en la CPF m ediados por D I ; combinado con un incremento, mediado por D2. a la resistencia a los inputs, que potenciaría los aferentes Te3.

La CPF produciría, adem ás, una excita­ción de las in te rneuronas de l NBLAg con la consecuente atenuación de los estím ulos auditivos. En presencia de estim u lac ión DA. la capacidad para red uc ir la respuesta Te3 por parte de la CPF estaría d ism inu ida. La CPF es no rm a lm en te capaz de a tenuar en la Ag las respuestas a los inpu ts sensoria ­les. que podría se r un m ecanism o de d is ­m inución de la respuesta em ociona l a estí­m ulos fam ilia res o no am enazantes. Con la excesiva estim u lac ión DA presente en la parte ven tra l de los gang lios de la base y NAcc en la esquizofrenia y la h ipo fron ta li- dad tam bién presente en la esquizofrenia, la habilidad de la CPF para s u p rim ir la res­puesta em ociona l causada por la Ag estaría d ism inu ida. Esto sería un m ecanism o fis io - patológico im portan te para exp lica r la s ig - nosin tom ato logía de la esquizofrenia 147].

Anormalidades glutamatérgicas y la CPF Receptor a kainato

M eador y co lab o rad ore s exam inaron ARNm transc rip tos para d is tin tas unidades de receptor a kainato en la CPF.

Encontraron un cam bio en las subun ida- des en m ú ltip le s reg iones de la CPF. con increm ento en la expresión de l ARNm para e l GLU7 y d ism inuc ión de l ARNm para el receptor KA2 [el prim ero de baja afinidad y el segundo de alta afinidad para kainato] y nor­m a l expresión de las otras subunidades (52].

Receptor NMDA

A lkab ian y co lab o rad ore s exam inaron todas las subunidades NMDA en la CPF y no encontraron d ife rencias entre con tro les y pacientes esqu izo frén icos en n inguna subunidad. pero la con tribución de l NR2d en e l to ta l de NR2 fue m ás elevado en los esquizofrénicos. En otro estudio e l NR1 fue encontrado d ism inu ido en la CPF sup e rio r Dada la gran cantidad de dom in ios de b in - d/ng de l com ple jo receptor NMDA. los es tu ­dios de ¿ j/nd/ng-receptor son d ifíc iles de in te rp re ta r y adem ás están su jetos a la elección de l rad io ligando. con lo que es posible, entonces, que solo a lgunos de los s itios de b ind ing en e l receptor NMDA en la esquizofrenia estén a lte rados [521.Receptor m etabotróp ico

Fueron estudiadas la expresión de ARNm de mGluRS y mGluR5 en la CPF. Si bien no se encontraron dife rencias con los con tro ­les para mGluR3. e l mGluR5 estaba incre ­m entado en la corteza ó rb ito fron ta l (área11 B rodm annl pero no en las áreas 9 y 10 de Brodm ann. El increm ento fue a expen­sas de la m ayor expresión de ARNm GluR5 en cé lu las p iram ida les de la lám ina II. El mGluR5 pertenece a l grupo de receptores m etabotróp icos que estim u la la fosfo lipasa C. produciendo la h id ró lis is de fos fa tid il inos ito l y aum entando la producción de AMPc; mGluR3 fo rm a parte de l g rupo de recep to res que inh ibe la fo rm a c ió n de AMPc 152].Transportador de giutamato

Existen cinco tipos de transportadores de am inoácidos excita torios lEAAT] denom ina­dos de EAAT1 a EAAT5. E l EAAT2 es expre­sado tan to en astroc itos com o en neuronas y es e l que está d is tribu ido m ás a m p lia ­m ente en e l cerebro. Se dem ostró una d is­m inución de l ARNm para EAAT2 en la CPF en los esquizofrén icos 152).

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LM Zieher - MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología r Nearocieocia. Votomen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiología ir terapéuticas

Otros neuromoduladores y marcadores

La colecistokinina (CCK) aumenta la neu- rotransmición glutamatérgica. La CCK es coexpresada en subgrupos de neuronas gabaérgicas y glutamatérgicas de la corte­za entorrinal. Estudios post m órtem de ARNm CCK en esquizofrénicos muestran una reducción de la expresión de CCK en la CPF y lóbulo temporal, con la participación de las células piramidales de la lámina VI.

El N acetil aspartil glutamato [NAAGl es un neuropéptido que se halla en neuronas glutamatérgicas y antagoniza los efectos del glutamato sobre el receptor NMDA. El NAAG es clivado por la carboxipeptidasa II. presente en la membrana glial. y genera glutamato y N m etil aspartato (NNAl. Se encontró disminución de la actividad de la carboxipeptidasa II en la CPF y el hipocam­po. con incremento de los niveles de NAAG en la CPF de pacientes esquizofrénicos. Imágenes de RMN por espectroscopia in vivo revelaron una selectiva reducción del NAA [N acetil aspartato! en la CPFDL y la formación del hipocampo de esquizofréni­cos. Esto sugeriría que el NAA. marcador de integridad neuronal, puede estar d ism i­nuido regional y específicamente en la esquizofrenia en forma secundaria a la dis­minución de la carboxipeptidasa II 1521.

Neuroimágenes funcionales y la CPF en la ezquizofreníaNo se ha delineado una única anorm ali­

dad neurofuncional que sea patognomóni- ca de la enfermedad. La disfunción estruc­tura l y/o funcional de regiones interconec- tadas de la corteza y del sistema límbico están presentes en mayor o menor grado, produciendo mayores o menores caracte­rísticas fisiopatológicas en cada individuo, y es la CPF quien desempeña un papel espe­cial. Cuando la actividad o el metabolismo cerebra l son medidos globalm ente los

valores que los pacientes presentan son relativamente normales, lo que sería poco esperable si la esquizofrenia fuera un tras­torno degenerativo primario. Bajo condicio­nes de reposo (sin requerir actividades motoras o cognitivas, ni someterlos a sen­saciones específicas! los pacientes no pre­sentan anormalidades 1531. Sin embargo, fueron descriptos cambios en la lateraliza- ción de la función cerebral [23. 25. 531.

Valorados durante la activación cognitiva, los pacientes tienden a tener diferencias con los controles normales, en particular anorm al actividad prefrontal durante prue­bas que involucran la memoria de trabajo [V^Ml. También muestran déficits en la cor­teza cingulada. alteraciones frontotempo- rales y otras relaciones in tercortica les durante otras tareas cognitivas como la de recuerdo verbal, stroop test y otros 1531.

Alteraciones funcionales de la CPFDLHabría una respuesta prefrontal anormal

a distintas actividades cognitivas diseñadas para acceder a y/o controlar los circuitos neuronales frontales, en pa rticu la r la memoria de trabajo. El sitio prefrontal afectado con mayor frecuencia es la CPFDL. Hasta hace poco tiempo esta anor­malidad era vista fisiológicamente como una hiporrespuesta; sin embargo, también se ha reportado una hiperrespuesta pre­frontal. La hiperrespuesta fue observada con estudios de RMIf [resonancia magnéti­ca funcionan más que por PET [tomografía por emisión de positrones!; pues la RMIf emplea cortos períodos para evaluar infor­mación. Esto sugiere que las alteraciones anatómicas y/o químicas en la CPF en la esquizofrenia pueden manifestarse como un inadecuado sobrerreclutamiento de los circuitos neuronales prefrontales durante desafíos cognitivos relativamente breves y

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6J Hóníg II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

fa llas para sostenerlo en períodos pro lon­gados 124. 28. 531.

Esqu izo frén icos gem elos m onocigo tas d iscordantes m ostraron h ipofunción de la CPF acom pañada de h ipe rfunc ión hipo- cám pica duran te e l WCST 118. 19. 9).

La sobreactivación y la d ism inuc ión en la activación han sido descrip tas en su je tos no rm a les en contexto de d ificu ltoso rend i­m iento. Golberg y colaboradores encon tra ­ron que su je tos sanos en condic ión de ren­d im ien to con tareas duales de m em oria de traba jo m ás ensom brec im iento auditivo y verbal, tenían un sign ifica tivo decrem ento en e l rend im ien to y en e l flu jo sanguíneo de la CPFDL. C a lico tt y colaboradores dem os­tra ron que su je tos no rm ales exigidos m ás a llá de sus capacidades tam bién m ostra ­ban una d ism inución de su respuesta en la CPFDL [28. 531.

La sobreactivación de la CPFDL en la esquizofrenia tiene un antecedente en la lite ra tu ra de im ágenes neu rocogn itivas norm ales. En 1999. Rympa y Espósito encon­tra ron en su je tos sanos con pro longados tiem pos de reacción [ind icador de d ificu ltad con las tareasl m ayor respuesta neuronal en la CPFDL. El grado de h ipe r o h ipo fun­ción de la CPFDL es predicha por la d ism i­nución de l N ace til aspartato . una m edida de in tegridad ce lu la r por resonancia m ag­nética con espectroscopia. D istin tas líneas de evidencia sugieren el papel p rom inente de la d is función dopam inérgica. En p rim a ­tes no hum anos la función óp tim a de la dopam ina es necesaria para e l func iona ­m iento fis io lóg ico de la C P FD Ly para m axi- m iza r la WM [531.

En m odelos experim entales, una a lte ra ­ción cortico lím b ica de la vía h ipocam pal inducida en an im a les en la etapa de l neu- rodesarro llo , produciría a lgunas caracte­rís tica s de la esqu izo fren ia inc luyendo

deterio ro en la m em oria de trabajo, d ism i­nución de N A A y desregulac ión dopam iné r­gica [39. 40).

La corteza c ingu lada an te rio r ICCAI d o r­sa l desem peña un papel im portan te en la v ig ilancia, la atención y la a tención sosten i­da; es activada por un con junto de tareas que requieren estím ulos respuesta se lec ti­vos en un m arco de in fo rm ación com peten­te como en e l stroop test, tareas com ple jas de con tro l m otor, fluenc ia verba l y m em o­ria de traba jo . Habría una d ism inuc ión en la activación de la CCA. En la esquizofrenia. La CPF órbitofrontal y la CCA ventral fueron ligadas con mayor frecuencia a la emoción 1531.

Tanto e l aum ento com o la d ism inuc ión de la actividad de los gang lios de la base ha sido reportada. Desde 1974. son conocidas las investigaciones de Ingvar y Franzen en flu jo sanguíneo cerebra l reg iona l [rC BFl en la esquizofrenia, hecho que sugiere una red is tribuc ión de l flu jo con re la tivam ente bajo flu jo en áreas fron ta les y m ayor flu jo en cortezas posterio res [22. 531.

Habría ind ic ios de d is func iones en la la te ra lizac ión func iona l en la esquizofrenia. La sobreactivación de l tem po ra l derecho fue vista en los p rim eros estudios. Con re lación a la conectividad func iona l y a las d is tin tas re laciones in te rreg ionales, es tu ­dios de WM m ostra ron coactivación de la CPF. la CCA y es truc tu ras parie ta les 153).

B erto lino y co laboradores encon tra ron un fue rte corre la to en tre NAA en CPFDL [ind icador de in tegridad neurona ll y la a c ti­vación de l rCBF Iflu jo sanguíneo cerebra l reg ional) du ran te e l WCST; no sólo en CPFDL sino tam b ién en otros s itios que invo lucran vías en la WM. Esto no fue evi­denciado en con tro les sanos y podría re fle ­ja r un paso lim itan te en el desa rro llo de la esquizofrenia [31. 531.

Hay evidencia neuro func iona l de in te rre -

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LM Zieher - MC Brió ¡ i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología jr terapéuticas

lac iones anorm a les en tre la CPF y las áreas té m p o ro -lím b ic a s . W e inbe rge r y co lab o rad ore s en con tra ron en gem elos m onocigotas d iscordantes para la esquizo­fren ia una re lación inversa entre e l vo lu ­men del hipocam po [variable e s tru c tu ra l con que m e jo r d iferencia a l gem elo en fe r­mo) y e l grado de activación de la CPFDL du ran te procesos cognitivos p re fronta les (variable fis io lóg ica m e jo r d iferenciada en los gem elos!. Esto sugiere que las a lte ra ­ciones de la conectividad lím b ica -ne oco rti- ca l sería consistente pero no con firm a to rio de una a lte rac ión en e l neurodesarro llo . Se sug irió que un desarro llo o una plastic idad anorm a les de la conectividad de l h ipocam ­po afectaría e l desarro llo y la función de la CPF o. a lte rna tivam ente , que am bas reg io­nes sean puestas en riesgo po r e l m ism o m ecanism o patológico. Meyer - Lindenberg y co laborares pusieron en evidencia una a lte rac ión en la conectividad func iona l en la esquizofrenia caracterizada por una hipo- fronta lidad y un increm ento de la actividad tém poro-h ipocam pal y del cerebelo [53).

Mediante evaluaciones de fluenc ia verbal y PET apareció m ayor d iferencia de activa­ción entre su je tos no rm ales y esqu izo frén i­cos. La activación p re fron ta l y co rtica l no estaba acoplada en no rm ales y no presen­taba el m ism o patrón en pacientes. Se encon­tra ro n a lte ra c io n e s en la in te rconexión neurona l en tre las regiones fronta les, así com o en tre la corteza fro n ta l y tem po ra l en esquizofrén icos en tareas de procesam ien­to sem ántico en estudios que utilizaron modelos ecuacionales estructura les 1531.

Según Anderson. e l com prom iso de la conectividad en tre las reg iones p re fron ta ­les. a lgunos núcleos ta lám icos y e l cerebe­lo serian la causa fundam en ta l de l dé fic it cognitivo en la esquizofrenia 124. 53). La evidencia en im ágenes funciona les cere­

bra les es consistente con la noción de que la esquizofrenia invo lucra una a lte rac ión en las in te racciones neuronales y m uchas de las caracte rís ticas de la esquizofrenia pue­den se r v istas com o una d is función en c ir ­cu itos in te rreg iona les; en donde la CPF podría de sem p eña r un pape l especia l. Desde 1974. Ing va ry Franzen v incu la ron la h ipo fronta lidad de l flu jo ce rebra l reg ional con re tra im ien to , inactividad, a is lam ien to socia l y baja capacidad para consegu ir un objetivo en los pacientes. La d isfunción del lóbulo fro n ta l es consisten tem ente re lac io ­nada frecuentem ente con sín tom as nega ti­vos y dé fic its cognitivos. en pa rticu la r, las funciones ejecutivas y la m em oria de t ra ­bajo [531.

A esq u izo frén icos y esqu izoa fectivos lib re s de tra ta m ie n to po r m ás de dos sem anas, com parados con vo lu n ta r io s sanos, se les ap licó una prueba seriada de aprendiza je verba l lanáloga a l C aliforn ia Verbal Learn ing Test] m ien tras se les rea­lizaba una tom ogra fía po r em isión de posi­trones IPETI con [18F1 fluo ro desoxig luco- sa. luego se les rea lizó una resonancia m agnética [RM).

Se encontró m ayores índices m etabólicos re lativos en la sustancia blanca fron ta l, e l cuerpo calloso, e l fascículo long itud ina l sup e rio r y en el núcleo de sustancia blanca de l lóbu lo tem pora l. Estos índices eran m ás pronunciados en e l cen tro de los g ra n ­des trac tos de sustancia blanca, especia l­m ente en las partes fron ta les de l cerebro y en la cápsula in terna.

Tam bién presen ta ron un m etabo lism o relativo de glucosa significativam ente m enor los lóbu los fro n ta l y tem pora l, e l núcleo caudado, la c ircunvo luc ión cingulada y e l núcleo do rsom ed ia l de l tá lam o.

La prueba seriada de aprendizaje verbal se u tiliza para m ed ir m em oria de traba jo y

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6J Honíg i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

memoria a largo plazo.Se han encontrado alteraciones de canti­

dad. distribución e integridad estructural de los oligodendrocitos de la sustancia blanca en la CPF de esquizofrénicos. El empaquetamiento más apretado de los axones. la poca presencia de agua entre los axones y/o la dism inución del volumen celular de los oligodendrocitos. son facto­res que podrían vincularse con los índices metabólicos mayores 154].

Se evaluaron a esquizofrénicos a los que se les midió por resonancia magnética espectroscópica H1 (1H RMSI niveles de glutatión (GSH) en la corteza frontalmedial posterior ICFMPI. que no difirieron de los controles sanos, pero en donde hubo una significativa correlación negativa entre los niveles de GSH y la gravedad de la sintoma- tología negativa en los pacientes.

La CFMP está conformada por dos partes funcionalmente distintas, una superior que incluye las áreas 8 y 9 de Brodmann. y una inferior que comprende parte de la corteza cingulada anterior, áreas de Brodmann 2Ay 32.

El GSH desempeña un papel principal en la modulación de los sitios sensibles a la reducción en los receptores NMDA.

En la escala SANS [Scale fortheAssessment of Negative Symptoms] se evidenció una correlación significativa negativa para cua­tro de las cinco subescalas. en aplana­miento afectivo, alogia. apatía y anhedonia- asociabilidad. pero no en dificultades de atención. Esto se corre lacionó con la subescala para síntomas negativos de la BPRS [B rie f Psychiatric Rating Scale] pero no con la BPRS total o con la BPRS para síntomas positivos (551.

Efectos del tratamiento antipsicóticoSeguimientos longitudinales mostraron

que la hipofunción cortical en pacientes

crónicos es marcadamente estable en el tiempo y no resulta modificada por el largo tratam iento con antipsicóticos. Las anor­malidades funcionales prefrontales vistas en la esquizofrenia no fueron observadas en otras enfermedades que también preci­san tratam iento con neurolépticos. como la enfermedad de Huntington. En estudios con gemelos monocigotas concordantes para la esquizofrenia, pero que difieren en su historia de ingesta de neurolépticos. se encontró que la mayoría de los gemelos con menor exposición a neurolépticos tení­an mayor hipofrontalidad. Estudios que examinaron el metabolismo o el flujo san­guíneo cerebral en pacientes medicados y no medicados no mostraron diferencias significativas (22. 531.

Se encontraron alteraciones funcionales del lóbulo frontal en parientes de prim er grado de pacientes esquizofrénicos, que nunca fueron tratados con neurolépticos u hospitalizados y pacientes jóvenes que nunca habían recibido neurolépticos (9. 531.

Es indiscutible que los pacientes esqui­zofrénicos responden en forma deficiente a las tareas cognitivas que ponen en juego la patofisiologia prefrontal. WCST [Wisconsin card sorting test], el N back test, la Torre de Londres y otros. D istintos estudios encontraron una correlación significativa entre la actividad neural prefrontal y la fun­ción cognitiva. sugiriendo que estas dos variables están paradigmáticamente vincu­ladas. La patofisiologia prefrontal no puede ser considerada como un epifenómeno patognomónico. Una performance cogniti­va exigua no produce por sí misma un cua­dro psicopatológico esquizofrénico.

Rendimientos insuficientes fueron repor­tados en pacientes con Huntington y ancia­nos normales. Pacientes a quienes se les tomó el WCST mostraron menor rendi­

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LM Zieher • MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacolo^ía f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíología r terapéuticas

miento que los sujetos normales, pero acti­varon más la región anterior de la CPF, no así en los normales [531.

Resonancia magnética estructural CPF y esquizofreniaExistirían variaciones fisiológicas en el

volumen cerebral medido por RM. Me Carley encontró, en relación a la variabili­dad y la confiabilidad de la RM estructural, menos de 1 % de variación en sustancia gris, blanca y líquido cefalorraquídeo (LCRl valorados en sujetos con RM con dos días de diferencia. En 23 estudios de RM reali­zados a mujeres durante un año hay una variación del 1 .2 % del volumen de la cavi­dad intracraneal, lo que da idea de las variaciones fisiológicas del volumen de la sustancia gris y blanca cerebral. En la esquizofrenia, la mayoría de los estudios 181% de un metaanálisis de 31 estudios), no encontraron anormalidades del contenido total cerebral, aunque el 77% informó un agrandamiento de los ventrículos laterales, el 67% del tercer ventrículo y ninguno de los tres estudios que evaluaron el cuarto ventrículo reportaron anormalidades. A pesar de la presencia de alteraciones fun­cionales. las imágenes estructurales de RM del lóbulo frontal no mostraron hallaz­gos consistentes. El 55% describieron reducción de volumen, lo que sugiere que la reducción del volumen del lóbulo pre- frontal podría ser pequeña o cercana al um bral de resolución de la RM [561.

En un estudio de RMI con optimización morfométrica basada en volumen de voxe- les. se encontraron diferencias selectivas regionales en sustancia gris en el tálamo m ediodorsaly en la CPF m ed ia lyven tra len los esquizofrénicos. Los investigadores informaron, además, una relación entre la pérdida de volumen de sustancia gris y la historia fam iliar de esquizofrenia 1 2 0 ).

Se notaron anormalidades frontotempo- rales en pacientes esquizofrénicos y la gra­vedad en la sintomatología negativa refleja­ba la anormal integridad de la CPF medial. En pruebas corregidas en relación al volu­men intracraneal mostraban un volumen de sustancia gris relativo significativamen­te menor y un mayor volumen de LCR. La diferencia regional más significativa obser­vada fue en el tálamo mediodorsal. sobre todo en el izquierdo. También fueron obser­vadas diferencias significativas en la corte­za occipitoparietal. corteza premotora. cor­teza prefrontal medial y orbitaria y en el lóbulo tem poral inferolateral. La tasa de disminución de la sustancia gris en la esquizofrenia en relación a la edad no fue significativamente diferente que la de los sujetos sanos. Lo que implicaría que no hay aceleración de la pérdida de sustancia gris en la esquizofrenia [lo que hablaría de una encefalopatía estática y no progresiva). La mayor educación en los pacientes fue aso­ciada con una relativa preservación del volumen de la sustancia gris talámica. La sustancia gris de la CPF ventromedial. mostró diferencias significativas con res­pecto al menor volumen en relación a la his­toria fam iliar positiva para esquizofrenia (2 0 ).

En otro estudio fue evaluado un grupo de esquizofrénicos contra voluntarios sanos con RMI y mostraron una disminución sig­nificativa en el volumen de la región inferior de la CPF con una inversión significativa de la norm al asimetría de la corteza parietal in ferior El volumen de sustancia gris de la CPF superior fue significativamente dife­rente en los esquizofrénicos y los varones esquizofrénicos tenían menor volumen de sustancia gris en la CPF inferior que en los controles lias mujeres no). La corteza pre­frontal media y la orbital no mostraron dife­rencias en sus volúmenes. El giro temporal

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6J Hónig / / Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

sup e rio r tam poco presentó d ife rencias s ig ­n ifica tivas . La corteza p a rie ta l in fe r io r izquierda presentó m enor vo lum en de sus­tancia g ris en los esquizofrénicos. E l giro sup ram a rg in a l derecho fue s ign ifica tiva ­m ente m ayor en los esquizofrénicos que en los controles. El giro supram arg ina l izqu ie r­do fue m enor en su volum en. Los su je tos no rm a les presentaban un vo lum en de la CPF superior derecha m ayor que la izqu ie r­da. en cam bio, los esquizofrénicos no 1251.

En otra investigación fueron evaluados pacientes esquizofrénicos adolescentes en e l com ienzo de su enferm edad, con RMI en dos tom as separadas por dos o tres años y com parados con vo lun ta rios sanos. Los esquizofrén icos m ostraron un m enor vo lu ­men del tá lam o y de la CPF (26). La m ayor dife rencia relativa de vo lum en ta lám ico y de CPF im p lica ría un proceso m ás grave de la enferm edad que en el adulto . Habría fue rte evidencia de que los esquizofrén icos tienen m enor vo lum en de la CPF que los con tro ­les. m oderada evidencia de m enor volum en ta lám ico. a lguna evidencia de m ayor vo lu ­men de l cuarto ven trícu lo y n inguna eviden­cia de progresión en el tiem po, salvo e l del verm is posteroinferior en los varones (26).

Resonancia magnética de tensión de difusiónEste estudio provee in fo rm ación sobre

orien tac ión e in tegridad de las fib ras des­crib iendo la d ifusión de agua loca l para cada voxel y puede seña la r la d ifusión re la ­tiva a cada uno de ellos, de sc rib ir la d irec- cionalidad. la velocidad y la orien tación de un sistem a. La difusión puede ser iso tróp i- ca. con una d is tribuc ión equitativa en el s is ­tem a. com o ocurre en e l LCR. o an iso tróp i- ca. con un grad iente de d ireccionalidad. com o ocu rre en los trac tos de fib ras de la sustancia blanca. Los factores que afectan esta ú ltim a fo rm a en la sustancia blanca

incluyen la densidad de las fibras, e l grado de m ie lin ización. e l d iám etro de las fibras, y la d irecciona lidad s im ila r o no de las fib ras en e l voxel 157).

En la esquizofrenia aparece una m enor d ifus ión an iso tróp ica en la sustancia b lan ­ca en las porciones in fe rio res de la CPF. tam bién fue reportada m enor d ifusión a n i­sotróp ica en la sustancia blanca de los dos he m is fe rio s , extendida desde la región fro n ta l a la occ ip ita l 157).

En un estudio m o rfom é trico long itud ina l con ten so r de difusión, con m orfom etría basada en voxeles de sustancia blanca en pacientes con p rim e r episodio esqu izo fré­nico. los pacientes presentaron a lte rac io ­nes vo lum étricas de la sustancia blanca en el p rim er episodio. También exhibieron dé fi­c its vo lum é tricos de sustancia blanca de los lóbu los fro n ta l y tem po ra l posterio r, así com o aum ento vo lum é trico de la unión fron to pa rie ta l b ila te ra l.

M edidos luego de dos a tres años perd ie­ron una considerab le cantidad de sustancia blanca long itud ina l en la corteza tem po ra l m ed ia l e in fe rio r, lo que daría cuenta de una progresiva degeneración en los p rim e ­ros años de la enferm edad y de a lte rac io ­nes previas a su desencadenam iento [581.

PETySPECT en la CPFDensidad del recepto r DI DA a n ive l p re fron ta l

D istin tas líneas de investigación basadas en estud ios c lín icos, p rec lín icos y po s t m ó rte m convergen en seña la r que la de fi­ciencia de la transm is ión DA a nivel p re ­fro n ta l estaría invo lucrada en la pa to fis io lo - gía de los sín tom as negativos y de l de te rio ­ro cognitivo en la esquizofrenia. La función co rtica l DA tiene un im pacto inh ib ito rio sobre la función DA subco rtica l 12. 3. 4. 57).

La mayoría de los receptores DA en la CPF son D1. Estarían localizados m ayorita -

EUITOKIAI, SClklNS133

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LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología r NeorKieocia. Votomen I. Esquizofrenia r otras psicosis. Neorobiologia y terapéuticas

riam ente en las espinas dendríticas p ira ­m idales. y con m ayor abundancia en den­dritas dista les.

En estudios p o s t m ó rte m no hay eviden­cia de a lte rac ión de los receptores DI en la CPFDL de pacientes esquizofrén icos y la expresión de l gen del receptor D I no se encuentra a lte rada. En contraste, estudios in vivo con PET con SCH2390C11 rep o rta ­ron una d ism inuc ión de la densidad de los receptores D I en pacientes jóvenes esqu i­zofrén icos en la CPF. No se encontraron d ife rencias s ign ifica tivas en otras reg iones estud iadas (cortezas c ingu lada an te rio r, tem po ra l y occ ip ita l y estriado!. La d is m i­nución de la densidad del receptor D I en la CPF fue corre lac ionado con la gravedad en los sín tom as negativos y e l escaso ren d i­m iento en e l WCST 157).

Resonancia magnética espectroscópíca La espectroscopia con P^'' pe rm ite la

evaluación de los fosfo líp idos y fosfatos de alta energía. Puede m ed ir d is tin tos picos m agnéticos correspondientes con p roduc­tos o s u s tra to s que con tienen P31. Pettegrew y colaboradores evaluaron 11 pacientes con e l p r im e r episodio esquizo­frén ico lib res de tra tam ie n to fa rm aco ló g i­co. en la CPFD encon tra ron una d ism in u ­ción de los fosfom onoésteres IPMES) y de l P inorgánico, con un increm ento de fosfo- diésteres [PDES) y e l ATP, lo que refle ja ría un gran recam bio de m em branas y una m enor u tilizac ión energética. Estos re su l­tados coinciden con la hipó tesis de podado sináptico y de la d ism inuc ión m etabólica en la CPF duran te e l p r im e r episodio (57). Espectroscopia protónica

Todos los estudios de espectroscopia con RM. tan to en la CPF com o en la corteza tem pora l, m ostra ron una d ism inuc ión de la señ a l NAA. B e rtto lin o y co lab o rad o re s

incluyeron pacientes m edicados, no m ed i­cados. pacientes que nunca tom aron m ed i­cación neuro léptica y esquizofrénicos de com ienzo tem prano . La señal de NAA esta­ba reducida selectiva y b ila te ra lm en te en la CPF do rso la te ra l y la corteza pe rih ipocam - pal. Deicken y colaboradores, m ediante e l uso de una técn ica s im ila r en pacientes crónicos, rep licaron los resu ltados y ade­m ás encontraron una reducción de la señal NAA en la corteza cingu lada y e l tá lam o. Rakow y colaboradores señalaron una d is ­m inución de la señal TGLX correspondiente a g lu ta m a to . g lu ta m in a y GABA en la CPFDL [571.

ConclusionesLa CPF y. específicam ente la CPFDL. es

una corteza de asociación he terom oda l que está p a rtic u la r y se lectivam ente a lte rada en la esquizofrenia. Las cortezas de asocia­ción he tererom oda l in tegran in form ación em ocional, m otora y sensitiva, evaluándola y p roduc iendo respuestas conductua les com plejas. M uchos son los factores pato­génicos y estresores am b ienta les propues­tos para generar esta a lte ración. La d is fu n ­ción producida genera a lte rac iones cogn iti- vas presentes en fo rm a duradera y estable en el curso de la enferm edad, especia l­m ente en la m em oria de traba jo , causando fa llas en la activación selectiva de la CPF y en su vincu lac ión con la activación de otras cortezas, la corteza pa rie ta l y la CPFVM. Esto fue puesto en evidencia por estudios pa ram étricos en RMIf con tareas de re tros ­pección espacia l H-back.

La CPFDL [áreas 9 y 46) presenta una d ism inuc ión en su conectividad sináptica. con una especific idad reg iona l con respec­to a o tras cortezas en la d ism inuc ión del neuropilo. con aum ento de la densidad neuronal y d ism inución de l tam año de los

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6J Honig / / Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

som as neuronales. Hay una dism inución del NDM del tálam o, sobre todo en las capas medias, con una d ism inución del volum en del m ism o. También hay d ism inuc ión de las a fe renc ias p roven ien tes de ATV en las capas m edias y profundas. 5 y 6 de la CPF.

La a lte rac ión de la conexión tá la m oco rti- ca l se ve agravada en la adolescencia, donde dism inuyen gran parte de las s inap- s is excita torias de la capa 3 profunda, con e l podado fis io lóg ico , co incid iendo esto con la aparic ión de los pródrom os y e l desenca­denam ien to de la en ferm edad. Esta a lte ra ­ción en los c ircu itos de la CPF produce fa llas en e l no rm a l con tro l que esta pre­senta en los c ircu itos có rtico ta lá m icos . có rtico -e s trio -tá la m o -co rtica le s y có rtico - tá lam os-ce rebe ra les. produciendo d is fun­ciones en la regulación de l f ilt ro ta lám ico y estados de h iperdopam inerg ia subcortica l secundarios, re lacionados con los sínto­m as positivos.

Además, la d isfunción en la CPFDL pro­duce fa llas en el no rm a l apagado de la am ígda la ante s ituac iones novedosas o eventos ya conocidos.

En re lación a los receptores, hay una d is ­m inución en la concen trac ión de recepto­res D I en la CPFDL; y aum ento de la con­cen trac ión de NAA. que es un m arcador de in tegridad neuronal.

La neuro transm is ión gabaérgica tam bién estaría a lte rada con una d ism inución tan to de la enzim a GAD (transportador de GABA] y de la GAT (enzima de sín tes is de l GABA). en las capas m edias de la CPF.

Las a lte rac iones de la neuro transm is ión DA generan fa llas en la am p lificac ión no r­

m a l de las señales, de l flu jo de in form ación que reciben las neuronas piram idales.

Las cascadas de segundos m ensajeros re lacionados con el receptor D I tam bién se presentan a lte radas, hay un aum ento en la proteína calcyon y una d ism inuc ión de la DARPP-32. Esta ú ltim a es un punto nodal de v incu lac ión de varias cascadas de seña­lización. sobre todo de la dopam inérgica y de la g lu tam até rg ica ; con la consiguiente desregulación en la fos forilac ión de m ú lt i­ples proteínas, canales iónicos, receptores de m em brana, enzim as y factores de tra n s ­cripc ión . com o e l CREB y e l fras. que jun to a l aum en to de l recep to r m etabo tróp ico G lumR5. que estim u la la fosfo lipasa C. aum entan la h id ró lis is de l fos fa tid il inos ito l en la CPF.

Existiría una a lte rac ión específica reg io­na l de las proteínas de la m aquinaria de liberación presináptica de neuro transm iso - res. dependientes de l im pu lso nervioso, y están d ism inu idas en su concentración las sinaptofisinas y. particu larm ente , las VAMP. lo que genera una fa llida liberación depen­diente de Ca-^*.

Las a lte rac iones descrip tas contribuyen a l estado de hipodopam inerg ia e h ipog lu ta - m aterg ia func iona l de la CPF que generan las a lte raciones p rim a ria s y secundarias puestas en evidencia en la s ignos in tom ato - logía de la esquizofrenia.

La CPF desem peña un papel cen tra l en la fis iopato logía de la esquizofrenia y es probab le que fu tu ro s d e scu b rim ie n to s sobre su etiología y m ecanism os fis iopa to - lóg icos con tribuyan a la prevención, e l m e jo r tra tam ie n to y la rehab ilitación .

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Segunda Parte

Abordajes terapéuticos de la esquizofrenia y de las psicosis

no esquizofrénicas

EDITORIAL SCIENS139

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Page 133: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

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Aportes conceptuales básicos sobre esquizofreniaFederica Hansen

IntroducciónLa esquizofrenia es una enfermedad

mental grave caracterizada por síntomas positivos, negativos y cognitivos que in flu ­yen en casi todos los aspectos de la activi­dad mental, tales como la percepción, la atención, la memoria y las emociones. Los síntomas se relacionan con diferentes gra­dos de alteraciones funcionales y sociales que persisten 11). Las definiciones y los c r i­terios para establecer el diagnóstico de esquizofrenia han experimentado muchos cambios importantes a lo largo de la histo­ria. En este capítulo se considerará el sis­tema clasificatorio actualmente utilizado en Psiquiatría, el DSM IV TR [Diagnostic and Statisticai Manuai o f Mental Disorders, o Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos nr^entaíes-, American Psychiatric Association. 2000]. en el que los principales criterios son los delirios, las alucinaciones y el lenguaje desorganizado (reflejo de un pensamiento desorganizado!, com porta­miento catatónico o gravemente desorgani­zado. síntomas negativos (por ejemplo, aplanamiento afectivo, alogia o abulial. Estos sistemas de diagnóstico operativo, si bien permiten unificar el idioma nosográfi- co. su rigidez y simpleza descriptiva hacen que sea imprescindible tener presente las

descripciones clínicas clásicas relaciona­das con una semiología dim ensional y basadas en el desarrollo de modelos teóri­cos psicopatológicos. en el momento de elegir la estrategia terapéutica (psicológica y psicofarmacológica) más adecuada para un paciente 121.

El modelo de esquizofrenia predominan­te hasta hace dos décadas ha sido el con­cepto kraepeliniano de enfermedad dege­nerativa. conocida como den^encia precoz-, sin embargo, con el avance de las neuro- ciencias ha surgido la hipótesis de que podría tratarse de una enfermedad del neurodesarrollo 131. Surgen, así. tres ins­tancias posibles en las que podrían apare­cer las alteraciones en el desarrollo cere­bral: pre o perinatal. periadolescente. o tras el inicio de la enfermedad [como proce­so progresivo neurorregresivol. Considerar a l cerebro como un "órgano plástico" in tro­duce el concepto de "órgano determinado y determinante" que lo desplaza de la visión puramente biológica de ser una organiza­ción fija de redes neuronales con conexio­nes definitivas que se determinan al té rm i­no del desarrollo precoz. La plasticidad da cuenta de la capacidad de cambio de la red neuronal m odulable en función de los acontecimientos, que pueden modificar el

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estado a n te rio r [A], La teoría de la neuro - ptastic idad, que invo lucra los genes que regulan la conectividad sináptica en perío­dos críticos de l desarro llo , explica su fu n ­dam ento en la existencia de:

al a lte rac iones en la m ig rac ión neuronal y la form ación de conexiones anóm alas;

bl c itoa rqu itec tu ra an o rm a l en la corteza en to rrin a l;

c) anom alías en la d ifus ión m ediante neuro im ágenes de la sustancia blanca.

Los estudios neuropsicológicos de pacien­tes esquizofrénicos han dem ostrado de fi­c iencias cognitivas, especia lm ente en las funciones ejecutivas, asociadas a la corteza p re fron ta l do rso la te ra l. Así. la teoría de l desa rro llo ep igenético e s tru c tu ra l-fu n c io - na l b id ire cd o n a l de l cerebro postula una m odificación genóm ica po r la actividad fu n ­c iona l du ran te e l desarro llo , es decir, una regulac ión de la expresión génica depen­diente de la actividad. La bid ireccionalidad estaría dada por la m odificación que las proteínas podrían e jercer sobre e l ARN. y éste a su vez sobre e l ADN¡ a d ife rencia de la teoría de ep igénesis p rede te rm inada un id irecc iona l (el ADN de te rm ina e l ARN. y e l ARN a las proteínas] 15).

Estas teorías in tentan exp lica r la e tio lo ­gía y la fis iopato logía de la enferm edad, cam ino de u tilidad para e l estudio de l b lan­co te rapéu tico y fundam ento neurob io lóg i- co de l tra ta m ie n to fa rm aco ló g ico . Por ejem plo, la neurogénesis y la g liogénesis pueden inducirse en adu ltos m ediante la u tilizac ión de fá rm acos (5. 6). S in em bargo, no se dispone de n inguna teoría etio lógica un ita ria de la enferm edad.

Gran núm ero de estudios sugieren que los s is tem as de neuro transm iso res invo lu­crados en los procesos fis iopa to lóg icos son e l dopaminérgico. e l g lutam atérgico. e l sero- ton inérg ico . e l gabaérgico. e l co linérg ico y

e l opiodérg ico 15).Dentro de l m arco de l tra tam ien to , e l p r i­

m e r foco para tra ta r han sido los síntom as pos itivos Ire la c io nad os con e l s is tem a dopam inérg ico fundam enta lm ente), y luego se agregaron com o diana tam bién los s ín­tom as negativos. A ctua lm en te e l dé fic it neurocognitivo que se asocia con la esqu i­zofren ia es considerado un cam po po ten­c ia l para e l tra tam ie n to ps ico farm aco lóg i- co. Cada vez más. los investigadores m an i­fies ta n que e l d é fic it cogn itivo es una caracte rís tica nuclear de la enferm edad, y no sólo la consecuencia de sus sín tom as o de los tra tam ie n tos de la esquizofrenia [7). Con e l descubrim ien to de las propiedades an tips icó ticas de la c lo rprom azina [1952) se in ic ió un cam ino d is tin to en e l tra tam ie n to de l paciente psicótico. fundam enta lm ente porque se pasó de l tra tam ie n to hosp ita la rio a l am b u la to rio . Sin em bargo, fren te a l avance de las neurociencias y los exhausti­vos traba jos de investigación, no se ha logrado resolver g loba lm ente la p rob lem á­tica de la esquizofrenia 181. Los avances científicos auguran un acercamiento destinado a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

El tra tam ie n to fa rm aco lóg ico es un com ­ponente fu n d a m e n ta l de la es tra te g ia exhaustiva para e l tra tam ie n to de la esqu i­zofrenia. La fa rm aco te rap ia rac iona l puede c o n trib u ir en gran m edida a l a liv io de los sín tom as y a una recuperación psicosocia l m ás am plia de los indiv iduos afectados [9). El objetivo a corto plazo es la com pensa­ción de l episodio agudo, y la reducción s in ­tom ática que ponga en riesgo la vida del paciente y/o la de terceros. El objetivo a la rgo plazo de l tra tam ie n to farm aco lóg ico consiste en m in im iza r los síntom as y dé fi­c its funcionales, pe rm itiendo la m e jo r re in ­serción soc ia l posible. No existe hasta e l m om ento una estrateg ia d is tin ta para cada

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F Hansen H Aportes conceptuales básicos sobre esQuízofrenia

sub tipo de esquizofrenia, excepto para la catatonía que se utilizan benzodiazepinas (10).

Los fá rm acos indicados para tra ta r esta patología son los antips icó ticos. Se utilizan hab itua lm en te para t ra ta r los sín tom as positivos (a lucinaciones, de lirios , conducta y lenguaje desorganizados] y los síntom as negativos (anhedonia, alogia, abulia, a p la ­nam iento afectivo y re tra im ien to social). Estos m ed icam entos tam bién se usan para tra ta r la agresión y la hostilidad, y para la reducción de la ansiedad y de la conducta suicida. Los ansio líticos, los antidepresivos y los estab ilizadores de l estado de án im o se administran a menudo como adyuvantes 191.

NeurotransmísoresDesde e l punto de vista neuroquím ico la

teoría dopam inérgica clásica aún hoy sigue vigente. En efecto, los fá rm acos que no ejercen de acción dopam inérg ica carecen de efecto antipsicótico. En 1963, Carlsson y L indqu ist sug irie ron la h ipó tesis dopam i­nérgica de la esquizofrenia basándose en el potente an tagon ism o dopam inérg ico de los neuro lép ticos c lásicos sobre receptores de las vías m eso lím bicas/m esocortica les [área A l OI. En cam bio, e l bloqueo de la vía n igro - e s tr ia ta l [área A9] se encontraba re lac iona­do con los efectos extrap iram ida les agudos y crónicos. Con la aparic ión de la clozapina, un an tips icó tico con un p e rfil de acciones fa rm aco lóg icas variado y una déb il acción dopam inérg ica, surg ieron nuevas hipótesis bioquím icas [6],

Existen d is tin tas teorías que in tentan dar cuenta de la fis iopato logía de la esqu izo fre­nia y en las que estarían im p licados d ife ­ren tes neu ro tra nsm iso res : la dopam ina IDAI, la serotonina [5-HTl, e l g lu tam ato , la ace tilco lina [Achí y e l GABA.

La liberac ión de DA en e l estriado, la a c ti­vidad de la DOPA decarboxilasa y la dens i­

dad de receptores D2 . se encontrarían e le ­vados en los pacientes con esquizofrenia. También estaría a lte rada una varian te del gen de la c a te c o l-o -m e tiltra n s fe ra s a [COMTI que increm enta e l ca tabo lism o de la DA en la corteza pre fronta l, jun to a la d ism inuc ión de la actividad dopam inérgica co rtica l de los receptores D i. los que esta­rían asociados con las a lte rac iones neuro- cognitivas de la enferm edad, aunque fa ltan pruebas que lo con firm en defin itivam ente. El apoyo que acom paña esta h ipótesis es la leve m ejoría que aparece en la cognición bajo e l tra tam ie n to con fárm acos an tips icó ­ticos de segunda generación, que incre ­m entan los niveles de dopam ina pre fronta l. dando cuenta de l papel de este neuro trans- m iso r en estos sín tom as [5], En síntesis, existiría un aum ento de la actividad dopa­m inérg ica subcortica l, receptores D2 ; y una d ism inuc ión de la actividad dopam inérgica cortica l, receptores D^.

La h ipó tesis g lu tam até rg ica nace de los efectos an tagonistas de la fenc ic lid ina y la ketam ina sobre los receptores NMDA que inducen e increm entan los sín tom as de la esquizofrenia, tan to los positivos com o los negativos. El g lu tam a to es uno de los neu­ro transm iso res en las vías in tegradoras relacionadas con funciones cognitivas supe­rio res (a lteradas en la esquizofrenia! (10). Los m ecanism os subyacentes a estos efec­tos incluyen toxicidad en las neuronas del hipocam po y la corteza fron ta l, in te racc io ­nes recíprocas en tre e l s istem a dopam i­nérgico y g lu tam até rg ico , y arborizaciones anóm alas du ran te e l desarro llo de la in e r­vación g lu tam atérg ica , que llevarían a un descenso en la liberac ión de g lu tam ato en e l cerebro (6). De a llí que las drogas an ti- g lu tam a té rg icas pueden im p lem enta rse en e l tra tam ien to de esta enferm edad. Aún queda por de te rm in a r si los dé fic its g lu ta -

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matérgicos son consecuencia de una dis­función dopaminérgica o si son ellos los elementos conductores. Ambos modelos muestran dos posturas teóricas que se complementan entre sí: el dopaminérgico explica principalmente los síntomas positi­vos y la disfunción prefrontal, m ientras que el g lutam atérgico explica los síntomas negativos (51.

En relación a la 5-HT, se postula un des­censo en la densidad de receptores 5-HT2a y un incremento de receptores cor­ticales. Existen tanto vías serotoninérgicas como dopaminérgicas que proyectan hacia los ganglios de la base, y están interrela- cionados puesto que la 5-HT. a través de los receptores 5-HT2. puede inhibir la libe­ración de DA a ese nivel [1 OI.

En la vi'a nigroestriada la Ach se relacio­na con la DA. ya que a ese nivel la neuro- transmisión colinérgica es inhibida por la DA.

La hipótesis gabaérgica postula una insuficiente inhibición a través del GABA de la dopamina. El GABA Ineurotransmisor inhibitorio) modifica la función dopaminér­gica inhibiendo su liberación presináptica- mente. En consecuencia, una disminución del GABA provocaría un aumento de la dopamina en la vía mesolímbica. lo que se considera un factor clave en la fisiopatolo- gía de la esquizofrenia 110).

AntipsicóticosEl térm ino "neuroléptico" [del griego

"toma al nervio"! se acuñó para designar a la clorpromazina cuando se descubrieron sus propiedades antipsicóticas. Luego, se introdujeron otros antipsicóticos. de dife­rentes fam ilias químicas, entre los que se destaca el haloperidol. Todos eran englo­bados bajo el nombre de "neurolépticos" porque provocaban un síndrome neurolép­tico clásico, caracterizado por retraso psi-

comotor. neutralidad emocional, indiferen­cia afectiva, reducción de la iniciativa y enlentecimiento del procesamiento de la información 18).

El mecanismo de acción de los antipsicó­ticos es complejo e implica a varios siste­mas de neurotransmisores. que explican algunos de sus efectos terapéuticos y adversos. No existen antipsicóticos libres de la potencialidad de producir efectos adversos, justamente, dado que involucran una gama de sistemas de neurotransmiso­res. Lo que es común a todos, sea típico o atípico. es la propiedad de fijarse al recep­to r D2 . lo que se denomina afinidad, y esta es su característica principal e ineludible, ya que es el mecanismo más íntimamente relacionado con la actividad antipsicótica. Sin embargo, en la esquizofrenia, la función dopaminérgica no sería homogénea Ihiper- función subcortical e hipofunción cortical prefrontall. por lo que su bloqueo mejoraría la sintomatología positiva asociada con la vía mesolímbica. y empeoraría la sintoma­tología negativa asociada con la vía meso- cortical 18). Además, interactúan en mayor o menor medida sobre otros subtipos de receptores dopaminérgicos. serotoninérgi- cos. histaminérgicos. alfa adrenérgicos y muscarínicos. Este panorama m ultirrecep- to ria l es el que hay que considerar al momento de prescribir un antipsicótico. ponderando los efectos terapéuticos desea­dos y los posibles efectos adversos, según su modo de acción.

En la actualidad, el térm ino antipsicótico "neuroléptico". "típico", "clásico" o "de p ri­mera generación" se reserva para aquellos antipsicóticos que producen ta l síndrome, a diferencia de los antipsicóticos "atípicos" más nuevos o de “segunda generación", cuya introducción se inicia en la década de 1990 con la aprobación por parte de la FDA

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F Hansefl H Aportes conceptuales básicos sobre esquizofrenia

de la clozapina para e l tra tam ie n to de la esquizofrenia resistente, y cuya d istinción clínica princ ipa l es e l pe rfil de efectos secun­darios que provocan.

No existe una defin ic ión consensuada acerca de la atip ic idad, aunque están des­c rip tas sus caracte rís ticas fundam enta les que las d ife rencian de los típ icos:

A. Producen m enos efectos secundarios extrap iram ida les agudos y subagudos que los típicos, con s im ila r eficacia an tips icó ti- ca que los agentes clásicos (criterio clínico!.

B. Basada en un c r ite rio neuroquím ico, es la a fin idad por e l receptor D2 . Explica la atip ic idad basada en la velocidad de d iso ­ciac ión de l rece p to r dopam iné rg ico . es dec ir que. una vez unido a l receptor, posee la capacidad de disociarse ráp idam ente de él. m ien tras que los típ icos lo hacen m ás lentam ente. De a llí que con los típ icos e l efecto te rapéu tico se acom paña de extrap i- ram ida lism os. La disociación rápida de l receptor D2 pe rm ite una m e jo r acom oda­ción de la transm is ión dopam inérgica. d is ­m inuyendo la probabilidad de h ipe rp ro lac- tinem ia y ex trap iram ida lism os.

C. P ostu la la a tip ic idad basada en la m ayor capacidad relativa de bloqueo de los receptores 5-HT2a que e l bloqueo que e je r­cen sobre los D2 . lo que produce m enos extrap iram ida lism os y m ejoría en la s in to - m atología negativa. Los an tips icó ticos atí- picos. a d iferencia de los neuro lépticos. poseen la capacidad de aum en ta r la ac tiv i­dad dopam inérg ica y/o co linérg ica en la corteza pre frontaL Este hecho podría exp li­car. a l m enos en parte , la m ejoría que se observa en la s in tom ato logía negativa y la d is función cognitiva en los pacientes esqu i­zofrén icos bajo tra tam ie n to con a n tips icó ti­cos a típ icos. La exp licac ión para este ha llazgo sería que e l bloqueo de receptores

5 -HT 2 A aum entaría la liberac ión de dopa- m ina en e l área m esocortica l. El a rip ip razo l produce, adem ás, una activación de recep­tores 5 -H T i^ en esta área, increm entando la liberac ión de dopam ina.

D. La atip ic idad se asocia con la capaci­dad de func iona r com o agonista pa rc ia l de los receptores D2 . El único fá rm aco com e r­cia lizado con estas caracte rís ticas es e l a r i­p iprazol. Se propone que su efectividad está dada por la com binación de su ac tiv i­dad agonista parc ia l sobre los receptores □ 2 y 5-HT-i;^. con acción antagonista sobre

e l receptor 5-HT2a y 5-HT2 (111. E l a r ip ip ra ­zol tiene una gran afin idad po r e l receptor □ 2 pero posee m enor actividad in trínseca que la dopam ina. de ahí su actividad com o agon is ta pa rc ia l. Estas c a ra c te rís tica s hacen que se lo llam e "re gu lad o r dopam i- né rg ico-sero ton inérg ico ": la actividad an ta ­gon is ta po s ts iná p tica en p resenc ia de dopam ina pe rm ite d ism in u ir la h ipe rfun - ción dopam inérgica en e l s istem a m eso- lím bico en la esquizofrenia, con la conse­cuencia de una m ejoría en los síntom as positivos; y la actividad agonista a nivel m esocortica l en presencia de un dé fic it de dopam ina en esa área da com o resu ltado una m ejoría en la s in tom ato logía negativa y cognitiva.

Hay que ten e r en cuenta que a tip ic idad no es s inón im o de ideaí, ya que com o se ha d icho a n te rio rm e n te , no son fá rm aco s exentos de efectos secundarios y. si bien inducen m enos ex tra p ira m id a lism o s . la aparic ión creciente de otros efectos adver­sos im portan tes, como los card iovascula­res y los endocrinom etabólicos. hacen que se reconsidere la re lación ventaja-desven- ta ja de estos an tips icó ticos entre sí y fren te a los an tip is icó ticos c lásicos (8).

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Tratamiento farmacológico de la esquizofreniaMónica Alonso

ResumenLa terapia farmacológica de la esquizofrenia define sus blancos en el contexto de la forma clínica y la fase evolutiva de la enfermedad. Los antipsicóticos constituyen el grupo de fár­macos específicamente indicado. Actualmente se dispone de las llamadas drogas clásicas o típicas y las de segunda generación o atipicas. Ambas tienen eficacia diversa sobre los distintos tipos de síntomas, por lo cual el criterio de elección se basa en la condición c lí­nica del paciente y el perfil de efectos secundarios del medicamento.Tanto por la complejidad de la patología como por las propiedades de los antipsicóticos. la intervención farmacológica debe coordinarse con medidas psicoeducativas. psicoterapéu- ticas [individuales y familiares) y monitorización física del paciente. A partir de estas con­sideraciones. la aplicación de normas internacionalmente consensuadas brindan el marco de racionalidad deseable.

IntroducciónEn aras de la racionalidad del tratam ien­

to farmacológico de la esquizofrenia son pertinentes las siguientes consideraciones: se trata de una condición crónica, que afec­ta la subjetividad y la totalidad de áreas de desempeño del paciente, quien, además, al ir atravesando las etapas vitales presenta­rá diversas disposiciones a padecimientos tan propios de la etapa como de su condi­ción. A lo anterior deben añadirse los apor­tes de factores ambientales a la compleji- zación del cuadro (entorno fam iliar y socio- cultural].

Por último, ta l como ocurre con otros estados del espectro psicopatológico. son frecuentes las comorbilidades médicas y psiquiátricas, y también como en otros

casos, a la luz de lo antedicho es evidente que el tratam iento farmacológico es un recurso necesario pero nunca suficiente para el abordaje de esta patología. Actualmente existe un amplio consenso en considerarlo parte de un dispositivo tera­péutico que incluye diversas formas de psi- coeducación [individual y fam iliar], psicote­rapia. rehabilitación y resocialización [Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, American Psychiatry Asociation. 2006] [1]. Todo lo cual debe darse en el insustituible marco de una alianza terapéutica entre el paciente y el profesional tratante, quien debe ser con- ciente de que al tom ar a su cargo este tipo de tratamiento inicia un largo y trascen­dente vínculo que seguramente transitará

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LM Zieher - HC Bri6 ¡¡ Tratrado de Psicofarmacolo^ía f Nenrociencia, VotDmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Nenrobiologia y terapéuticas

por m uchas vicisitudes.Por otra parte, en re lación con lo e s tr ic ­

tam ente farm aco lóg ico , hay consecuencias derivadas tan to de l uso de la m edicación com o de su abandono. De hecho, las d ro ­gas antipsicóticas, consideradas específi­cas para e l tra tam ie n to de la esquizofrenia y otros tras to rn os psicóticos, tienen un pe r­f i l de efectos adversos m uy com ple jo, que d ificu lta enorm em ente la adherencia a l tra tam ie n to 11).

Además, la c la ra d ism inuc ión de la nece­sidad de con finam ien to in s titu c io na l en el curso de la en ferm edad a p a rtir de l adveni­m iento de fá rm acos específicos m uestra lo valioso de este recurso cuando se lo aplica crite riosam ente .

Ayer y hoy en las nociones generalesLa evolución de l conocim ien to m édico ha

hecho va ria r conceptos que se tuvieron, de in icio, en re lación a l tra tam ie n to de la esquizofrenia. A lgunos de estos conceptos se m antienen en té rm in o s controversiales.

Esquem áticam ente, y sobre la recop ila ­ción ordenada de eventos oportunam ente establecida por e l docto r Sebastián Alvano 120081 [2]. se pueden señalar:

• Efecto an tips icó tico : con la consagra­ción de la hipó tesis de A. Carlsson en 2000 Iprem io Nobe l 20001. que re lacionó d is to r­siones en la neuro trasm is ión dopam iné rg i- ca con la producción de sintomatologi'a esquizofrénica, se descifraron m uchos aspec­tos fisiopatológicos de la enfermedad.

Se produce un aum ento de la dopam ina m eso lím bica que. vía agon ism o D2 desen­cadena una acción in h ib ito ria sobre las neuronas gabaérgicas. a su vez inh ib ito rias, que proyectan sobre e l tá lam o, produc ien­do lo que se conoce com o "apertu ra de l f i l ­tro ta lám ico " [no rm a lm en te encargado de reg u la r la estim u lac ión sensoria l) que se

vincu la con la producción de los si'ntomas positivos [Zieher. 2003) 13).

Especia lm ente quedó establecido que la capacidad de b loquear e l receptor D2 que com parten, en m ayor o m enor m edida, las drogas an tips icó ticas es c ru c ia l para que exista e l efecto antipsicótico.

• Condición de “ a tip ic idad": sobre la base de las nuevas claves neurobio lóg icas re la ­tivas a la neuro trasm is ión dopam inérg ica y sus d is to rs iones en la esquizofrenia pudo postu la rse la existencia en esta en fe rm e­dad de hipodopam inerg ia fro n ta l [re lac io ­nada con los tras to rn os cognitivos y los s ín­tom as negativos) e h iperdopam inerg ia sub- co rtica l [re lacionada con los sín tom as posi­tivos). Sobre esta base se reagruparon los an tips icó ticos en típ icos y ati'picos; los p r i­m eros fueron caracte rizados com o muy eficaces en reg u la r si'ntomas positivos y con una a lta incidencia de efectos secunda­rios ex trap iram ida les y neuroendócrinos [a causa de l bloqueo D2 en la vi'a n ig roestra - t ia l y en la vi'a tubero in fund ibu la r); y los segundos con una e ficac ia s im ila r en am bos tipos de si'ntomas. pero con m ucha m enor incidencia de extrap iram ida lism o y tra s to rn o s ne u ro end ócrinos . En am bos g rupos hay drogas que no favorecen o em peoran los tra s to rn o s cognitivos por b loquear tam b ién e l R D l. cuyo agon ism o m ed ia los procesos de ap rend iza je y m em oria y. adem ás debe considerarse que es m uch ís im o m ás abundante en la CPF que e l D2.

La condición de atip ic idad fue. en p rim e ­ra instancia, a tribu ida por M e ltze r [M eltzer. 1998) (¿) a las drogas que poseen un rango de afin idad diez veces m ayor por e l recep­to r 5HT2A que por e l receptor D2. El b lo ­queo de l receptor sero ton inérg ico en las neuronas p iram ida les s ituadas en la co rte ­za p re fron ta l inhibe la estim u lac ión que

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M Alonso H Tratamieftlo farnacotógíco de la esquizofrenia

éstas ejercen sobre las neuronas dopami- nérgicas del área tegmental ventral y. con­siguientemente. disminuyen la liberación de dopamina en la región mesolímbica con menor bloqueo D2.

Alvano comenta que con los trabajos de Kapur y Seeman [Kapur y Seeman, 2001] 151, se advierte que hay ATP Isulpirida, ami- sulpirida y raclopridel que. sin m odular la neurotrasmisión serotoninérgica, se com­portan como atípicos. Entonces comple­mentan el aporte de Meltzer, mediante la demostración de que las drogas con este perfil poseen un índice de disociación [Kd] mayor del receptor D2 que las drogas clá­sicas. y con esto relacionan la atipicidad.

Asi. la liberación fásica de dopamina en la región mesolímbica [Kapur. 2001) es antagonizada com petitivam ente por los antipsicóticos a nivel del receptor D2. las drogas atipicas poseen una afinidad re la ti­vamente baja desplazando a la dopamina del mismo (cuando se producen picos de su disponibilidad], sin distorsionar, o distor­sionando menos la neurotrasmisión dopa- minérgica con menores o nulos extrapira- midalismo y aumento de prolactina.

Queda, de esta forma, esclarecido el por­qué de la menor incidencia de efectos adversos, pero aún no se ha descifrado el porqué del mejoramiento de los síntomas negativos que también se atribuye a estos fármacos.

En resumen, la atipicidad queda caracterizada pon Rango de afinidad 5HT2A/D2 > a 10 iMeltzer], Menor afinidad por el RD2 que los típicos iKapurl. Existen otros mecanismos que pue­den contribuir a la "atipicidad" de un ATP. como el poseer agonismo parcial por el RD2 (caso del aripiprazole],

• Criterios de dosificación: antes de con­tarse con los descubrimientos descriptos las dosis utilizadas se establecían sobre la

base de comprobaciones empíricas, muy imprecisas y variables según los observa­dores y las poblaciones implicadas.

En la actualidad se ha podido establecer, en relación con los ATP típicos, que:

El "umbral" para producir efecto antipsicóti- co: requiere el bloqueo del 65% de los RD2. Aumento de prolactina: a partir del bloqueo del 72% de los RD2.Síntomas extrapiramidales: a partir del blo­queo del 78% de los RD2.Si se toma la droga "patrón" de los antipsi­cóticos típicos, el haloperidol. su dosis "umbral" estaría en un rango de 2.5 a 5 mg por día 151. Estas dosificaciones varían si lo que se busca es la sedación durante un epi­sodio de excitación psicomotriz (ver luego],

- Típicos comparados con atípicos: si se tiene en cuenta los datos consignados en el ítem anterior sería posible reform ular las ventajas y desventajas de cada grupo de fármacos, cuestión que ya ha sido abun­dantemente abordada [6. 7. 81. Esto es por­que se postula que el extrapiramidalismo observado con el uso de los típicos está directamente relacionado con el uso de altas dosis, hecho frecuente en el pasado. Por otro lado, los atípicos han ido revelan­do un perfil de efectos secundarios de alto impacto en el estado general y la calidad de vida, a lo que se suma su alto costo econó­mico. Desde luego, este últim o factor es de gran relevancia y puede ser un motivo de elección a favor de los típicos [ver luegol. De todas formas este es un aspecto que continúa siendo controversial pues no está demostrado que otros efectos neurológicos de los típicos se relacionen con la dosis, pero sí muchos de ellos fueron asociados con el uso prolongado de estos fármacos [diskinesias y distonías tardías, etcétera! [11.

• Latencia del efecto antipsicótico: sobre la base de la observación clínica se tenía la

EDirOKlAI. SClklNSU 9

Page 142: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher • MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f Nesrocieacia, VolBtnea I. bquizotrenia y otras psicosis. Nenrobiología r terapéuticas

im p re s ió n de que las d rogas a n tip s icó tica s reque rían un período de la tenc ia hasta in i­

c ia r su e fec to específico . S in em bargo . K apur de m os tró [K apur, 2005] que ta l e fe c ­

to com enzaba a re g is tra rs e de n tro de las p r im e ra s 24 ho ras de tra ta m ie n to [9].

• De todos m odos, si b ien e l e fecto

com ienza casi in m e d ia ta m e n te se pueden re q u e r ir e n tre v a r ia s sem a na s y hasta

m eses para ob se rva r una d ism in u c ió n s ig ­n ifica tiva de la s in to m a to lo g ía ps icó tica

m ed ida p o r esca las. P or esta razón, se a d v ie rte sob re la conven iencia de esp e ra r

e n tre dos y cu a tro sem anas para m e n s u ra r

la respuesta in ic ia l y hasta 6 m eses para e va lu a r la m ayo r e ficac ia (1]. Este aspecto

se d e ta lla rá m ás ade lante .• A cción n e u ro p lá s tica de los a n tip s ic ó ti-

cos: en 2007. B ea lieu . G a inetd inov y Carón d e sc rib ie ro n la acc ión de los ATP a típ icos

sobre la m o lé cu la g lucógeno s in tasa k in a - sa 3 beta (GSK 3 beta] (10). Esta m o lécu la

tiene , en e l com p le jo un ive rso de la s e ñ a li­zac ión in tra c e lu la r. la prop iedad de ac tiva r

cascadas a p op tó ticas y d is m in u ir e l LTP [p r in c ip a l fenóm eno p lás tico en e l cua l se

basan lo s p ro ceso s de a p re n d iz a je y

m em o ria ) (Alvano. 2004) (11).• N o rm a lm e n te se en cue n tra fos fo rilad a

e inactiva , bajo un com p le jo c o n tro l in h ib i­to rio . En cond ic iones pa to lóg icas (po r fe n ó ­

m enos de m u ta c ió n pro te ica ] puede a c t i­va rse so la . Este fenóm eno , lla m a d o de

"a c tiv id a d c o n s t itu t iv a " , ta m b ié n puede

observa rse en a lg u n o s recep to res com o e l 5HT2C. capaces de "d e sca rg a r" en a u se n ­

cia de su agon is ta (Alvano. 20071 (12).La activ idad a b e rra n te de esta m o lécu la

fue re la c io n a d a ta n to con t ra s to rn o s e s tru c tu ra le s d e l SNC (pérd idas de su s ta n -

TABU1Evaluación básica previa a la medicación del estado general del paciente (en el marco de la interconsulta clínica).

Inicial Seguimiento

Examen físico Signos vitales Ipulso, tensión arterial,

etcétera). Peso, altura y BMI*.

Especialmente de la evolución de TA y

BMC.

Laboratorio Hemograma completo con recuento de

plaquetas, hepatograma. glucemia, lipi-

dograma. ionograma. pruebas de fun­

ción renal.

Test para sífilis. VIH. test para hepatitis

B y C. Dosaje de T3. y TSH. Test de

embarazo. Dosaje de prolactina.

Hemograma (especialmente con cloza-

pina!. glucemia y lipidograma {especial­

mente con ATP atípicos). hepatograma y

test de función renal Icón todos), test de

embarazo (la frecuencia se relaciona

con las circunstancias de la paciente).

Imágenes/ECG RX de tórax. ECG. EEG. ECG lespecialmente con los ATP que

alargan el QT).

• Body Max Index {Índice de Masa Corporal) = peso/altura al cuadrado IV. normales: 18.5 a 2¿.9|. El uso de ATP se

asocia con ganancia de peso y esto, a su vez. con problemas de salud relacionados Idismetabolias, cardiopatías, etcétera! por lo cual este parámetro es altamente sensible.

Las alteraciones del hemograma, los parámetros metabólicos. el nivel de prolactina, el ECG y la tensión arterial

que pueden modificarse por efecto del tratamiento, también pueden preexistir al mismo. Esto, además de justi­

ficar la monitorización del comportamiento de estos parámetros con la administración de las drogas, alerta sobre

la necesidad de vigilar aspectos específicos relacionados con la vulnerabilidad del paciente (predisposición a dis-

crasias sanguíneas, a alteraciones metabólicas. etcétera!.

Modificado de APA Práctice Guideline for the Treátment oí Pátienis with Schizophrenia. Second Edition. 2006.

150

Page 143: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

M Alooso n Tratamiealo farmacológico de la esquizofrenia

cia gris], como funcionales (disminución del LTP] observables en la esquizofrenia y que forman parte de la base neurobiológica de los síntomas negativos y los trastornos cognitivos.

La propiedad descripta para varios ATP de restituir el control inhibitorio sobre la GKS 3 beta (vía acción sobre los receptores dopaminérgicos unidos a proteína G) sería el mecanismo por el cual algunos de ellos podrían mejorar esta clase de sintomatolo- gía, como se expondrá más adelante (12).

Abordaje inicial

Los pasos previos a la instalación del tra-

TA6LA2

tamiento implican:- Formulación diagnóstica según los cri­

terios internacionales (DSM IV TR o ICD 10).- Establecimiento de la forma clínica pro­

bable [hebefrénica, catatónica, paranoica, indiferenciada]: esto es relevante para establecer qué "síntomas blanco" de la medicación son los prevalentes en la pre­sentación clínica.

- Determinación de la fase de la enfer­medad que cursa el paciente (aguda, de estabilización, estable) o si presenta una recaída.

- Evaluación clínica completa y actualiza­da del paciente: es importante investigar la

Interacciones

A. Típicos

Por bloqueo D Antagonizan L Dopa, bromocriplina y apo- morfina.

Por bloqueo a Antagonizan cloni- dina ya metil dopa.

Por bloqueo H Potencian efecto depresor del SNC de alcohol, bzd y otros.

Por bloqueo MPotencian ATD TC. quinidina y otros anticolinérgincos.

Haloperidol + litio: enmas­cara intoxicación por efecto antiemético. Aumenta la neu- rotoxicidad.Aumentan la concentración del haloperidol: IRSS. rifan- pizina, venlafaxina, ritonavir. Disminuyen concentración de típicos: barbitúricos, car- bamazepina y fenitoína.

Tioridazina es el antipsicótico que causa mayor riesgo de prolongación del QT. Por ello la FDA indica lim itar su uso sólo en caso de no existir otro recurso.Los antipsicóticos de baja potencia antagonizan los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas.

B. Atípicos

CYP1A2Imetaboliza OLZ y CZPI. Inhibida por: IRSS. Jugos cítricos en altas cantidades.Inducida por: tabaco.

C2P,CYP2D6 (Metaboliza OLZyRPDI. Inhibida pon IRRS.

CYP3A6iMetaboliza CLZ; ÜTP; ZPD]. Inhibida por: antibióticos macrólidos. Antimicóticos. Inducida por: barbitúricos. carbomazepina. rifampici- na. glucocrticoides.

• OLZ Y RPD potencian antiarrítmicos; aumentan concentración de tricícli- cos. Metroclopramida potencia efec­tos extraíramidales de RPD.• Disminuyen concentración de APP2: carbamazepina; indinavir; rifampici- na. Aumentan su concentración que- taconazol: fluoxetina y paroxetina.• CLZ aumenta neurotoxicidad del litio. Venlafaxina aumenta su concen­tración plasmática.

EDITORIAL SC1L\S151

Page 144: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC Srió / / Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

ex is tenc ia de cond ic iones m ó rb id a s p re e ­x is ten tes . as í com o e l uso de m ed icac ión

ha b itu a l (an tih ipe rtens ivos , h ip o g lu ce m ia n - tes, e tcé te ra !, que podría te n e r in te ra c c io ­

nes con los a n tip s icó tico s (Ver Tabla 1 y Tabla 21.

- C o n firm a r o d e s c a rta r la com o rb ilid a d

ps iqu iá tr ica .- C o ns id e ra r d ispo s ic io ne s p rop ias de l

g ru p o e ta rio y d e l género para fac to re s de riesgo en re lac ión con la m ed icac ión [los

n iños y ge ron tes son m ás sen s ib les a los e fec tos te ra p é u tico s y adversos; e l a u m e n ­

to de p ro la c tin a se asoc ia con m ayo r in c i­

denc ia de cán ce r de m am a en las m u je res.

e tcé te ra !.- M e n su ra r la pe lig ros idad para s í y /o

para te rce ro s y c o n s id e ra r aspec tos m éd i- co -leg a le s : e l con oc im ien to a m p lia d o de l

que se d ispone hoy sob re e l p e r fi l de e fec­tos te ra p é u tico s y adversos de la m e d ica ­

c ión hace im p e ra tivo que. en caso de se r

p o s ib le e l t ra ta m ie n to a m b u la to r io , se expongan con toda c la rid a d a l pac ien te y a

las pe rsonas responsab les le g a lm e n te po r é l las ven ta jas y desven ta jas de l t ra ta m ie n ­

to que se in s titu irá , y se obtenga e l acuerdo a través de la f irm a de un co n se n tim ie n to

in fo rm ado .

P or o tro lado, se m an tien en las pautas

TABLASTípicos

Mecanismo de acción Efecto terapéutico Efectos adversos

Bloqueo 02 Eficacia aniipsicóiica Extrapirarr^idalismo. Aumento de prolactina

(nnáscon haloperidol). Disfunción sexual.

Bloqueo 01

(haloperidol. tioridazina)

Trastornos cognitivos. Síntomas negativos.

Bloqueo M Centrales; trastornos cognitivos. delirio y

agitación {intoxicación).

Periféricos: boca seca, constipación, reten­

ción urinaria, taquicardia, prolongación del

ÚT Imás con tioridazina). Eyaculación retrógra­

da (con tioridazina).Bloqueo a Hipotensión ortostática (más con los de baja

potencia).

TABLA 4Atípleos - Mecanismo de acción

RD1 RD2 R5HT1A R5HT2A R5HT2C RM Ra RHl

Clozapina XX XXX Ag. Inverso +++ XXXX XXXX XXXXRisperidona X XXXX XXXX Ag. Inverso + X XXXX XXXOlanzapina XX XXX Ag. Parcial +++ XXX Ag. Inverso ++ XX XX XXXQuetiapina XX Ag. Parcial ++ X X XX XX XXXSertindole XXX XXXX Ag. Inverso ++++ X XXX XAripiprazole Ag. parcial Ag. Parcial + XX XXXZiprasidona XXX XXX XXXX XXXX X XXX XX

Las X representan la actividad de antagonismo o bloqueo de receptores.

iModificddo de pautas para el Tratamiento de la Esquizofrenia. Dra. Gabriela Jufé. Psiconeurofarmacoíogia Clínica. 20031.

152

Page 145: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

clásicas en relación con la posible necesi­dad de indicar internación institucional cuando existe riesgo para sí y/o para terceros.

Medicación antipsicóticaLas manifestaciones clínicas de la esqui­

zofrenia sobre las que se busca ejercer efecto terapéutico se pueden agrupar en tres tipos [121:

- Síntomas positivos.- Síntomas negativos.- Trastornos cognitivos.Como ya ha sido mencionado, actual­

mente los antipsicóticos [ATP] se agrupan en típicos o clásicos y atípicos. Los prim e­ros. a su vez. se subdividen en de alta potencia [haloperidol, trifluoperazina) y de baja potencia Iclorpromazina. tioridazina,

TABLAS

prometazinal. La alta o baja potencia está determinada por el grado de afinidad al RD2, que es máxima para el caso del halo­peridol.

Los típicos son considerados eficaces para el tratam iento de los síntomas positi­vos Itienen dosis umbral), pero empeoran los síntomas negativos y los trastornos cognitivos por bloquear el RD1 en la corte­za prefrontal II. 2. 5).

El mecanismo de acción y el perfil de efectos adversos se esquematiza en la Tabla 3.

Los ATP atípicos (entre los cuales la clo- zapina se ha considerado la droga "patrón"! se caracterizan por tener igual eficacia que los típicos sobre los síntomas positivos, sin producir extrapiramidalismo ni aumento de

M Alonso H Tratamíenlo farnacotógico de la esquizofrenia

Atípicos - Efectos adversos

Aumento de peso Hiperprolactinemia Prolongación QT Sedación

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Quetiapina

Ziprazidona

Aripiprazole

Risperidona

Olanzapina

Ziprazidona

Quetiapina

Clozapina

Aripiprazole

Sertindole

Ziprazidona

Quetiapina

Otros

Clozapina

Quetiapina

Risperidona

Olanzapina

Aripiprazole

Aumento de glucemia Aumento Upídíco Hipolensión Ef. anIícoUnérgícos

Clozapina

Quetiapina

Risperidona

OlanzapinaZiprazidona

Aripiprazole*

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

QuetiapinaOtros

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Quetiapina

Clozapina

Olanzapina

Otros

Extrapiramidalismo Convulsiones Disfunción sexual

Risperidona**

Aripiprazole

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Clozapina***

Risperidona****

* Hay reportes de graves trastornos del metabolismo glúcido en pacientes tratados con aripiprazole ** A partir de 6 mg por día.

Relacionada con anorgasmia y. raramente, con priapismo.**'■ Puede causar eyaculación retrógrada.El priapismo puede observarse también con risperidona. olanzapina, quetiapina y ziprazidona.La clozapina puede causar agranulocitosis y miocarditis (ver texto).La quetiapina puede causar cataratas a partir de 800 mg por día.

EDITORIAL SCIENS153

Page 146: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. NeuroNología y terapéuticas

la pro lactina, y m ayor eficacia sobre los sín tom as negativos y los tras to rn os cogn iti- vos 11). Los m ecanism os de acción asocia­dos con el efecto te rapéu tico y los efectos adversos se esquematizan en las Tablas 4 y 5.

Metas del tratamiento farmacológico y criterios de elec- ción de la droga

Como se an tic ipó en párra fos anterio res, sobre la base de l correcto d iagnóstico se tom arán en cuenta:

• La fo rm a clínica, ya que de acuerdo con e lla varían los sín tom as destacados, "b la n ­co" de la m edicación.

• La fase que cursa ac tu a lm e n te e l paciente (aguda, de estabilización, estable] [1 ].

En todas las fases las metas principales son:• D ism inu ir o e lim in a r to ta lm ente los

síntom as.• M ejorar lo m áxim o posib le la calidad de

vida del paciente.• P rom over y m an tener la recuperación.• Tratar, si existen, las com orb ilidades.

La elección de l fá rm aco en este cuadro clín ico se fundam enta en [1 ]:

• Efectos terapéuticos, adversos y secun­da rio s en re lac ión a l p e r fi l c lín ico de l paciente.

• Preferencia persona l Ipo r experiencias previas o de allegados!.

• Vía de adm in is trac ión .• Respuesta previa.• Recursos económ icos.

En cua lqu ie r m om ento del tra tam iento puede ser necesaria una reevaluación diag­nóstica y terapéutica, y e l contacto regular con el paciente es a ltam ente recomendado aunque se encuentre estable, ya que estadís­ticam ente se revela que este m ayor contacto coincide con un m enor índice de recaídas (1 ).

También las estadísticas señalan la con­

veniencia de m an tene r la farm acoterap ia. con los lógicos a justes de dosificación que puedan req ue rir e l paso de los años y las eventuales s ituaciones clín icas que se sus­citen. ya que invariab lem ente se observa g ran cantidad de recaídas aun luego de la r­gos períodos de estabilidad. En este sen ti­do. e l estrés derivado de s ituaciones vita les que pueden re su lta r traum á ticas por esta r asociadas con pérdidas o cam bios suele func iona r com o un típ ico desencadenante de la reagudización s in tom ática .

Las recaídas se dan en un a lto porcen ta­je (11 y suelen esta r asociadas con e l aban­dono de la m edicación, que a su vez. puede ser tan to consecuencia de la m ism a en fe r­medad (falta de conciencia de situación! com o de la baja adherencia a l tra tam ie n to por los efectos adversos de los fárm acos.

Si bien pueden aparecer en cua lqu ie r m om ento de l curso de la enferm edad, y aun cuando no se ha abandonado e l tra ta ­m iento. e l m ayor porcenta je de recaídas ocurre duran te la fase aguda (1!. cuando puede m an ifestarse una fa lta de respuesta de l paciente, s ituación clínica a la que se denom ina esquizofrenia resistente.

Asim ism o, pueden darse respuestas pa r­ciales. lo que atenta con tra e l logro de las m etas terapéuticas.

En atención a estas s ituaciones se han diseñado pautas consensuadas, agrupadas como guías o norm ativas de tra tam ien to , que constituyen estra teg ias para op tim iza r la im p lem entación de a lte rna tivas d ispon i­bles para a fron ta r la prob lem ática clínica.

La form ulación de estas recomendaciones, dadas en form a de Guías de Tratam iento [com o la de la APA! o de a lgo ritm o [com o el a lg o ritm o de Texas! (13!. son a su vez eva­luadas a través de diversas he rram ien tas d iseñadas para ta l fin . com o la escala AGREE [Appraisa l o fg u id e line s fo rre se a rch

154

Page 147: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

M Alonso II Tratamiento farmacológico de la esquizofrefiia

andeva íua tion ] (U l. consultada para la e la ­boración de l presente texto, y que da su m áxim o aval a los dos esquem as m enc io ­nados.

La d ife renc ia sus ta nc ia l en tre am bos esquem as es que en e l a lgo ritm o de Texas fren te a la persistencia de la respuesta pa r­c ia l o inexistente se recom iendan asocia­ciones de antipsicóticos. Con respecto a este ú ltim o punto la lite ra tu ra disponib le m uestra op in iones divididas, p ronunc ián­dose en con tra qu ienes consideran m ayor la desventaja de que se potencien efectos adversos (Stroup, Graus, M arder) (151.

NormativasEn todos los esquem as consultados 11.

U . 151 se organiza la medicación en A grupos:• Grupo I: ATP clásicos.• Grupo II: risperidona, olanzapina, que-

tiap ina, ziprazidona, arip ip razo le.• Grupo III: clozapina.• G rupo IV: ATP inyectables de liberación

prolongada.Fase aguda: las m etas princ ipa les son

d ism inución o e lim inac ión de los síntom as, ev ita r la recaída y lo g ra r la estabilización.

Se escoge, de acuerdo con los c rite rios enunciados previam ente, un fá rm aco del g rupo I o II. ^

Si no hay respuesta satis facto ria , o apa­recen efectos adversos in to le rab les, cam ­b iar a un segundo ATP del grupo I o II. En caso de que exista agresividad o ideación suicida se opta d irec tam ente por clozapina.

Si continúa sin responder, con respuesta pa rc ia l o con efectos adversos in to le rab les op ta r por clozapina.

/ \ ________________Algoritm o de Texas: aso-APA: si no responde,

considerar TEC. dación de antipsicóticos

• El uso de drogas de l grupo IV no debe im p lem enta rse en la fase aguda, cuando aún no se conocen la respuesta y la to le ­rancia de l paciente a los efectos de la m edicación.

• La dosificación se establece ten iendo en cuenta e l rango te rapéu tico indicado para cada preparación (Ver Tabla 61

• Si bien el efecto an tips icó tico no tiene la tencia e l m om ento m ás apropiado para eva luar la eficacia de l fá rm aco es en tre la cuarta y la sexta sem ana (11. ten iendo en cuenta que puede con tinua r increm en tán ­dose hasta e l sexto mes.

• Una vez ob ten ida la respuesta , e l paciente debe con tinu a r con la m ism a m edicación y dosis por lo m enos hasta e l sexto mes. Salvo que haya requerido ha lo- pe rido l en dosis a ltas por haber presentado excitación ps icom otriz [ver luegol. En ese caso, prim ero se reduce la dosis gradualm en­te y luego se puede cam biar por un atípico.

Drogas coadyuvantesBenzodiazepinas: son ú tiles en cua lqu ie r

etapa del tra tam iento y se pueden asociar con todos los ATP

Estab ilizantes de án im o: en esquizofrenia se u tiliza e l litio , con la expresa con tra in d i­cación de asocia rlo con ha loperido l. ya que e l an tips icótico. po r su im portan te bloqueo D2. inhibe e l cen tro de l vóm ito, enm asca­rando la sin tom ato logía in ic ia l en caso de in toxicación por litio .

Los reportes y traba jos m ás seguros de la asociación de an tips icó ticos atip icos con con litio están rea lizados con olanzapina. aunque tam b ién existen traba jos con risp e ­ridona. am bos realizados en e l tra tam ie n to de l tras to rn o b ipo la r lAlvano. 20091.

El uso de carbam azepina y va lproato está desaconsejado por escasez de in form ación que soporte su utilidad com o coadyuvantes

EDITORIAL SCIENS155

Page 148: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

LM Zieher • MC Srió i i Tratrado de Psicofarmacotogía f NeurKiencia. Volumen I, bquizotrenia f otras psicosis. Neurobiología i terapéuticas

de la medicación antipsicótica en esquizofrenia [15],En la actua lidad existen a lgunos traba jos

con la u tilizac ión de lam o trig ina en esqu i­zofrenia (Alvano, 2009).

Antidepresivos: si bien a lgunas fuentes sugieren su uso para e l tra tam ie n to de la s in tom ato logía depresiva, predom ina e l c r i­te rio de evitarlos, ya que pueden em peorar los s ín tom as positivos (15). Adem ás, los tra s to rn o s an ím icos observab les en la esquizofrenia suelen in te g ra r e l con junto de sín tom as negativos, que m ejoran g ra ­dua lm ente con la m edicación antipsicótica

y e l resto de m edidas terapéuticas.

Tratamiento de los trastornos cognitivosLa investigación de la pasada década,

como ya ha sido dicho, aportó los e lem en­tos que han pe rm itido aum en ta r la eficacia de l tra tam ie n to ps icofarm acológ ico en lo re ferente a sín tom as negativos, especia l­m ente a través de l uso de ATP atípicos. m ejoría cuyo m ecanism o aún no ha sido c la ram en te dilucidado.

La gran as ignatura pendiente es la de poder m e jo ra r los tras to rn os cognitivos.

TABLA 6Dosificación de los principales antipsicóticos

Medicación Rango terapéutico (mg / día) EquivaterKia / 2 mg de haloperidolHálopericiúl It V2 21 h| 3 - 5 Ihasta 20 en Ex.Ps. 100 mgClorpromazina (t V2 6 h) 3 0 0 - 1000 100 mgTioridazina |t 2¿ h) 300 - 800 5 mgTrifluoperazina [t V2 2A h| 1 5 -5 0AripiprazoKl V2 75 h) 1 0 -3 0Clozapina |t 12 h) 150-600Olanzapina It 33 h) 1 0 -3 0Ouetiapina [t V2 6 h| 300 - 800Risperidona It 2¿ h) 2 - 8Ziprasidona It V2 7 h) 120- 200Haloperidol decanoato It V2

21 días]50 - 100 mg intramuscular c/28 días

1 mi = 50 mg forma oral Ise

multiplica dosis oral X 10)Paleperidona * 3 - 12 mgOecoanoato de zuclopentixol 200 - ¿00 mg intramuscular d

2 0 ¿ semanas1 mi = 200 mg200 mg c/ 2 semanas = 25 mg

diarios por vía oral.

* MetaboUto activo de (a risperidona. Comercializado en comprimidos orales con procesamiento OROS. Puede producir extrapi- ramidalismo y trastornos en (a conducción cardíaca.

TABLA 7____________________________________________________________________________________________________________La mayor potencia sedativa del haloperidol no se eipUca por bloqueo a ni H

Clorpromazina Tioridazina Thfluperazina HaloperidolBloqueo D2 + + +++ ++++

Bloqueo M ++ +++ + +

Bloqueo a +++ ++ + +

Bloqueo H ++++ +++ + +

Dosis equiv. 100 100 5 2

(Modificado de Cap Drogas Antipsicóticas. Dra. Gabriela Jotré. P&iconeurofarmacología 'nica, 3ra. Edición. 20031.

156

Page 149: Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia. Vol. 1

M Alooso II Trstamíenlo farmacológico de la esQUízofrenia

parte de la tríada sintomática propia de la esquizofrenia.

Tonnando conno base de este déficit, la hipodopaminergia de la corteza prefrontal, las estrategias farmacológicas apuntan a aumentar en esta región cerebral los neu- rotrasmisores relacionados con la cogni­ción. especialnnente dopamina, glutamato y acetilcolina. Por este motivo, las líneas de investigación apuntan a desarro llar fárm a­cos de nnecanismos de acción complejos lAlvano. 2007] 112],

Un ejemplo es el de los "agonistas-anta- gonistas* (agonistas D I. antagonistas D2). como la stafolidina. droga que no ha podido aplicarse en la clínica.

Otra línea es la de los "agonistas inver­sos". drogas capaces de neutra lizar la patológica descarga constitutiva de algunos receptores, fenómeno involucrado en la hipodopaminergia cortical de la esquizofrenia.

De este grupo, la droga actualmente dis­ponible es el sertindole. Al mecanismo de agonismo inverso sobre algunos recepto­res 15HT2C1 este fárnnaco suma la propie­dad de no bloquear los RD1. Mientras que con el prinner mecanismo aunnenta la dis­ponibilidad de dopamina en la CPF; con el segundo se desarrolla sin disnninuir. los mecanisnnos de LTP. Varios antipsicóticos poseen cierto grado de bloqueo DI. entorpe­ciendo estos mecanismos lAlvano. 2007] (12].

Su uso es altamente recomendable para la mejoría del aspecto cognitivo. habida cuenta de que también es efectivo sobre el resto de los síntomas, sólo en aquellos casos en que su perfil de efectos adversos y numerosas interacciones posibles lo per­mitan.

Una mejoría cognitiva parcial es observa­da con el resto de los ATP atípleos. Otro mecanismo involucrado es el de la inhib i­ción de la glucógeno sintasa kinasa 3 beta

[patológicamente activada y responsable de la disminución del LTP). debida al bloqueo simultáneo del RD2 y el R5HT2A. producido por los antipsicóticos atípicos [Alvano. 20071(12].

Situaciones especiales: la excitación psicomotriz. La implementación de clozapina

• La excitación psicomotriz: es un cuadro agudo, caracterizado por agitación, agresi­vidad y descarga motora, incontenible a través de la persuasión y que comporta un riesgo para el propio paciente y para terceros.

Sus causas pueden ser psiquiátricas [manía, esquizofrenia, otras psicosis) o médicas [traum atism os, intoxicaciones, descompensaciones metabólicas. etcétera).

En relación con la esquizofrenia puede presentarse en cualquier momento de su curso, como primera manifestación o rea­gudización del proceso.

Existe un amplio consenso en la lite ra tu­ra internacional en considerar el uso del haloperidol para el tratam iento de este cuadro 115].

La recomendación es dar una dosis in i­cial de 5 mg [en este caso por la actitud de oposición del paciente suele usarse la vía IM). que puede repetirse con plazos inter- dosis de 30 m inutos hasta los 20 mg.

A partir de la segunda aplicación puede asociarse a esa y a las subsiguientes lora- zepam 2 mg. Se recomienda esta benzodia- zepina. en particular, por ser la que mejor distribución logra aplicada en forma IM [Mohr. Pecenák. Svastke. Smogler. Treuer. 2005) (16).

Base neurobioiógica del tratam iento de la excitación psicomotriz: la elección del haloperidol para el tratam iento de este cuadro se basa en su probada eficacia para producir efecto sedativo. La pregunta que

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LM Zieher - MC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacología f Nenrociencia. Votomen I, fíquizoirenia f otras psicosis. Neorobiología ir terapéuticas

corresponde es ¿cuál es e l m ecanism o por e l cua l esta droga ejerce ta l efecto?

Si observam os la Tabla 7. podem os des­ca rta r com o fuente de la m ayor capacidad sedativa de l ha loperido l tan to e l bloqueo alfa com o e l bloqueo H. ya que lo ejerce en igua l o m enor m edida que o tras drogas m enos sedativas.

Las investigaciones a l respecto han reve­lado en m odelos de experim entación an i­m a l que la adm in is trac ión de 5 mg de ha lo­pe rido l IM produce un estado de catalepsia en ra tones lA dam s, Brandon, C harto ff, Idzerda, Dorsa y M cknight] [171. El m eca­n ism o ín tim o de este fenóm eno se re lac io ­na con e l bloqueo D2. que a l im p ed ir la unión de la dopam ina a l m ism o desencade­na una cascada de reacciones in tra ce lu la - res que confluyen en la m ayor libe rac ión y s íntesis de neurotensina. Este neuro trans- m iso r tiene com o propiedades cen tra les la de p roduc ir analgesia, h ipo te rm ia y potente d ism inución de la actividad m otora 117).

En el citado m odelo de experim entación se observa que a los 15 m inu tos de adm i­n is trado el ha loperido l com ienza a aum en­ta r la liberación de neurotensina. y en unas horas tam b ién aum enta su síntesis. El lapso señalado es corre la tivo a la ind ica­ción consensuada de da r las dosis de ha lo­pe rido l cada 30 m inutos, en e l tra tam ien to de la excitación psicom otriz.

O tras drogas lo lanzapina, risperidona ] tam bién son capaces de induc ir liberac ión y síntesis de neurotensina. pero sólo e l ha lo­pe rido l lo hace en la región do rsa l de l cu e r­po estriado. Esto, unido a su m áxim a a fin i­dad por e l RD2. lo constituye en e l fárm aco m ás potente para in h ib ir la descarga m oto­ra du ran te la excitación [171.

La olanzapina. pa rticu la rm en te , ha m os­trado se r eficaz en su fo rm a de inyección IM en dosis de 10 mg (en 2 m il. Esta opción

tam bién adm ite asociación con benzodiaze- pinas.

• Im p le m en ta c ión de c lozap ina : esta droga, aprobada en 1990 por la PDA para e l tra tam ie n to de la esquizofrenia, fue consi­derada a p a rtir de 1998. sobre la base de un estud io que estableció su e fic iencia en pacientes que no respondían a otros an tip - sicóticos. com o una a lte rna tiva de elección en estos casos (15). Fue. sin em bargo, des­cartada com o a lte rna tiva de p rim era e lec­ción debido a su pe rfil de efectos adversos, y su uso queda reservado para cuando han fracasado dos in tentos previos con otra m edicación 11. 13).

Poste rio rm ente , en tre 2001 y 2003. d ive r­sos autores [C itrom e. Chegappa. M eltze rl establecieron su superio ridad en el tra ta ­m iento de poblaciones que presentaban a ltos niveles de agresividad, como tam bién en aque llos con crónica y pers is ten te idea­ción y/o conducta suicida 1151 11). po r lo cua l puede optarse por e lla en estos casos a l fa lla r sólo e l p r im e r tra tam ie n to (11.

Los p rin c ip a le s efectos adversos que condicionan su uso son los hem ato lóg icos [agranu locitosis). card io lóg icos (m iocard i­t is ] y neu ro lóg icos [convu ls iones]. Esto m ism o de term ina las contra ind icaciones absolutas para su uso: an tecedentes pe r­sonales de d iscras ia sanguínea, epilepsia incontro lab le , an tecedentes de m iocard itis , uso o abuso de depresores de l SNC [podrí­an po tenc iar e l descenso del um b ra l con­vulsivo) o insufic iencia hepática (la in su fi­c iente m etabolizac ión podría conduc ir a concentraciones plasm áticas tóxicas] [1.151.

Antes de com enzar a ad m in is tra rla se debe con tro la r e l estado genera l y card io ló ­gico. con especia l atención en la función hepática y com posición de l hem ogram a. Una vez in iciado e l tra tam ien to , duran te los prim eros 6 m eses se debe chequear e l

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M Alonso II TraUmíefllo farmacotógíco de id esQUízofrenia

hem ogram a sem ana lm en te y luego cada 15 días [1. 151.

Idealm ente la c ifra de leucocitos debería supera r los 3.500 po r mm^.

Entre los 3.500 y los 3.000 se considera que existe un riesgo leve de ag ranu loc ito - penia y se realiza e l conteo dos veces por sem ana, m anteniendo la droga si no hay variaciones en m enos (II.

Por debajo de 3.000 leucocitos por m m ^ debe ser suspendida inm ed ia tam ente por considerarse muy alto e l riesgo de discrasia.

La presencia de fiebre puede deberse a un efecto propio de la droga [1], pero ta m ­bién puede ser producto de la concurrencia de una infección. Los pacientes deben ser advertidos de que a l presen ta rse fieb re es necesario ve rifica r inm ed ia tam ente la exis­tencia de una infección. Esta ú ltim a c ir ­cunstancia puede ob liga r a la suspensión m om entánea de l fárm aco.

Para d is m in u ir la posib ilidad de que apa­rezcan efectos adversos, la titu lac ión g ra ­dua l de la dosis es un fac to r m uy im p o rta n ­te para ten e r en cuenta. Debe com enzar con dosis en tre 12,5 y 25 m g una o dos veces po r día. haciendo aum entos de no m ás de 25 a 50 m g po r día. Si bien e l rango te rapéu tico establecido es entre 300 y 800 mg por día. estudios rea lizados en Europa 11) fija ron una concentración p lasm ática de 200 a 400 n g /m l coincidente con e l m ayor efecto te rapéu tico en la mayoría de los pacientes tra tados, concentración que se corresponde con la dosis de 300 a 400 mg por día [11. Aun con e l cum p lim ien to de todas las precauciones, la incidencia de ag ranu loc itos is es de en tre 0.5 y 1% de los pac ien tes tra tad os . G en e ra lm en te es reversib le a p a rtir de la suspensión de l fá r ­maco. pero puede se r letal.

Por ú ltim o, y s iem pre en atención a los princ ipa les efectos adversos, deben sub ra ­

yarse in te racc iones con o tros fá rm acos productores de d iscras ias sanguíneas [car- bam azepina. la m o trig in a ). con aque llos que inhiban su m etabo lism o (cim etid ina. e ritrom ic ina . IRSl. o con aque llos con los que se han descrip to episodios de in su fi­ciencia resp ira to ria o fa lla cardíaca, com o las benzodiazepinas. Esta ú ltim a in te rac ­ción no está debidam ente establecida [1). Tampoco debe asociarse con aque llas d ro ­gas que poseen capacidad de d is m in u ir e l um b ra l convulsivo (bupropion. c lo rp rom a- zina. e tcétera!. Otras in te racciones posi­bles fueron de ta lladas en la Tabla 2.

Efectos adversos; incidencia, monitoreo y tratamientoEfectos extrap iram ida íes: se c lasifican

en agudos y crónicos. Unos y o tros son padecidos po r e l 60% de los pacientes t ra ­tados con an tips icó ticos típ icos [11. Los agudos aparecen en los p rim eros días o sem anas de tra tam ien to , o de l aum ento de la dosis. De hecho, se los considera dosis dependientes y suelen ceder con la d iscon­tinuación de la droga o su dism inución.

Por o tro lado, los atíp icos pueden produ­c ir lo s en p ro po rc ión s ig n ifica tiva m e n te m enor, salvo en e l caso de la risperidona que. adm in is trada en dosis a p a rtir de 6 mg. se com porta com o un an tips icó tico típ ico; o cuando son indicados en la pobla­ción in fanto juvenil. m ás vu lnerab le a este efecto in c lu so tra ta d o s con a típ icos. Incluyen:

• Park insonism o: se caracteriza por los m ism os sín tom as de l Parkinson id iopático [rig idez, tem b lo r, bradikinesia). Suele ceder con la d iscontinuación o la d ism inución de la droga. Si p redom ina la b rad ik ines ia puede con fund irse con los sín tom as nega­tivos [11.

• D istonía aguda: es la co n tra cc ió n espástica de d is tin tos g rupos m uscu lares.

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LM Zieher • MC B ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f Nevrociescia, VolBmea I, b q u ízo tre n ia f o tras psicosis. Neerobiología jr terapéuticas

En el 90% de los casos aparece durante los primeros 3 di'as de iniciado el trata­miento. pudiendo observarse luego de transcurrida la primera hora. Se observa mayor incidencia con los típicos de alta potencia. Puede afectar cualquier grupo de músculos, pero los más frecuentemente involucrados son los de cuello y cara. El mayor riesgo para la vida lo constituye el laringoespasmo 111. Responden a la admi­nistración de anticolinérgicos o antihista- minicos (Ver Tabla 8).

• Acatisia: es un estado de inquietud psi- comotora que se manifiesta en movimien­tos constantes, que pueden o no ser con­trolados por el paciente; o. en algunos casos, no manifestarse tan claramente la parle motora de la inquietud. En ambas situaciones la vivencia acompañante es intensamente displacentera, que en casos extremos, induce a la hostilidad o la con­ducta suicida. La presentan alrededor del 30% de los pacientes tratados con antipsi- cóticos típicos, más con los de alta poten-

TABLA8

Extrapiramidalismo Mesilato de benzotropina. Cloridato de trihexiíenidilo Defenidramina

0.5 - 6 mg/día 1 -1 5 mg/día 25 - 30 mg/día

Acatisia AmantadinaPropanololLorazepanClonazepanDefenidramina

100 - 300 mg/día 30 - 90 mg/día 1 - 6 mg/día 1 - 3 mg/día 25 - 30 mg/día

Distonía aguda Mesilato de benzotropina. Cloridato de trihexiíenidilo Defenidramina

5 - 6 mg/día 1 -1 5 mg/día 25 - 30 mg/día

Distonía tardía BenzodiazepinasTrihexifenidiloBloqueantes de canales de calcioAgonistas GabaEstrógenosSwitch a clozapina Igradual)

S. neuroléptico maligno Tratamiento de soporte autonómico lUTI)BromocriptinaAmantadinaDatroleneBenzodiazepinas

Efectos anticolinérgicos centrales

Fisostigmina 0 .5 -2 m g lM

Síndrtjme metabólico Intervenciones en el estilo de vida (dieta, actividad física) Mentformina

750 mg/día

Disfunción sexual Switch a otra drogaYohimbinaCiproheptadina

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M Alonso H Tratamiefllo farmacotógico de la esquizofrenia

cia. Suele aparecer en tre la p rim era hora y los 7 días de tra tam ien to .

Conducta que se debe segu ir: adem ás de l tra tam ien to específico [ver Tabla 8 ) se debe cam b ia r la droga. Si se adm in is traba un típ ico hay que va ria r a un atípico, evitan­do la risperidona por se r la droga de l grupo que tiene m ás incidencia de efectos extra- p ira m id a le s 111. Cuando se presen tan dudas acerca de si e l paciente tiene acati- sia o cursa un episodio de agitación, se recom ienda e l uso de benzodiazep inas hasta estab lecer bien e l tipo de cuadro c lí­nico (II.

• S índrom e neuro léptico m aligno: es un efecto adverso grave, de incidencia incierta pero que ronda e l 1 % para los pacientes tra tados con antips icó ticos, la m ayoría de las veces típ icos, aunque tam b ién pueden causarlo los atípleos, espec ia lm ente en poblaciones vu lne rab les com o ancianos o niños.

Se caracteriza por la tríada s in tom ática rig idez, h ipe rte rm ia extrem a e inestab ilidad autonóm ica. Suele cu rsa r con aum ento de niveles séricos de creatina kinasa. La r ig i­dez puede p roduc ir rabdom ió lis is y la con­secuente insufic iencia renal. Si bien puede aparecer en cua lq u ie r m om ento de l tra ta ­m iento. especia lm ente a l sub ir la dosis, lo m ás frecuente es que se presente en las etapas tem pranas.

Su aparic ión es súb ita y e l de terio ro de l estado genera l se insta la ráp idam ente , de a llí lo c ru c ia l de l d iagnóstico (la le ta lidad puede alcanzar e l 2 0 % de los casos en pacientes no tra tados!. La p rim era m edida es suspender la m edicación antipsicótica.

El paciente requerirá in te rnación en un área de cuidados intensivos, donde tendrá que rec ib ir m edidas de soporte [por la des- h id ra tac ión y la inestab ilidad autonóm ica), tam bién es posib le que requiera d iá lis is

[por rabdom ió lis is).Como m edidas coadyuvantes de diversa

eficacia suelen u tiliza rse benzodiazepinas y da n tro lene o agon is tas dopam iné rg icos com o brom ocrip tina o am antad ita (para d ism in u ir la rig idez m uscu la r) (Ver Tabla 8 ).

En casos en los que no se observa res­puesta se considera e l uso de TEC com o m edida extrem a, pero eficaz solo eventua l­m ente (1 ).

La m edicación debe ser res titu ida en fo rm a m uy gradual, cam biando de an tips i- cótico y evitando e l uso de típicos.Factores predisponentes (1)

Sexo m ascu lino.Jóvenes.Daño cerebra l preexistente.C o m orb ilidad orgán ica (diabetes. HIV.

etcétera).Uso de an tips icó ticos de depósito.Uso de la vía IM.Uso de a ltas dosis o aum entos bruscos

de la m ism a.Uso de típ icos de alta potencia.Los sín tom as extrap iram ida les crónicos

pueden aparecer luego de los tres p rim eros m eses de tra tam ie n to y hasta varios años después. Incluyen:

• D iskinesia tardía: consiste en m ovi­m ientos invo lun ta rios que pueden a fectar cua lqu ie r grupo m uscu la r, pero son m ás frecuentes en la zona orofacia l. E l d iagnós­tico d ife renc ia l puede com plica rse ya que el 2 0 % de la población genera l los presenta espontáneam ente, y la m ism a enferm edad cu rsa con desórdenes de l m ovim ien to , tan to en su fase prodróm ica com o en e ta ­pas m ás avanzadas (1 ).Factores predisponentes (1)

Género fem enino.C lim aterio .Aum ento brusco de la dosis.Tratam iento in te rm iten te .

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LM Zieher - H C 8rió / / Tratrado de Psicofarmacología f Nearociencia. VoUmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiologia r terapéuticas

Tratam iento prolongado.Enferm edad ce reb ra l orgánica.T rastornos afectivos.T rastornos m etabólicos.Conducta que se debe seguir: adem ás de

da r e l tra tam ie n to específico [ver Tabla 81. se debe proceder a l re tiro de la droga. Es conveniente que e l re tiro sea. si la gravedad de los sín tom as lo perm ite , en fo rm a g ra ­dual. dado que el re tiro brusco puede cau­sa r em peoram iento s in tom ático po r ab s ti­nencia 1 1 1 .

A l m ism o tiem po debe cam bia rse de antips icótico. p re ferentem ente por uno del g rupo de atípicos. A lgunos estudios postu ­lan la propiedad de la clozapina para m e jo ­ra r las d isk inesias tardías.

Por o tro lado, dentro de l m ism o grupo de drogas, la quetiap ina se pre fiere en estos casos por su prácticam ente nu la incidencia de efectos neuro lóg icos (1 1 .

Puede, adem ás, com p lica rse con distonía tardía, lo que agrega espasticidad a los m ovim ien tos invo luntarios.

• D istonía tardía; tam bién puede presen­ta rse aislada. La expresión sin tom ática es la m ism a que en el cuadro agudo; varía e l m om ento de la presentación.

Los expertos recom iendan e l uso de escalas [AIMS. 1998. Escala de Movim ientos Anorm ales, por e jem plo! que m iden la p re ­sencia y la in tensidad de m ovim ien tos invo­lun ta rios en los pacientes que requieren m ed icac ión an tips icó tica . Estas esca las deben ap lica rse antes de in s titu ir la m ed i­cación y luego periódicam ente . En pobla­c iones de riesgo (ancianos, les ionados neuro lóg icos. e tcé te ra l deberían rea lizarse evaluaciones cada 6 m eses (15).

Efectos cardiovasculares; am bos grupos de an tips icó ticos pueden causarlos. La h ipo­tensión o rtostá tica y su com plicación m ás

tem ib le , la taquicard ia refle ja [riesgo de in fa rto por contracción ine fic ien te de l m io ­cardio!. puede se r causada po r bloqueo alfa adrenérg ico (m uy m arcado para la c lozap i­na. c lo rp rom azina y risperidona] o por efec­tos an tico liné rg icos (tam bién la clozapina los posee).

Los pac ien tes con an teceden tes de enferm edad cardíaca son especia lm ente vu lnerab les a esta com plicación. También los ancianos que. ante la posib ilidad de producirse una caída por efecto de la h ipo­tensión. ven aum entado su riesgo de p re ­sen ta r frac tu ras.

El m anejo de este efecto adverso incluye titu la c ió n g radua l de la dosis con m on ito - reo de la tensión a rte r ia l frecuente. División de la dosis d iaria en varias tom as para evi­ta r picos plasm áticos indeseados. Promover la ingesta de líqu idos y aum en ta r e l aporte sa lino a la dieta. A sim ism o, ad ve rtir a l paciente sobre la conveniencia de no re a li­za r cam bios bruscos de postura (sobre todo a l levantarse de la cam al. Si hay efec­tos an tico liné rg icos invo lucrados pueden usarse bajas dosis de beta b loqueantes [1 1 .

La pro longación del segm ento QT del ECG [expresión de l tiem po requerido por e l m iocard io ve n tricu la r para repo lariza rse l es un tras to rn o de la conducción cardíaca que puede conduc ir a ta q u ia rritm ia [s índro­me de to rs ión de la punta) y. consecuente­m ente. a la fib rilac ión ve n tricu la r y m uerte súbita [11. La m edida considerada dentro de los pa rám etros no rm ales de l segm ento no supera los 500 ms.

Varios an tips icó ticos tienen capacidad de p roducirla , pero está c la ram en te estab lec i­do que la droga que m ayor riesgo com por­ta para e llo es la tioridazina. razón por la cua l la FDA recom ienda su uso so lam ente cuando no existen otras a lte rna tivas de t ra ­tam ien to [1 1 .

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M Alonso II TraUmíenlo farmacológico de la esquizofrenia

Otras drogas con sign ifica tiva incidencia de p ro longac ión d e l segm en to QT son ziprazidona, se rtindo le y quetiapina. Por lo tanto, su adm in is trac ión debe se r acom pa­ñada de evaluación card io lóg ica a n te rio r a l tra tam ie n to y periódica du ran te e l m ism o.

Si bien es recom endable re c u rr ir a l espe­c ia lis ta para e l m on ito reo de la función ca r­díaca. es ú til ten e r en cuenta c ie rtos pará­m etros: para las m ujeres la extensión de l QTc no debe supera r los 470 ms. y para los hom bres no debe supera r los 450 ms. Si e l ECG m uestra un increm en to de l QTc 30 a 60 m s con respecto a l basal debe suspen­derse la m edicación (Alvano. 20081 (12).

Otros efectos autonómicos: se pueden s is te ­m a tiz a r sobre la base de l m ecan ism o m o lecu la r involucrado:

• Por bloqueo alfa adrenérgico: sedación, hipotensión ortostá tica.

• Por bloqueo h is tam inérg ico : sedación, aum ento de peso.

• Por bloqueo m uscarín ico : efectos pe ri­féricos. com o boca seca, taquicard ia , visión borrosa, constipación, re tención u rina ria y desregulación de la tem pe ra tu ra corpora l Im ás frecuentes con c lo rprom azina. t io r i- dazina y clozapina). Los pacientes añosos pueden presen ta r com plicaciones graves, com o íleo para lítico o retención u rina ria Ipor agravam iento de h ipe rtro fia p ros té ti­ca). E l an tecedente de g laucom a es motivo de contra ind icación.

Efectos cen tra les: dé fic it cognitivo y. en cuadros de intoxicación, ag itación, con fu­sión. de lir io y a luc inaciones (m ayor in c i­dencia con c lo rp rom azina . tio ridaz ina y agentes an tico liné rg icos usados para tra ta r ex trap iram ida lism o). Los pacientes añosos son m ás propensos a te n e r este tipo de com plicaciones.

El m anejo de estos síntom as incluye el

descenso y /o la fragm entac ión de la dosis. Si se tra ta de cuadros de in toxicación el paciente será hospita lizado y tra tado con fisostigm ina IV o IM entre 0.5 mg y 2 mg] [11.

Alteraciones metabóUcas y aumento de pesoLa ganancia de peso inducida po r e l uso

de m edicación antips icótica. adem ás de ser un efecto adverso en sí se re laciona con la aparic ión de d ism etabo lias (h iperg lucem ia e h ipe rlip idem ia l.

Pueden causarla todos los antipsicóticos. Entre los típ icos la producen en m ayor grado los de baja potencia. Los atípicos. g ru p a lm e n te considerados, la producen m ás que los típ icos, y existen gradientes d is tin tos para cada droga del grupo.

Estos hechos son conocidos hace déca­das. pero fue a p a rtir del ingreso m asivo de los an tips icó ticos atíp icos en el m ercado, hacia fines de l s ig lo XX. que se verificó un a lto im pacto, m ensurable estadísticam en­te. de obesidad y obesidad re lacionada con d ism etabo lia en la población m edicada con an tisps icó ticos (L lórente y U rru tia . 20061 [181. M ú ltip les fuentes tam bién señalan la coincidencia entre e l advenim iento de los atíp icos y la m ayor ocurrencia de tra s to r­nos m etabó licos en qu ienes los tom an; p rinc ipa lm en te la aparic ión de diabetes tipo II.

Existen varios ind ic ios exp lica tivos de estos fenóm enos. Con respecto a la obesi­dad. tan to e l bloqueo h is tam ín ico com o el de l R5HT2C (am bos m oduladores de l ape­tito ] fueron re lacionados con este efecto adverso. Lo m ism o ocu rre con el bloqueo m uscarín ico. ya que la secreción de in su li­na está inducida en parte po r actividad co li- nérgica. Tales ind ic ios tienen respaldo en el hecho de que las drogas con m ayor poten­c ia lidad para cau sa r obesidad tien en im portan te afin idad por estos receptores

EDITORIAL SCltlNS163

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LM Zieher - H C Brió U Tfatrado de Psicofarmacotogía r NearKieocia, VotDmen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

Iclozapina, olanzapina, tioridazina) e. inver­sam ente. las que m enos afin idad por e llos tienen tam b ién causan m enor grado de increm ento de peso (ziprazidona, a rip ip ra - zo leK lS ).

C lozap ina es e l fá rm aco que m ayor ganancia de peso produce. Dicho fenóm eno ocu rre progresivam ente du ran te los p r im e ­ros 6 m eses de tra tam ien to , pero puede pro longarse inde fin idam ente [hasta e l 30% de l peso in ic ia l). O lanzapina le sigue en capacidad de p roduc ir este efecto adverso, provocando casi e l doble de aum ento de peso que risperidona.

R isperidona y quetiapina tienen una in c i­dencia s im ila r sobre la ganancia de peso, in te rm ed ia entre las dos an te rio res y z ip ra ­zidona y arip ip razo le. La obesidad resu ltan ­te com porta e l m ism o riesgo que la id iopá- tica de presen ta r h ipertensión, tras to rn os cardiovasculares, cáncer, osteoartritis. apnea del sueño, diabetes e hiperlip idem ia [II.

Con respecto a los tras to rn os m etabó li- cos. están condicionados po r varios fac to ­res. Desde princ ip ios de l sig lo pasado se ha indicado una predisposic ión aum entada a padecer d iabetes entre los pacientes esqu i­zofrénicos. aún los no m edicados [en tre e l 16% y 25% m ás que la población general] 1181. A sim ism o, m uestran m ayor tendencia a o tros tras to rn os re lacionados com o la resistencia a la insu lina y fa llas en la to le ­rancia a la glucosa.

Esto podría explicarse, en parte, por e l a lto n ivel de co rtiso l producto del estrés crón ico que sufren estos pacientes iCohen y Corren. 2009] 119].

Otros factores concurrentes en este sen ­tido son el estilo de vida sedentario, la con­ducta a lim en ta ria , e l escaso nivel de acce­so a los s is tem as m édicos y la pobre adhe­rencia a las m edidas h ig ién ico -d ie té ticas en esta población 118].

El debut de diabetes tipo II du ran te un tra tam ie n to con an tips icó ticos suele ocu­r r ir du ran te los p rim eros seis m eses de tra tam ien to , frecuentem ente asociada con antecedentes fam ilia res y obesidad (18). Pero hay que tener en cuenta que la obesi­dad puede no esta r presente, com o tam po ­co los antecedentes. En e l m ism o sentido debe destarcarse que. si bien la incidencia de este tipo de efecto secundario varia entre un an tips icó tico y otro, una droga con incidencia m ínim a de d ism etabo lias com o e l a rip ip ra zo le ha s ido rec ien te m en te reportada en asociación con casos graves de anom alías de l m etabo lism o de glucosa [diabetes cetoacidótica seguida de m uerte , coma diabético, etcétera] [19).

Clozapina y olanzapina están iden tifica ­das com o las drogas que m ayor riesgo po tencia l tienen de causar h iperg lucem ia e h ipe rlip idem ia . En cam bio, los resu ltados de la investigación son divergentes con res­pecto a risperidona y a quetiapina. Ziprasidona y a rip ip razo le parecen no causar esta com ­plicación [1] [18].

La PDA ha im puesto a los labo ra to rios la inc lus ión de la advertencia sobre la posib i­lidad de causar estos efectos adversos en las presentaciones de los an tips icó ticos atíp icos 1 1 ).

Manejo de la obesidad y los trastornos metabólicosDesde 200¿i. po r consenso entre la APA. la

Asociación Americana de Diabetes, la Asociación Americana de Clínica Endocrinológica y la Asociación Norteamericana de la Obesidad [18). se recomienda:

Antes del tratam iento, establecer:- Antecedentes personales y fam ilia res

de: obesidad, d iabetes, h ip e rlip id e m ia . hipertensión, diabetes gestacional. g igan­tism o feta l, etcétera.

- Bmax in ic ia l (hasta 25 es norm al].

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M Alooso // Tratamíenlo farmacotégico de la esquizofrenia

- Perím etro abdom ina l (hasta 88 cm en m ujeres y 102 cm en hom bres.

- G lucem ia.- Lipidem ia.- Ind icadores de to le rancia a la recarga

de glucosa (hem oglobina g licosilada).- Tensión a r te r ia l (hasta 130/80 m m Hg).Durante el tratamiento:- Los valores deben ser reevaluados a los

3 m eses y luego anua lm ente .- Junto con la m edicación se prescriben

cam bios de hábitos a lim en ta rio s y de nive­les de actividad física.

- Se advierte a los pacientes que deben in fo rm a r sobre síntom as claves com o po li- dipsia, po lifagia y po liu ria . También sobre in fecciones recurren tes.

- Si e l paciente tiene factores de riesgo o. d irec tam ente una condición preexistente, se debe traba ja r en con junto con nu tric io - nistas y endocrinó logos.

- En caso de que. pese a todo, se produz­can los efectos secundarios, cam b ia r a un an tips icó tico con otro perfil.

Medicación coadyuvante: en 2008 se pu b li­có un estudio cuyo objetivo fue estab lecer la u tilidad de la m etfo rm ina . h ipogluce- m iante o ra l de la fam ilia de las biguanidas. com o recurso para con tro la r la ganancia de peso y los tra s to rn o s re lac ionados en pacientes tra tados con an tips icó ticos (Wu. Zhao y otros. 2008] [201.

Fueron exclu idos pacientes con tra s to r­nos renales, em barazadas y gerontes. Los pa rtic ipan tes de l estudio fueron divididos en cuatro grupos: m edicados con m e tfo r­m ina m ás im p lem entac ión de cam bios de hábito (dieta y actividad física!; sólo m ed i­cados con m etfo rm ina ; sólo im p lem en ta ­ción de cam bios de hábito y sólo m edicados con placebo. Los tres p rim e ros grupos m ostraron d ism inución de l peso y los tra s ­

to rnos relacionados, y se obttuvo el m e jo r resu ltado con la com binación de l h ipog lu - cem ian te y los cam bios de hábito.

Sobre la base de los datos aportados por en este estudio se ha com enzado a consi­de ra r e l recurso de a d m in is tra r 750 mg por día de m e tfo rm ina com o coadyuvante de otras m edidas tendientes a con tro la r la ganancia de peso y sus consecuencias. Como otras drogas de l grupo puede produ­c ir acidosis láctica, aunque esto es un efec­to m uy raro.

Su uso está con tra ind icado en los casos de insufic iencia renal, hepática, cardíaca o resp ira to ria , em barazo, edad avanzada y sí es necesaria la rea lización de un estudio rad io lóg ico con sus tanc ia de con tras te [in fo rm ación presente en e l prospecto del preparado com ercia l).

Aún no se cuenta con in fo rm ación s u fi­ciente para estab lecer su u tilidad en la población in fantojuvenil.

Esta ú ltim a pob lac ión , ju n to con los gerontes. son especia lm ente vu lnerab les a la presentación de este tipo de efectos adversos. A los pacientes gerontes se le agrega el riesgo aum entado de presentar accidentes cerebrovasculares con el uso de an tips icó ticos atípicos.

Dislunción sexualLos pacientes tra tados con antips icó ticos

típ icos y risperidona presentan disfunción sexual a causa de la h ipe rp ro lac tinem ia que este fá rm aco puede inducir. Las m u je ­res sufren a lte rac iones y/o supresión del cic lo m enstrua l.

Tanto en hom bres com o en m ujeres, la h ipe rp ro lac tinem ia induce un h ipogonadis- mo responsable de d ism inución de la lib i­do. anorgasm ia. d is función e réctil. ga lacto- rrea. También aum enta la incidencia de cáncer de m am a en mujeres c lim atéricas (1).

ED irO K lA I. SClkINS165

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LM Zieher • MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f Nearociencia, Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiología r terapéuticas

TABLA 9

Curva del p«so Curva de glucemia

Semanas

Metformina « cambios de hábitos

Metformina

Cambios de hábitos

Placebo

Semanas

Metformina * cambios de hábitos

Metformina

Cambios de hábitos

Placebo

Tomádo de Wu. Zhao y Jin 12008}. Traducido de Rubén Roá. Eficacia de la metformina y /os cambios en lo& estilos de vida en el tratamiento del incremento de peso asociado a los antipsicóticos atípicos. http://atencionprimaria.wordpress.com/2008/0^/30

Tioridazina y risperidona pueden causar eyaculación retrógrada.

Los an tips icó ticos atíp icos tam bién pro­ducen d is función sexual por m ecanism os aún desconocidos, pero lo hacen en m enor proporción que los típ icos [1].

Este efecto adverso suele m e jo ra r con la d ism inución de la dosis d iaria de l an tips i- cótico o e l cam bio de droga.

Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia infarto- juvenil

Las h ipó tes is e tio lóg icas actua les de la esquizofren ia tienden a cons idera rla un tras to rn o de l neurodesarro llo , con m an i­festaciones tem pranas.

Los com ités especia lizados en psicopato- logía in fa n til [AACAP, 2000) [211 d ife rencia­ron fo rm as c lín icas de com ienzo precoz (no inc lu idas en las c las ificac iones clín icas c lá ­sicas de l DSM IVo ICD 101:

• EOS \E a rly O nset S ch izophren ia ]:

com ienza en tre los 13 y los 17 años.Representa 1/3 de los casos totales. Su

com ienzo puede ser agudo o insid ioso [m ás frecuente], y es con predom in io de sín to ­m as positivos.

• VEOS [Very E arly Onset Schizophrenia]: com ienza antes de los 13 años, es m uy rara [1/10.000 casos). Su in ic io es insid ioso y predom inan los sín tom as negativos.

En am bas fo rm as clín icas existe s in to - m atología prodróm ica [cognitiva, de com ­portam iento social, etcétera) y su evolución es crónica, con un patrón cíclico. El p ronós­tico es peor cuanto m enor es la edad de com ienzo.

A l igua l que en e l caso de la población adulta , e l abordaje farm aco lóg ico es parte de un d ispos itivo te rap éu tico a m p lio e im p lica los m ism o s re q u is ito s previos [de te rm inación de l estado clín ico general, d iagnóstico ps iqu iá trico ajustado, consen ti­m iento in fo rm ado suscrip to po r adu ltos a

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M Alonso II Tratamienlo farmacotó^ko de la esquizofrenia

cargo]. De igual, fo rm a com parte con la pob lac ión ad u lta los m ism o s ob je tivos, siendo tam bién válidas las recom endacio­nes para los c rite rio s genera les de do s ifi­cación y las condiciones en que se deben rea liza r los cam bios (de dosis o m edica­ción) cuando son necesarios [21).

Lo específico con respecto a esta pobla­ción es. en p rim e r té rm ino , que las fo rm as clín icas VEOS y EOS han m ostrado una evo­luc ión tó rp ida (constatable po r estudios com parados basados en neuro im ágenes que m uestran pérdidas progresivas de sus­tancia g ris y blanca], con ráp ido y m arcado de terio ro cog n itivoy social. Para le lam ente, se ha advertido que e l uso de an tips icó ticos en estos casos m odifica la evolución m en­cionada m ejorando e l cuadro y su p ronósti­co (tam bién se ha docum entado este efec­to de la m edicación por neuro im ágenes] (Madaan. Dvir. W ilson. 2008) [22].

Otro aspecto específico de este grupo de pacientes es que son m ás proclives a pre­sen ta r todos los efectos adversos de la m edicación an tips icó tica (típicos y atípicos] en m ayor proporción que los pacientes m ayores y con m ayor intensidad.

Drogas aprobadas por la PDA para el tratamiento de la esquizofrenia infantojuvenil

• Risperidona: aprobada para EOS en 2008 (221.• Aripiprazole: aprobada para EOS en 2008 (22).

• Olanzapina: aprobada para EOS en 2009 (23).• Ouetiapina: aprobada para EOS en 2009 (23).El resto de los an tips icó ticos son usados

en los niños y jóvenes de todas las edades [a p a rtir de los 3 años), sobre la base de la in fo rm ación proveniente de estudios ab ie r­tos o g rupos de casos.

Con respecto a l im pacto de los efectos adversos, debe in s is tirse que este grupo e ta rio es p a rtic u la rm e n te vu ln e ra b le a todos e llos en m ayor proporción e in te ns i­dad que la población adulta .

El uso de típ icos los expone, adem ás, a la aparic ión de tras to rn os extrap iram ida les tardíos, cuya incidencia es inversam ente proporc iona l a la edad de com ienzo de l t ra ­tam ien to y a su duración.

Con e l uso de atípicos. e l pe lig ro m ás grave es e l de la obesidad y/o los tras to rnos m etabólicos.

M ención aparte m erecen los púberes y adolescentes d iabéticos a quienes, en con­cordancia con la etapa evolutiva que c u r­san. les resu lta p a rticu la rm en te d ifíc il ape­garse a las res tricc iones a lim en ta ria s [po r­que no encajan con sus pares), y tienden a rechazar e l con tro l paren ta l tam bién en este aspecto. Si. a la vez. requieren m ed i­cación an tips icó tica e l cuadro se com p le ji- za aún más. En estos casos puede se r ú t il re m itir lo s a g rupos de soporte, con pares en la m ism a situación.

TABLA 10Dosíficdción de antipsicóticos en la población infantojuvenil (24)

Droga Niños y púberes 3 - 1 2 años AdolescentesRisperidona 0,25 - 1 mg por día. 1 - 6 mg por día.Aripipra20le 10 mg por día. 10 - 30 mg por día.Olanzapina 5 mg por día. 5 - 15 mg por día.Quetiapina 25 - 50 mg por día. Hasta 300 mg por día.

Los típicos se evitan. Haloperidol puede ser usado en dosis de hasta 0.5 mg por día en niños con estados de incon­trolable agitación: luego se cambia a un atípico.£l más usado en los niños es risperidona.

E D IT O R IA L SC IENS167

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M Alonso H Tratamíefllo fartnacoló^ico de l3 esquizofrenia

169E D IT O R IA L S C IL V S

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La Psicoterapia en el tratamiento de la esquizofreniaAdriana Sánchez Toranzo

ResumenLa importancia de los procesos psicológicos en la esquizofrenia ha determinado que las psicoterapias complementan el tratam iento farmacológico cuyas limitaciones llevan a una baja adherencia al tratamiento.Los objetivos del tratamiento psicoterapéutico en esta enfermedad están destinados a dis­m inuir la vulnerabilidad, el impacto de los acontecimientos y situaciones estresantes, la angustia y la discapacidad; así como m inim izar los síntomas y el riesgo, m ejorar la calidad de vida, la comunicación y las habilidades de los pacientes y sus cuidadores.Existen diferentes modalidades psicoterapéuticas que apuntan a mejorar la adherencia al tratamiento: programas de psicoeducación que suministran información y educación a los pacientes y sus allegados; terapia fam iliar para modificar el manejo de la persona enfer­ma y de sus fam ilias en el curso de la enfermedad; terapia cognitivo-conductual centrada en los síntomas, desarrolla estrategias de abordaje para reducir el impacto en el fun­cionamiento diario; el tratam iento neurocognitivo basado en los principios de aprendizaje inducido por la neuroplasticidad. que mejora a través de modernas técnicas el rendimien­to de la función cognitiva; psicoanálisis y terapias psicodinámicas. que flexibilizaron con­tenidos y encuadre por parte del terapeuta para estos pacientes; así como terapias de asesoramiento y soporte, y terapias con arte que también posibilitan la experiencia de diferentes abordajes para am pliar la sociabilización en personas esquizofrénicas.

Introducción aparición y la persistencia de los síntomas.Las terapias psicológicas y psicosociales y a la posibilidad que aportan al ser las

son actualmente un pilar en el tratam iento herramientas subjetivas para trabajar conde la fase de mantenimiento de la esquizo- el fin de lograr una mejoría en el funciona-frenia. Esto puede atribuirse a l menos a miento psicosocial. En segundo lugar, lasdos factores principales. En prim er lugar. psicoterapias complementan el tratam ien-ha aumentado el reconocimiento de la to farmacológico, que de por sí presentaimportancia de los procesos psicológicos una serie de limitaciones, como la obten-en la psicosis, como contribuyentes a la ción de una respuesta parcial en la evolu-

EÜITOKIAL SCIENS

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LM Zieher • M C 8rió i i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíotogía i terapéuticas

ción y la presencia de una a lta incidencia de efectos adversos que lleva a una baja adhe­rencia a l tra tam ien to .

El reconocim iento de estas lim itac iones ha a llanado el cam ino para la aceptación de un p lan team iento de base m ás am plia que com bina d ife rentes opciones de tra ta ­m iento adaptados a las necesidades ind iv i­duales de los pacientes esquizofrénicos y sus fam ilias. Recientem ente, e l énfasis ha sido puesto sobre e l va lor de l aporte m u lti- d isc ip lina rio .

Los objetivos de l tra tam ien to psicotera- péutico de una persona con esquizofrenia son num erosos. En pa rticu la r, pueden ser destinados a d is m in u ir la vu lne rab ilidad de la persona, reduc ir e l im pacto de los acon­te c im ie n to s y s itua c io nes es tresan tes , m e rm a r la angustia y la d iscapacidad; m in im iza r los sín tom as y e l riesgo, m e jo ra r la calidad de vida, la com unicación y las habilidades, com o tam bién la adherencia a l tra tam ien to .

La mayoría de los tra tam ie n tos apuntan a la in tervención desde una perspectiva m u l- tim o d a l que pe rm ite in c rem en ta r la e fica­cia de las in tervenciones y e l m an ten im ien ­to as in tom ático po r e l m ayor tiem po posi­ble. ya que garantizan la d ism inución de l estrés que es reconocido com o factor desen­cadenante de las descom pensaciones.

La in tervención m u ltim o d a l es aquella que incluye en su program a de tra tam ien to dos o m ás tipos de m odalidades psicotera- péuticas com binadas cuya in tención es produc ir un beneficio sinérg ico. hecho que po tenc ia cada in te rven c ión ind iv idua l. E jem plo de esto es la com binación de psi- coeducación con desarro llo de habilidades sociales.

Adherencia al tratamientoLa indicación psicofarm acológica ha sido

la base de l tra tam ie n to de la esquizofrenia desde su in troducción en la década de 1950; sin em bargo, a lrededor de l 50% de las personas con esta patología se presu­m e que no tiene una adherencia óptim a a la tom a de m edicación. Se estim a que la fa lta de adherencia a este tipo de tra tam ie n to conduce a una m ayor tasa de recaídas, hospita lizaciones repetidas y. por tanto, a una m ayor carga económ ica y social.

Una de las p rinc ipa les activ idades psico- te rapéu ticas está destinada a generar la m ayor adherencia posib le de l paciente y su fam ilia , sin la cua l e l resto de las in te rven­ciones no progresará. A fin de im p lem en ta r una acción terapéu tica p lan ificada, en p r i­m era instancia e l foco debe d ir ig irse a eva­lu a r a l paciente y la h is to ria de su en fe rm e­dad. d e ta lland o la m ed icac ión rec ib ida hasta e l m om ento.

Con respecto a los fá rm acos debe consi­derarse la dosis m áxim a utilizada, e l t ie m ­po que se sostuvo el tra tam ien to , la eficacia sobre la evolución de los síntom as, e l pe rfil de efectos adversos padecidos y la conno­tación subjetiva de l paciente, en la m edida de lo posible, sobre cada una de las m ed i­caciones que recibió. En segunda instancia, indagar e l grado de am biva lencia con res­pecto a la continu idad a la rgo plazo de l t ra ­tam iento . En te rce r lugar, estab lecer una plan ificación de los pasos a fu turo , para prevenir las d ificu ltades que. es probable, puedan presentarse, hecho que genera un plan de reso luc ión de problem as ante cada una y pe rm ite adve rtir las ventajas y des­ventajas en el pronóstico, de acuerdo con el abandono com parado con la continu idad de l tra tam ie n to en fo rm a crónica.

La fina lidad de esta instancia psicotera- péutica es generar un program a de in terac­ción entre e l paciente, e l pe rsona l tra tan te y e l tra tam ie n to establecido, du ran te e l

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A Sánchez Toranzo // La Psicoterapia en el tratamienlo de la esquizofrenia

cual quienes lo indican proveen de inform a­ción. apoyo y estrategias de gestión para mejorar la adherencia, sobre todo a la medicación, con el objetivo específico de optim izar la evolución de síntomas, la cali­dad de vida y de prevenir las recaídas (II.

PsicoeducaciónLa psicoeducación implica el suministro

de información y educación a los pacientes que padecen, en este caso, esquizofrenia.

La información está abocada al diagnós­tico. su tratamiento, los recursos adecua­dos. el pronóstico, las estrategias comu­nes. los derechos de los pacientes y fanni- liares. así como a proveer contención y apoyo para la resolución de problemas en los momentos de crisis y nnejorar el desarro­llo de redes sociales 12. 3).

La importancia de esta práctica está des­tinada a dar a los pacientes y sus allegados una nnejor información que permita una calidad diferente en el intercambio entre los consultantes y profesionales U).

Hay evidencias concretas de reducción de las tasas de recaídas e internación, nnejoría en la recuperación del paciente y del bienes­tar fam iliar con efectos a largo plazo [5. 6). Como resultado de ello, la psicoeducación ha sido desarrollada como un aspecto del tratanniento de la esquizofrenia que implica una variedad de objetivos nnás allá de la provisión de infornnación exacta; por lo tanto, los programas de psicoeducación deberían incluirse de nnanera establecida en cualquier plan de tratanniento. y las ins­tituciones debiesen tener un dispositivo de programa de apoyo de este tipo para la comu­nidad 171.

La cantidad y el grado de información que se requiera puede variar de persona a per­sona y se aconseja que sea permanente durante el transcurso del tratanniento.

Publicaciones, libros, revistas, cursos de educación continua son medios de uso fre­cuente para difundir la información.

Es común que se lleve a cabo en una modalidad de grupo, a veces conducidos por un profesional, otras de tipo autogesti- vo en grupo de pares, es decir que el lide­razgo es ejercido por algún integrante del grupo con mayor tiempo de permanencia y capacidad para la gestión (81.

La diversidad de los contenidos, así como los formatos de entrega, varían considera­blemente de acuerdo con el programa, que pueden generar un espacio específico para inclu ir a la familia y los cuidadores del paciente (91.

Las dificultades para llevar a cabo estos planes se deben, generalmente, a la falta de profesionales entrenados en ésta área, a los prejuicios del impacto que pueda cau­sar la información (sobre todo del pronósti­co de la enfermedad y de la confidenciali­dad!. la incertidumbre sobre los modos de financiación de los programas y d ificulta­des burocráticas y administrativas (10. 11).

Los resultados evaluados en los estudios dan información de mejoras en la obser­vancia del tratamiento, los síntomas, las tasas de recaída, y el conocimiento y la comprensión fam iliar (1. 7).

Terapia famitiarLa terapia fam iliar en el tratamiento de

los pacientes con esquizofrenia ha tomado protagonismo al poder determ inar la influencia del entorno del paciente en el curso de la enfermedad.

Se incluye dentro de lo considerado fam i­liar no sólo a los integrantes de la familia del paciente, sino a toda persona significa­tiva que pueda in flu ir de manera negativa o positiva dentro de la vida del individuo (12). El concepto de emoción expresada", desarro-

EDITOKIAL SClklNS175

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LM Zieher • M C 8rió U Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurolriologia y terapéuticas

liado po r Brown y Rutter, indica la m edida en que el estado em ociona l de l paciente y su en torno es un elem ento pred ic to r eficaz de las recaídas en esta enferm edad [13).

El tra tam ie n to fa m ilia r im p lica generar cam b ios para m o d ific a r e l m ane jo de l paciente y de sus fam ilia s de l curso na tu ra l de la esquizofrenia, en ferm edad que invo­lucra tam bién, y de m anera defin itiva, la h is to ria de una fam ilia .

A p a rtir de l m odelo s is tém ico y la in c lu ­sión de la evaluación cognitiva de las d ifi­cultades. se desarro lla ron m odelos de psi- coeducación y apoyo que tienden a d ism i­n u ir la angustia , m e jo ra r la fo rm a de com unicación en tre los m iem bros, p lan tear p roblem as concretos generando planes de acción para la reso luc ión de prob lem as y gestionar e l traba jo de cris is . Se incluye a cada in tegrante, las habilidades de cada uno y e l luga r protagónico que m antiene dentro de l grupo fam ilia r, con e l fin de tra ­ba ja r en conjunto para prevenir las recaí­das de l paciente 11. U ).

Terapia cognitlvo'conductualLa terap ia cognitivo-conductua l. basada

sobre la re lación entre pensam ientos, sen­tim ie n to s y conducta , fue d e sa rro lla da du ran te las décadas de 1960-1970 para tra ­ta r tras to rn os depresivos. Con los años, este enfoque psicoterapéutico fue a m p lia n ­do su espectro de eficacia en la m ejoría de diversos tipos de tras to rn os ps iqu iá tricos y. en la década de 1990 se com enzó a im p le - m e n ta r tra ta m ie n to s cog n itivos-con du c- tua les en pacientes psicóticos.

El foco de este tipo de tra tam ie n to está centrado en los síntom as, im p lem entando la ayuda a l paciente para que desarro lle estra teg ias de m anejo de las a luc in ac io ­nes. con la fina lidad de red uc ir e l pe lig ro y e l im pacto en e l func ionam ien to soc ia l que

generan este tipo de síntom as, y tam bién com plicaciones secundarias de la en fe r­medad com o la asociación con el consum o de sustancias.

El desarro llo , en prim era instancia, se aboca a que e l paciente pueda rea liza r un segu im ien to de sus pensam ientos, sen ti­m ientos y/o com portam ien tos con respecto a los síntom as o a la recu rrenc ia de éstos; luego se traba ja en la búsqueda de form as a lte rna tivas fren te a las a luc inaciones para reduc ir la carga de angustia y la m ejoría en e l func ionam ien to de l individuo.

Los pasos del program a de tra tam ien to , por lo general, pueden esta r preestab lec i­dos. En e llos se incluye la fijac ión de ob je­tivos a corto plazo, e l desa rro llo de h a b ili­dades para llevarlos a cabo, la psicoeduca- ción. y la prevención de las posib les recaí­das (15).

Este tipo de tra tam ie n to tam bién puede im p lem enta rse en grupo m arcando una sign ifica tiva m ejoría en los resu ltados con respecto a la m odalidad ind iv idua l [16].

Las investigaciones dan cuenta de la e fi­cacia de la terap ia cogn itivo -conductua l en la reducción de síntom as negativos y posi­tivos. y si bien no hay evidencias en la tasa de reducción de recaídas, sí las hay en la disminución del tiempo de internación (1.17.181.

Terapia de rehabilitación cognitivaEl de terio ro cognitivo a causa de los cam ­

bios es truc tu ra le s de l cerebro, los tra s to r­nos neuroquím icos. e l im pacto de la en fe r­medad y de los m ed icam entos en las pe r­sonas con esquizofrenia están estrecha­m ente re lacionados con e l func ionam ien to en áreas ta les com o e l traba jo , las re lac io ­nes sociales y la vida independiente. Estas d ificu ltades siguen siendo un problem a, ante e l cua l se traba ja desde los d is tin tos aspectos d ispuestos para tra ta r esta en fe r­

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A Sánchez Toranzo II La Psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia

medad 1191. Los p rinc ipa les aspectos iden­tificados incluyen problemas de atención/vig i­lancia. velocidad de procesam iento , la m em oria de trabajo, e l aprendiza je y la m em oria verbal, e l aprendiza je v isua l y de m em oria , e l razonam iento, la reso luc ión de problem as y la cognición socia l [201.

Las siete p rim eras áreas m encionadas se evalúan a p a rtir de l desa rro llo reciente de e lem entos de m edición com o la batería MATRICS [M easu rem e n t and T rea tm en t Research to Improve Cognition in Schizophrenia] que consta de 10 pruebas de ad m in is tra ­ción ind iv idua l para m ed ir e l desem peño cognitivo 121],

La posib ilidad de m e jo ra r las funciones cognitivas en los pacientes esquizofrénicos es esencia l para op tim iza r la calidad de vida, no sólo de los pacientes sino tam bién de sus fam ilia res.

Los program as de rehab ilitac ión cogn iti- va fueron desarro llados duran te los ú lt i­m os 40 años con la fina lidad de hacer fre n ­te a los lim itado s beneficios de los tra ta ­m ientos convencionales sobre los sín tom as de de terio ro de las funciones cognitivas. y apun tan, com o p r in c ip a l fun dam e n to a o p tim iza r e l func ionam iento en las áreas m encionadas an te rio rm en te . El proced i­m iento se lleva a cabo con la in tención con­creta de log ra r una m ejora en e l nivel de rendim iento , no sólo de la función cogn iti- va. sino que incluye o tras funciones, como la vida d iaria y las re laciones sociales o pro fesionales [221.

El nuevo concep to de tra ta m ie n to dem uestra que la rehab ilitac ión a través de l uso de la com putación con program as de rehab ilitac ión cognitiva (consisten en la capac itac ión en las áreas de atención, m em oria , lenguaje y/o reso lución de pro­blem as]. producen m ejoría en la función neurocognitiva. en este caso, de los pacien­

tes con esquizofrenia (231.Los enfoques adoptados van desde in te r­

venciones m uy defin idas que incluyen, por ejem plo, la enseñanza para m e jo ra r e l ren­d im ien to en una única prueba neuropsico- lógica. com o tam bién en la prestación de p rogram as de rehab ilitac ión basados en el uso de aprendiza je 12A].

Los tra tam ie n tos em plean una variedad de m étodos, ta les como e jercic ios de s im u ­lacro y práctica, estra teg ias de enseñanza para m e jo ra r la cognición, aprendiza je de com pensación para reduc ir los efectos de los im ped im en tos y la m odalidad de terap ia de grupo 119. 251.

Existen factores de de terio ro para los que los tra tam ie n tos fa rm aco lóg icos no ofrecen solución, como es e l caso de la m em oria verbal. El tra tam ie n to neurocognitivo en la reparación de ésta área, basada sobre los princ ip ios básicos de la neurociencia de aprendiza je inducido por neuroplastic idad. El en trenam ien to com putarizado a través de e jercic ios auditivos aplicado con una fre ­cuencia d iaria que estim u la la m em oria de traba jo verbal, e l aprendiza je y la m em oria verba l ha dem ostrado ser un aporte in te re ­sante en la m ejoría de los pacientes con esquizofrenia [261.

Psicoanálisis y terapias psicodinámicasEn este tipo de enfoque terapéu tico e l

objetivo se cen tra en llevar e l m a te ria l inconc ien te y los procesos m en ta le s a plena conciencia para que e l ind iv iduo pueda ten e r conocim ien to de sí y de su p ro ­ceder en la vida.

A p a rtir de los avances en los descub ri­m ie n tos ac tu a le s que. in ev ita b le m en te m odifican la m odalidad y los recursos posi­bles de atención de los pacientes, la fo rm a de psicoterap ia psicoanalítica fue m od ifi­cándose. Se im puso la necesidad de im p le -

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LM Zieher • M C Brió ¡ i Tratrado de Psicofarmacoto^ía f Nearocieacia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

m en ta r flex ib ilidad en té rm in os de con ten i­dos y encuadre por parte del terapeuta 132,331.

Si bien esta m odalidad terapéutica fue considerada no apta para los tra tam ien tos de pacientes con tra s to rn o s psicóticos, desde la década de 1950 los terapeu tas com enzaron a im p lem e n ta r la técnica en pacientes con esquizofrenia y o tras psico­s is con versiones m odificadas y adaptadas de l psicoanális is o rig in a l (3¿1).

Los datos actuales sobre la eficacia de este en foque p s ico te ra péu tico para la esquizofrenia sugieren que no seria e l m ás indicado, sobre todo para pacientes in te r­nados (351.

Asesoramiento y terapia de soporteEl concepto de terap ia de asesoram iento

basada en la persona fue creado por e l ps i­cólogo C ari Rogers en la década de 1950, quien difería de los p rim eros conductis tas en que contem plaba la em ocionalidad de l consultante.

Este tipo de terapia, por lo general, es ofrecida a las personas con enferm edades m enta les com unes en un en torno de a te n ­ción prim aria . En el caso de la esqu izo fre­nia. la terap ia de soporte ha sido citada dentro de las te rap ias de elección.

Este enfoque se basa en in te rven ir para fa c ilita r de una m anera no directiva, cen­trada en los contenidos de term inados por e l paciente, a m odo de una discreta in te r­vención psicológica que no cum ple con los c rite rio s de cua lq u ie r o tra establecida, con e l fin de o frece r asesoram iento . apoyo y reaseguro de l paciente a fin de ayudarlo a adaptarse a las c ircunstanc ias [11.

La im p lem entación de la m odalidad de consejería o asesoram ien to en tre pares es po tencia lm ente ú til com o he rram ien ta ad i­c iona l para los pacientes in te rnados ya que parece sa tis fa c e r c ie rta s necesidades.

como la de sen tirse com prendidos en sus do lencias obteniendo apoyo y a lien to (36).

Terapias con arteLa inc lus ión de la expresión a rtís tica

como he rram ien ta te rapéu tica tiene sus raíces a fines de l s ig lo XIX y se estableció, ya de fo rm a frecuente, luego de la llegada de veteranos de guerra en la década de 19A0.

El medio artís tico se u tiliza com o puente para e l d iá logo y la com prensión verbal basada en e l desa rro llo psicológico, y e l objetivo es p e rm itir la experiencia de d ife ­rentes abordajes para am p lia r las po s ib ili­dades de re lac iona rse socia lm ente.

La m usico terap ia es. dentro de este tipo de terapéuticas, una de las m ás utilizadas. Se im p lem enta a través de la expresión sonoro -m us ica l para la tom a de conciencia y elaboración de los contenidos que no pueden ser expresados m ediante e l len­guaje. brindando a l paciente un m edio de au toconocim ien to [371.

Hay evidencias de que las a rte te rap ias son eficaces en la reducción de síntom as negativos en la esquizofrenia, lo que las hace pa rticu la rm en te in teresantes para la rehab ilitac ión de los pacientes que presen­tan esta fo rm a de la en ferm edad (11.

Terapia ocupacíonalLa terapia ocupacional com enzó a im p le -

m enta rse a fines de l 1700 com o te rap éu ti­ca para pacientes ps iqu iá tricos, en el Asilo de la Salpétriére. París.

Los program as de activ idades y e l bene­fic io observado en los pacientes, p e rm itie ­ron estab lecer la terap ia ocupacional com o una de las variab les ps icoterapéu ticas en los pacientes con esquizofrenia.

El traba jo organizado posib ilita a l pacien­te de sem p eña r ta rea s p ro g ra m ada s y

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A Sánchez Toranzo II La Psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia

soc ia lm ente útiles. E l tipo de ocupaciones apuntan a fom en ta r e l au tom anten im ien to , la productividad y e l esparcim iento .

Las tareas se seleccionan según la d is ­función que presenta e l paciente, teniendo en cuenta la valoración ind iv idual que la persona le otorgue. Se establecen m ed ian­te la evaluación y la p lan ificación de l tra ta ­m iento. fijando objetivos genera les y espe­cíficos. Se seleccionan las ocupaciones, e l am biente, la m odalidad de com unicación, las técn icas y m etodologías; así como, se im p lem entan reevaluaciones de la p rogre ­sión de la tarea y de la evolución de l paciente para, fina lm e n te , ge ne ra r una derivación o alta.

La im portanc ia de esta m odalidad te ra ­péutica es e l com prom iso adqu irido por los pacientes, que potencia los cam bios para co n s tru ir espacios de salud, reconociendo y u tilizando los recursos personales que. a través de l estím ulo productivo, posib ilitan m e jo ra r la calidad de vida (38).

ConclusionesLas terap ias psicológicas y las que es ti­

m ulan e l desarro llo y la inserción psicoso- c ia l de los pacientes con esquizofrenia son. en la actualidad, una de las instancias ind ispensables en e l tra tam ien to in tegra l de esta patología.

Existen diversos enfoques teó ricos de psicoterapia que van desde los m ás c lá s i­cos. como e l psicoanális is, hasta los m ás m odernos com o la terap ia de rehab ilitac ión cognitiva; que se com plem entan con tra ta ­m ientos accesorios de terap ia con arte, asesoram iento . terap ia ocupacional. en tre otras. Todas apuntan a fa c ilita r la com un i­cación. d e sa rro lla r habilidades personales y po tenc iar la productividad de las perso­nas esquizofrénicas.

La fina lidad de estos tra tam ie n tos es p ro ­m over en e l paciente y su fam ilia un espa­cio de com prensión y contención, e s tim u la r la re inserc ión socia l y. por lo tanto, m e jo ra r la calidad de vida.

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10Tratamiento psicofarmacológico de los trastor­nos psicóticos en sus distintas etapas evolutivas

ResumenLos trastornos psicóticos son un grupo heterogéneo de síndromes psiquiátricos, que actualmente son codificados en el DSMIV, formando un grupo de síndromes psiquiátricos donde la esquizofrenia constituye el eje sindromático central.Las clasificaciones como el DSMVI surgieron debido a las constantes formulaciones y reformulaciones de las clasificaciones en Psiquiatría a lo largo de la historia, y con la fina­lidad de unificar el idioma nosográfico y lograr así un mejor entendimiento entre los dife­rentes interlocutores. Estas clasificaciones constituyen Sistemas Diagnósticos Operativos ISDO] reconocidos internacionalmente y sus ejemplos más notables son el ICD 10 y el DSM IV lICD 10 1992; DSM IV 19941. Esta nosografía define el síndrome esquizofrénico y sus variantes como un "trastorno", aceptando desconocer las causas que los provocan [11.Con respecto al térm ino psicosis, es importante mencionar que fue sufriendo diferentes modificaciones conceptuales desde la Psiquiatría clásica, y posteriormente con el desarrollo de la teoría psicoanalítica. Sin embargo, el DSM IV y el CIE 10 restringen y utilizan el té r­mino psicosis solamente como adjetivo, cuando aparecen síntomas que constituyen una "prueba irrefutable" de la naturaleza psicótica del trastorno. Estos síntomas son las ideas delirantes, las alucinaciones, la incoherencia y la relajación de las asociaciones.

Introducción internacionalmente y sus ejemplos másLos trastornos psicóticos notables son el ICD 10 y el DSM IV IICD 10

Los trastornos psicóticos componen un 1992; DSM IV 1994). Esta nosografía definegrupo heterogéneo de síndromes psiquiá- el síndrome esquizofrénico y sus variantestricos. que actualmente son codificados en como un "trastorno", aceptando descono-el DSMIV. formando un grupo de síndromes cer las causas que los provocan II]. psiquiátricos donde la esquizofrenia consti- Con respecto a l térm ino psicosis, estuye el eje sindromático central. importante mencionar que fue sufriendo

Las clasificaciones como el DSMVI sur- diferentes m odificaciones conceptualesgieron debido a las constantes form ulacio- desde la Psiquiatría clásica y. posterior-nes y reformulaciones de las clasificacio- mente, con el desarrollo de la teoría psico-nes en Psiquiatría a lo largo de la historia. analítica. Sin embargo, el DSM IV y el CIEy con la finalidad de unificar el idioma 10 restringen y utilizan el térm ino psicosisnosográfico y lograr así un mejor entendi- solamente como adjetivo, cuando aparecenmiento entre los diferentes interlocutores. síntomas que constituyen una "prueba irre-Estas clasificaciones constituyen Sistemas futable" de la naturaleza psicótica del tras-Diagnósticos Operativos [SDO] reconocidos torno. Estos síntomas son las ideas deli-

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rantes, las a lucinaciones, la incoherencia y la re la jac ión de las asociaciones, e l carác­te r ilógico del pensam iento y e l com porta ­m iento desorganizado o catatónico. De esta m anera e l DSM IV y e l CIE 10 e lim inan el concepto de psicosis como sustantivo. El adjetivo "ps icó tico " se u tiliza para designar categorías de tras to rn os en los cuales los sín tom as psicóticos están hab itua lm ente presentes com o en la esquizofrenia o bien, variedades c lín icas cuya s in tom ato log ía genera l es no psicótica. pero que cursan con síntom as psicóticos accesorios, com o en los tras to rn os de l án im o con síntom as psicóticos 11. 2].

Para e l DSM IV. la esquizofrenia y los o tros tra s to rn o s psicó ticos re lac ionados constituyen entidades c lín icas defin idas. Sin em bargo, es im portan te a c la ra r que. si bien se habla de esquizofrenia com o en fe r­medad única, la esquizofrenia com prende probablem ente a un grupo de tras to rn os que agrupa a pacientes cuyos sín tom as c lí­nicos. respuesta a l tra tam ie n to y curso de la enferm edad son variados, fo rm ando un continuo. A su vez. e l núcleo cen tra l de los denom inados "o tros tras to rn os psicóticos". es la esquizofrenia, es de c ir que a p a rtir de los sín tom as cen tra les de esta entidad nosográfica se derivan los otros tras to rn os psicóticos. El DSM IV diferencia los o tros tras to rn os psicóticos" de la esquizofrenia, por la fo rm a de evolución y po r varian tes en las m a n ifes tac ione s c lín ica s (tra s to rn o esquizoafectivo. tras to rn o de liran te ] 11) (Ver Apéndice I).

Otros tras to rn os ps iqu iá tricos que pue­den cu rsa r con síntom as psicóticos du ran ­te la fase aguda del tras to rno son los tra s ­to rnos afectivos com o el tras to rno depresi­vo m ayor y e l tras to rn o b ipo la r (por e jem ­plo. episodio de manía con sín tom as psicó­ticos y/o episodio depresivo con sín tom as psicóticos). El d iagnóstico d ife renc ia l en tre los tra s to rn o s ps icó tico s con s ín tom as afectivos (trastorno esquizoafectivo) y los

tras to rn os afectivos que cursan con sín to ­m as psicóticos (depresión con síntom as psicóticos) es m uchas veces d ifíc il de re a li­z a r En genera l se considera que. de ex is tir sín tom as afectivos en los tras to rn os psicó­ticos com o la esquizofrenia, éstos son de m enor duración que los síntom as ps icó ti­cos. m ien tras que en los tras to rn os a fe c ti­vos que cursan con sín tom as psicóticos. hay un franco predom in io de la s in to m ato ­logía afectiva y los sín tom as psicóticos son secundarios a l tras to rn o afectivo (1. 21.

Los denom inados trastornos de la perso­nalidad del C luster A codificados en el EJE II del DSM IV (trastorno paranoide. esquizoide y esquizotípicol pueden cursa r con síntom as psicóticos. a l igual que el trastorno lím ite de la personalidad (C luster BI. A d ife rencia de los tras to rn os psicóticos codificados en el EJE I. e l DSM IV considera que se tra ta de un tras to rn o de la personalidad cuando los sín tom as son leves, y han estado presentes duran te toda la vida de l paciente, sin que exista una fecha de in ic io iden tificab le . A ctua lm en te se considera que en el caso de los tras to rn os de la personalidad del C lus te r A (paranoide/esquizo típ ico y esqui- zoide/esquizotípico) constituyen tras to rnos ps iqu iá tricos prem órb idos a l desa rro llo de una esquizofrenia (1. 21.

Luego de esta breve in troducción sobre las ca rac te rís ticas heterogéneas de los tras to rn os psicóticos. abordarem os e l tem a de l tra tam ien to fa rm aco lóg ico con e l ob je­tivo de o r ie n ta r de acuerdo con la clínica ps iqu iá trica (único e lem ento d iagnóstico u tilizado en Psiquiatría) y de m anera rac io ­na l. e l tra ta m ie n to con ps ico fá rm acos. Para a lcanzar estos ob jetivos e l traba jo fue dividido en dos partes.

Prim era parte: T ratam iento fa rm aco lóg ico de la fase aguda descom pensada de los tras to rn os psicóticos.

Segunda parte; T ratam iento fa rm aco lóg i­co de m an ten im ien to de los tras to rn os psi­cóticos: fase crónica com pensada.

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Prim era Parte

Tratamiento farmacológico de la fase aguda descompensa­da de los trastornos psicóticosLuciana D'Alessio, Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen y Liliana Avigo

L D'Atessio. A Sánchez Toranzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento (armacoiógico de la fase aguda descompenada de tos trastornos psicóticos

Esquemas terapéuticos de la fase aguda de los trastornos psicóticos

La fase aguda de los tras to rn os ps icó ti­cos constituye frecuentem ente una urgen­cia ps iqu iá trica ; ante e lla , se utilizan c r ite ­rio s d iag nós tico s s in d ro m á tico s (corte transversa l!, lo que pe rm ite im p lem en ta r d is tin tos esquem as terapéu ticos para esta etapa. Sin em bargo, e l d iagnóstico d e fin iti­vo de l subtipo de tras to rn o psicótico se rea­liza sobre la base de un aná lis is long itud i­nal. es dec ir en los antecedentes de la en ferm edad actua l y en la evolución clínica de la s in tom ato logía aguda.

En la em ergencia psiqu iá trica los sín to ­m as psicóticos pueden presentarse en ¿ síndrom es princ ipa les:

1- S índrom e de excitación psicom otríz.2- Síndrom e depresivo con sín tom as psi­

cóticos.3- S índrom e catatónico.U- S índrom e confusiona l.

1. Síndrome de excitación psicomotrízLos síntom as caracte rís ticos de este cua­

dro son: inqu ietud m otora de variada in ten ­sidad. respuesta exagerada a estím ulos endógenos o exógenos, irritab ilidad , ac tiv i­dad m otora o verba l inapropiada, d ism inu ­ción de l sueño y fluc tuac ión s in tom ática a lo la rgo del tiem po. Los episodios de ag ita ­ción psicom otríz pueden presentarse en el m arco de d is tin tas condic iones clínicas, com o tras to rn os ps iqu iá tricos p rim arios, en ferm edades m édicas y tras to rn os por

abuso o abstinencia de sustancias.Los sín tom as blanco que se asocian con

una c ris is de ag itación ps icom otríz in te rfie ­ren. en un p r im e r m om ento, con la posib i­lidad de eva luar y. po r lo tanto, de in ic ia r e l tra tam ien to adecuado de la etio logía sub ­yacente. La variab le tem po ra l se tra n s fo r­ma en un fac to r crítico , debido a que estos estados constituyen una verdadera e m e r­gencia que requiere rápida estabilización s in tom ática para lim ita r la exposición del paciente y su en torno a situaciones de r ie s ­go. La tra n q u iliz a c ió n de l pac iente es entonces el objetivo de la prím era fase del tra tam ien to farm aco lógico . Una vez lo g ra ­da debe rea liza rse un d iagnóstico e tio lóg i- co e ins taura rse un tra tam ien to específico 13] (Tabla 1).

Existen factores para ten e r en cuenta para la elección de l/los fá rm aco /s :

a. Vía de adm inistración: se e leg irá la droga en función de su biod isponib ilidad y la velocidad en e l in ic io de la acción. Para e llo, son de elección, la vía in tra m u scu la r

TABLA 1_________________________________________________Tratamiento de la excitación psicomotríz con síntomas psicóticos

El esquema farmacológico de elección es la aso­ciación de antipsicóticos y benzodiazepinas

A) 1. Haloperidol: 5 mg (IM) cada 20-30 min (dosis máxima 20 mg).

2. Clorpromazina o Levomepromazir^a: 200-300 mg (IM). midierxjo la ter^iór^ arterial.

3. Acetato de Zucloper^tixol: 50-150 mg IIM).______B) 1. Lorazepam: 2-6 mg (IM).

2. Midazolam: 5-15 mg (IM).3. Oiazepam: 10-20 mg (IM: absordór^ errática).

EDITORIAL SCIENS183

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LM Zieher - MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I. tsquízotrenia f otras psicosis. NeuroNología y terapéuticas

IIMI, las so luc iones ora les y los c o m p rim i­dos ora les de desin tegración rápida.

b. Efectos adversos.c. Eficacia; e l tra ta m ie n to de p rim era

e lección es la com binación de ha loperido l y lorazepam , seguido de los an tips icó ticos atíp icos y las benzodiazepinas [A], E l uso de an tips icó ticos típ icos y benzodiazepinas. adm in is trados solos o com binados, po r vía in tra m uscu la r, ha sido e l tra tam ie n to de e lección duran te las ú ltim as décadas (51.

d. Etiología del cuadro de agitación: e l d iagnóstico de l paciente que se presenta con un síndrom e de excitación ps icom otríz m uchas veces es inc ie rto y. además, pare­ce que no predice el grado de respuesta a l tra tam ie n to farm aco lóg ico . Sin em bargo, la etio logía de l cuadro de ag itación se consti­tuye en fac to r decisivo en el tra tam ien to fa rm aco lóg ico en una segunda etapa, una vez obtenido el con tro l sobre los síntom as de agresión y ag itación [31.Antipsicóticos

Todos los an tips icó ticos presentan la ten- cia de acción, y puede requerirse varias sem anas para la obtención de su efecto te rapéu tico m áxim o. Se busca entonces, a corto plazo, la inducción de un efecto sedan­te y ansio lítico; pero no se debe aum en ta r la dosis de l antipsicótico si se ha logrado su fi­ciente sedación. El m ayor riesgo que pre­sentan estos tra tam ie n tos son las reaccio­nes adversas extrap iram ida les. en p a rticu ­la r la acatisia . que no debe ser confundida con un em peoram iento de l cuadro. De ocu­rr ir . se d ism inu irá la dosis de l an tips icó ti­co. y se aum entará la de benzodiazepinas. evaluando la ro tación de l an tipsicótico.

A lgunos autores sostienen que el uso de an tips icó ticos atíp icos po r vía in tra m u scu ­la r [IM l es e l tra tam ien to de p rim era e lec­ción en casos de ag itación aguda, dado que son m e jo r to le rados que e l ha loperido l. con

igua l eficacia que este ú ltim o. En la ac tua ­lidad se cuenta con las s igu ien tes fo rm u la ­ciones IM de an tips icó ticos atípicos: o lan - zapina. zip rasidona y a rip ip razo l [4. 6. 71. El uso de drogas atíp icas po r vía in tra m u scu ­la r tiene un rie sgo s ig n ifica tiva m e n te m enor de sín tom as extrap iram ida les en com paración con el ha loperido l 181. Los an tips icó ticos atíp icos tienen utilidad en el tra tam ie n to agudo de la ag itación y la agre­sión en los episodios m aníacos de l tra s to r­no bipolar.Antipsicóticos típicos

La m ayoría de los estud ios contro lados realizados con an tips icó ticos c lásicos han u ltiliz a d o h a lo p e rid o l y hay abundante b ib liog ra fía que docum enta su eficacia. Este an tips icó tico típ ico sigue siendo cons i­derado. para a lgunos autores, com o la droga de p rim era línea en e l tra tam ie n to de l paciente ag itado 131. E l ha lope rido l puede causar im portan tes sín tom as extra- p iram idales. y rara vez se ha asociado con a rr itm ia cardíaca y m uerte súbita 151. Se u tiliza en dosis de 5 mg po r vía IM. cada 20-30 m in. hasta un m áxim o de 20 mg.

Los an tips icó ticos de baja potencia D2 disponib les por vía IM son: la c lo rp rom az i- na y la levom eprom azina. Con dosis de 200 a 300 m g/día Idosis equivalentes a 10-15 mg de ha loperido ll se corre e l riesgo de induc ir episodios de hipo tensión especia l­m ente con levom eprom azina. Se recom ien­da u tiliza r dosis bajas [25-75 m g/día l. con la fina lidad de log ra r sedación. Se deberán ten e r en cuenta los efectos adversos an ti- co lin é rg ico s . en esp ec ia l en pac ien tes ancianos con excitación y de liríum .

La prom etazina. debido a su a lta potencia b loqueante H1 y a su m uy baja potencia D2. su p e rfil sedativo y seguridad card iovascu­lar. se u tiliza en nuestro m edio por vía IM. en dosis de 50 a 100 m g/día para induc ir

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L D'Atessio. A Sándiez Toranzo. F Hansen y L Añgo // Tratamiento lannacológico de la (ase aguda tfescompensada de los trastornos psicóticos

sedación e hipnosis. Un estudio contro lado concluyó que es de igua l eficacia la com b i­nación de ha loperido l (IM) m ás prom etazi- na (IM) que e l uso de olanzapina IIM ]; sin em bargo, e l tra tam ie n to com binado m ostró se r de efecto m ás rápido y duración m ás prolongada [91.

O tro a n tip s ic ó tic o d ispo n ib le po r vía in tra m u scu la r es e l zuclopentixo l, que pre­senta un p e rfil incisivo y sedativo, s im u ltá ­neam ente. Es de utilidad en e l tra tam ien to de la excitación ps icom otriz asociada con s in tom ato logía psicótica. Su form a de libe ­rac ión lenta [es te rificac ión con acetato] presenta una duración de acción de ¿8 a 72 h. pero requiere la rea lización de una p rue ­ba previa con una fo rm u lac ión de liberación inm ediata. El rango de dosis por vía o ra l para este an tip iscó tico es de 10 a 80 m g /d ía .y para la vía IM de 50 a 150 mg cada4-8 a 72 h. y se puede rep e tir la dosis a l té r ­m ino de este período (3).Antipsicóticos atípicos

Se han publicado estudios ab ie rtos com ­parativos en tre risperidona [2 mg. solución o ra ll y ha loperido l l5m g lM l. am bas en com ­binación con lorazepam I2m gl. Los resu lta ­dos m uestran que am bas estra teg ias son igua lm en te eficaces para tra n q u iliza r a l paciente agitado.

La risperidona ha dem ostrado ser eficaz en e l tra tam ie n to de la ag itación asociada con d is tin tas patologías ps iqu iá tricas, tan to en niños com o en adu ltos y ancianos (10). La r isp e rid on a en so luc ió n o ra l posee m e jo r b iod isponib ilidad que los c o m p rim i­dos. La dosis d iaria a ad m in is tra rse es de 6 a 10 mg [31.

La PDA aprobó com o tra tam ien to para la manía aguda la olanzapina en 2000; la r is ­peridona en 2003; la quetiapina, la z ip ras i- dona y e l a rip ip razo l en 200A.

La olanzapina fue uno de los p rim eros

an tips icó ticos atíp icos aprobado para la adm in is trac ión in tra m u s c u la r La evidencia de los ensayos clín icos dem ostró que la o lanzapina IM se asocia con un com ienzo de acción m ás ráp ido y un p e rfil m ás favo­rab le de efectos adversos que la m onotera - pia con e l ha loperido l IM. La olanzapina in tra m u scu la r ha dem ostrado la facilidad de traspaso a l m ism o agente por vía o ra l una vez que la ag itación aguda ha d ism i­nuido. La fo rm u lac ión de tab le tas de des in ­tegración o ra l de olanzapina fue eficaz en la reducción de la s in tom ato logía . a l m ism o tiem po que m ejora la adherencia a l tra ta ­m iento. Esta nueva fo rm u lac ión de la o lan ­zapina puede o frece r una estra teg ia a lte r­nativa en e l tra tam ie n to de los pacientes graves con incum p lim ien to de las tom as. La evidencia sugiere que las nuevas fo rm u ­laciones de esta m o lécu la deberían esta r en tre las opciones de p rim era línea en el tra tam ie n to de la ag itación en la psicosis aguda 111. 12). La dosis de in ic io de o lanza­pina en cuadros de agitación es de 2.5 mg. y no se recom ienda supera r una dosis d ia ­ria de 20 a 30 mg. [3). Es efectiva en niños y adolescentes, pero los estudios dem ues­tran que a la rgo plazo ha habido d iscon ti­nuaciones debido a l excesivo aum ento de peso y a l síndrom e m etabólico. Por lo tanto, en este grupo e ta rio es efectiva en la etapa aguda ya que provoca rápida sedación, pero para la etapa de m an ten im ien to es v iable la rotación a otra droga (13).

E l a rip ip razo l se u tiliza en dosis de hasta 15 m g/día IM (U ). Se ha descrip to que tiene m enor incidencia de sín tom as ex trap iram i- da les en com praración con e l ha loperido l IM 1151.

La ziprasidona puede u tiliza rse en fo rm a IM en dosis de 10 a 20 mg. y se puede repe­t ir con in te rva los de 2 h (para una dosis de in ic io de 10 mg) o de ^ h (para una dosis de

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LM Zieher - MC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

in ic io de 20 mg] hasta un m áxim o de 40 m g/día. La experiencia c línica con esta droga en pacientes ag itados es m ás lim ita ­da que la d isponib le con la risperidona o la olanzapina. Los estudios contro lados com ­parativos de ziprasidona IM (5 a 20 mg) con ha loperido l IM (2.5 a 20 m g] indican que la prim era es m ás efectiva para reduc ir los sín tom as de ag itación y presenta un pe rfil de efectos adversos m ás benigno (31. En estud ios sobre agitación aguda en ind iv i­duos con esquizofrenia, la zip rasidona IM ha dem ostrado se r eficaz y re la tivam ente bien to lerada. En cuanto a la to le rab ilidad . la z iprasidona tiene im portan tes ventajas en e l sentido de que no está asociada con aum ento de peso c lín icam ente sign ifica tivo o cam bios adversos en e l colestero l. los t r i- g licéridos, o e l con tro l de la g lucem ia. Tam bién carece de efectos s ign ifica tivos sobre la persistencia de niveles a ltos de pro lactina. Con frecuencia causa efectos secundarios extrap iram ida les o h ipo ten­sión postura l. y puede esta r asociada con som nolencia . Este p e rfil de to le rab ilidad puede se r m uy va lioso en e l tra tam ie n to de algunos pacientes. La zip rasidona puede p ro lo n g a r e l e le c tro ca rd io g ra m a [ECG] in terva lo QTc (in tervalo QT corregido en función de la frecuencia cardíaca]. Por lo tanto, puede ser considerado un fárm aco de p rim era línea de opción en e l tra ta m ie n ­to de la esquizofrenia aguda o episodios maníacos, pero, en vista de las d ife rencias en tre los m ed icam entos antipsicóticos. la selección debe esta r guiada po r las carac­te rís ticas indiv iduales de l paciente y de la s ituación (16. 17).

El uso de quetiap ina en la em ergencia es lim itado po r la necesidad de una lenta t itu ­lación de dosis para m in im iza r sus efectos adversos. La dosis de in ic io de 25 m g/día presenta una acción sedativa. La dosis d ia­

ria es de hasta 600 m g/d ía . Hasta e l m om ento no existe in fo rm ación cons is ten­te para e l uso de esta droga com o tra ta ­m iento de p rim era elección en pacientes con agitación ps icom otríz 13). Benzodiazepinas

Este grupo de fárm acos se ha convertido en uno de los p ilares de l tra tam ie n to de la excitación ps icom otríz por su buena to le ­rancia. eficacia y seguridad. E l lorazepam es e l que m ás se ha estudiado, pero ta m ­bién existen estudios con tro lados rea liza­dos con m idazo lam . clonazepam y f lu n itra - zepam [181. Las benzodiazepinas son la p r i­m era línea de tra tam ien to , tan to en casos de agitación debida a tras to rn os p s iq u iá tr i­cos p rim arios , com o en episodios de exci­tación debidos a enferm edad médica. En caso de pacientes con daño cerebra l, de in toxicación con drogas sedativas, h ipn ó ti­cas. o am bas, con antecedentes de in to le ­rancia o reacciones adversas a las benzo­diazepinas. o de pacientes ancianos, se pre fe rirá e l uso de drogas antips icó ticas por se r m ás seguras (31. En fase aguda conviene asocia r a los an tips icó ticos típ icos una benzodiazepina con buena b iod isponi- bilidad por vía in tra m u s c u la r (191. Se p re ­fie re e l lorazepam . ya que por sus caracte ­rís tica s fa rm a c o c in é tic a s p resen ta una duración de acción m ayor a l m idazo lam [de vida media u ltra corta). Este ú ltim o tiene rápido com ienzo de acción, pero presenta como efecto adverso am nesia lacunar. por lo cua l su uso está recom endado sólo para tra tam ie n tos a corto plazo, com o la prea- nestesia. Se la puede u tiliza r en los casos m ás graves de excitación, duran te un perí­odo m uy corto y com o m ed icac ión de segunda línea (18. 191.

El diazepam tiene absorción in tram uscu la r errática. La vía intravenosa en Psiquiatría se reserva para los casos de em ergencia [por

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L O'Alessio, A Sánchez Twanzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento tarmacotógko de (a tase aguda descompeirsada de los trastornos psicóticos

ejem plo, la distonía laríngea inducida por antipsicóticos].

Los estudios que han com parado loraze- pam 2 mg IM contra ha loperido l 5 mg IM refie ren que am bas drogas son igua lm ente eficaces para la obtención de una rápida tranqu ilizac ión de l paciente, pero e l loraze- pam produce m ayor sedación que e l ha lo­perido l. Con frecuencia, am bas drogas se adm in is tran s im u ltáneam ente ya que los es tu d io s rea lizados hasta e l m om ento re fie ren que e l a liv io s in tom ático se obtiene con m ayor rapidez con la com binación de las dos drogas, que con cada una de e llas por separado. La dosis m áxim a de loraze- pam a lo la rgo de 2¿i h es de 10 a 15 m g. La dosis de in ic io en adu ltos es de 2 mg (vía o ra l o IMI. y no debe supera r los 4 a 6 mg en un período de 1.5 horas. En caso de niños o ancianos se inica con 0.5 a 1 mg (vía o ra l o IMI. y la dosis no debe supera r los 2 a 4 m g en un período de 1.5 horas (31.

El c lonazepam tam bién puede u tiliza rse en el tra tam ie n to de la excitación psicom o- triz . por vía o ra l en dosis de 0.5 a 1 m g cada2 a 4 h. La dosis puede repe tirse según la

FIGURA 1

Episodio de manía aguda

Estabilizante del ánimo <•> Antipsicótico + Benzodiazepina

1> Litio2> Ac. valproico 3< Carbamazeptna

1> Haloperidol 2> Fenotiazinas 3* Olanzaptna

Risperídona

Lorazepma 2« Clonazepam

Los estabilizantes tienen latencia de acción de 1¿ días

Supender el antipsicótico una vez remitido el cuadro agudo. En especial los fármaco de alta potencia por el riesgo de generar inversión al polo depresivo.

En los paciente con trastorno esquizoaíectivo se puede continuar con menores dosis de antipsicótico.

evolución de l paciente 13).Otros fármacos

En los casos de excitación ps icom otríz con sín tom as m aníacos, en pacientes con antecedentes de tras to rn o b ipo la r y/o tra s ­to rno esquizoafectivo. se podrán u tiliza r asociados a l an tips icótico. e l carbonato de litio , e l ácido valpro ico y/o la carbam azepi- na. Estos fá rm acos han dem ostrado e fica ­cia tan to en la fase aguda com o en la de estab ilización (20. 21. 22. 23. Ik , 25. 26).

Aunque ha habido una d ism inuc ión en el uso de litio duran te varios años, todavía es recom endado com o prim era línea de esta­bilización de l án im o en todas las recientes d irectrices. Se ha a firm ado que m uchos es tud ios de lit io se rea liza ron en un m om ento en que el diseño del estudio, la evaluación de las norm as y los c rite rios d iag nós tico s para la se lecc ión de los pac ien tes no estaban tan es tab lec idos com o lo son actua lm ente . Sin em bargo, los ú ltim os datos contro lados han dem ostrado una c la ra eficacia de l litio en e l tras to rn o b ipo la r En cuanto a la manía, en los ú lt i­m os ensayos de nuevos tra tam ie n tos a n ti­m aníacos (com o los a n tip s ic ó tic o s de segunda generac ión) que han in c lu id o tan to e l placebo y los grupos de con tro l de litio con firm aron que e l litio es eficaz en el tra tam ie n to de episodios m aníacos m ode­rados a graves [271 [F igura 1).

2. Tratamiento del síndrome depresivo con síntomas psi- cóticos: fase depresiva del trastorno bipolar

Los pacientes que padecen un episodio depresivo con síntom as psicóticos suelen esta r en s ituaciones de riesgo suicida. El p rinc ip a l tra tam ien to en este m om ento de la en ferm edad consiste en asegu rar la supervivencia de l paciente y prevenir la consum ación de l in tento. E l objetivo de esta etapa es log ra r la rem isión de l cuadro.

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LM Zieher • M C Brió / / Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

ya que si hay pe rs is ten c ia s in to m á tica aum enta e l riesgo de recaídas y recu rren ­cias. La fase in ic ia l o aguda es de ¿ a 12 sem anas, com ienza con e l d iagnóstico de l episodio depresivo y te rm ina cuando se logró la rem isión del cuadro 1281.

Debido a que todos los fá rm acos an tide ­presivos presentan la tencia de acción (2 a 6 sem anas), se recom ienda com enzar con un antidepresivo asociado a otro fá rm aco para tra ta r los s íntom as concom itantes: ans ie­dad. angustia y sín tom as psicóticos incon­gruen tes con el estado de ánim o. En estos casos se pueden u tiliz a r benzodiazepinas y/o an tips icó ticos en bajas dosis: tr if lu p e ra - zina. 2-5 m g; tioridazina , 25-50 m g; r isp e ri- dona. 0,5-2m g; olanzapina, 2.5-5m g; que- tiap ina, 50-200m g; ziprazidona 40-80m g; a rip ip razo l 5 a 15 mg 128. 29).

Es im portan te te n e r presente que los fá r­m acos m ás potentes en el bloqueo D2 podrían em peo rar la depresión, po r lo cua l en estos casos, se pre fiere u tiliz a r a n tips i­cóticos atíp icos o fá rm acos típ icos en dosis m ás bajas [30. 31). La com binación de fá r­m acos puede se r po tencia lm ente bene fi­ciosa por e l s inerg ism o terapéu tico (32). Sin em bargo, tam bién puede aum en ta r la posib ilidad de in te racciones m ed icam ento ­sas y los efectos adversos. Habrá que eva­lu a r su uso considerando la eficacia, la to le rab ilidad y la seguridad de la com b ina­ción para cada paciente 133).

El uso com binado de an tips icó ticos y an tidepresivos ha dem ostrado reducción de la s in tom ato logía en un 70 a un 80% de los pacientes en estudios contro lados, m ien ­tras que el uso de un solo agente psicofar- m acológico tiene una respuesta favorable solo en el 30-40% [34). En esta instancia, e l uso de antidepresivos com o m onoterapia presenta la lim itac ión de la la tencia en el aliv io de la s in tom atología . sum ado a l r ie s ­

go de in du c ir v ira je a manía en algunos casos, y la ineficacia en los sín tom as psicó­ticos cuando son incongruen tes con el estado del ánim o.

Las p rinc ipa les hipótesis que explican estos cuadros han sido el dé fic it de sero to - nina y/o noradrena lina y. m ás rec ien tem en­te. e l dé fic it de dopam ina. Este ú ltim o ta m ­bién es parte de la h ipó tesis de l m ecan is­m o ce n tra l para e xp lica r los s ín tom as negativos en la esquizofrenia. Por lo tanto, podría haber una superposic ión entre los sín tom as depresivos y los sín tom as nega ti­vos de la esquizofrenia. Los antips icó ticos atípicos. en con traste con los neuro lép ticos convencionales, dem ostraron una m enor incidencia de sín tom as negativos secunda­rios a l tra tam ien to an tips icó tico . Se postu ­la que los an tips icó ticos atíp icos no a fecta­rían negativam ente la actividad dopam iné r- gica pre fron ta l. El dé fic it de dopam ina en la corteza p re fro n ta l podría exp lica r tan to a lgunos sín tom as de la depresión y los s ín­to m a s nega tivos de la esqu izo fren ia . Estudios en an im a les con firm an esta h ipó­tes is y dem uestran que la asociación de un an tip s icó tico a típ ico y un an tidep res ivo aum enta s inérg icam ente la liberac ión de dopam ina en la zona pre fron ta l. Los IRSS aum entan la sero tonina en la biofase. por lo tan to activan de m anera no específica todos los receptores pre y postsinápticos de serotonina. Entre e llos, la estim u lac ión de los receptores 5-HT2A/2C explican algunos de los efectos adversos de los IRSS. entre e llos: ag itación, ansiedad, insom nio, tra s ­to rnos sexuales, etcétera. La inh ib ic ión de estos receptores po r parte de los an tips icó ­ticos atíp icos podría ser beneficiosa para a lgunos pacientes tra tados con IRSS. Las nuevas estra teg ias de tra tam ien to sugieren la com binación de am bos para una m ayor eficacia y rapidez en la rem is ión de la

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L D'Alessio. A Sánchez Twanzo. F Hansen ]r L Avigo U Tratamiento tarmacológíco de la tase aguda descompemada de los trastornos psicóticos

depresión (35). A d ife rencia de los an tips i- cóticos típ icos, los atípicos podrían ten e r un efecto antidepresivo, ya que son bloquean­tes 5-HT2, y este m ecanism o parecería es ta r vinculado con una actividad an tide ­presiva. La z iprasidona tiene m ecanism os antidepresivos adicionales, com o la in h ib i­ción de la recaptación de NA y 5-HT (36).

Un estudio reciente dem ostró la eficacia de l tra ta m ie n to com binado de esc ita lo - pram 20 mg y a rip ip razo l 30 mg en pacien­tes con tras to rn o depresivo m ayor con s ín­tom as psicóticos. Sin em bargo, e l 62.5% de los pacientes presentó acatisia. que fue tra tada con un a juste de la dosis o con pro- prano lo l (37).

Los pacientes con síndrom e depresivo grave y sín tom as psicóticos tienen ind ica­ción de terap ia electroconvuls iva [TEC] (39). En nuestro medio este tipo de tra tam ien to no es de fá c il im p lem entación debido a que no s iem pre se dispone de la tecnología adecuada, adem ás de la existencia de pre­ju ic ios cu ltu ra les vinculados con los hechos h is tó ricos y con la id ios incrac ia de nuestro país.

El in tento de su ic id io es la p rinc ip a l p re ­ocupación en e l tra tam ie n to de la depre­sión con sín tom as psicóticos. en p a rticu la r en los pac ien tes que cursan una fase depresiva de l tras to rn o b ipo la r Hay p ru e ­bas de que la tasa de su ic id ios en tre estos pacientes es m ás de 20 veces sup erio r a la población en genera l y. además, e l com ­portam ien to suicida es m ucho m ás le ta l en e l tras to rn o b ipo la r que en la población generaL Los pacientes con tras to rn os de l estado de án im o a veces m uestran graves estados m ixtos, que suelen aum en ta r e l riesgo de suicidio. Tales estados son espe­c ia lm e n te fre cu e n te s en los pac ien tes bipo lares II. especia lm ente si los pacientes son tra tados con antidepresivos en m ono-

terap ia (sin protección con estab ilizadores de l estado de ánim o!. Investigadores de todo e l m undo concuerdan en que e l tra ta ­m iento con litio es la m e jo r m anera de p ro ­teger a los pacientes con riesgo de su ic id io [391. E l litio tendría efectos antidepresivos con una la tencia de A sem anas, y está in d i­cado en m onoterapia en la fase depresiva de l tras to rn o b ipo la r (¿0. 41). Se ha rep o r­tado que la carbam azepina podría tener efectos antidepresivos en re lación con su es truc tu ra m o lecu la r tric íc lica (A21.

El uso de antidepresivos en estos pacien­tes sigue siendo polém ico, y debe se r re a li­zado con m ucho cuidado po r e l riesgo de induc ir v ira je a la m anía y/o a estados m ix ­tos. tra tando de evita r los antidepresivos tr ic íc lico s que son los ps icofárm acos que tienen m ayor riesgo de induc irlos (411. La mayoría de los estudios con tro lados a lea to­rios in fo rm an la eficacia de los an tidep res i­vos en la fase aguda de la depresión b ipo­lar. pero tam b ién indican e l v ira je a manía y/o aum ento de la frecuencia de los ciclos. Sin em bargo, a lgunos au tores sugieren su uso asociado con un estab ilizador de l esta­do de án im o (431. En estos casos se p re fie ­re la paroxetina (inh ib idor selectivo de la recap tac ión de se ro to n ina : ISRS] o e l bupropion.

La la m o tr ig in a con s tituye una nueva a lte rna tiva , por sus efectos estab ilizantes y a la vez antidepresivos, asociada a l estab i­lizante de base (44. 45. 46. 47). La lenta t i tu ­lación de la lam otrig ina . necesaria para ev ita r e fectos adversos de rm ato lóg icos , lim ita a la hora de u tiliza r este fá rm aco du ran te la etapa aguda dado la m ayor la tencia de la respuesta antidepresiva (471.

En e l caso de pacientes con episodios m ixtos, se recom ienda suspender e l a n ti­depresivo ya que podría em peorar e l cua­dro ps iqu iá trico y m uchas veces induc irlo

EDirOKlAI. SClklNS189

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LM Ziehef • HC 6ri6 I I Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

1481. Un rec ien te es tud io conc luyó que e l uso de an tide p res ivos en e l tra s to rn o b ip o ­

la r tip o II tiene un riesgo de e leva r e l es ta ­do de án im o , in te rm e d io a l que puede p ro ­

voca r en e l tra s to rn o b ip o la r tip o I y e l t ra s ­to rn o depresivo m ayo r [A9].

El tra ta m ie n to d e l s índ ro m e depresivo

con s ín tom a s ps icó ticos se esquem atiza en la F igura 2.

3. Tratamiento de los trastornos psicóticos agudos con síntomas catatónicos

La ca ta ton ía com o cua dro c lín ic o fue

rec ie n te m e n te recons ide rada a p a r t ir de la

d e fin ic ión p rec isa de los c r ite r io s d iag nós­ticos. la asoc iac ión con tra s to rn o s d e l es ta -

FI6URA 2

do de á n im o y la po s ib ilidad de un aborda je te ra p é u tico eficaz.

E l d iagnós tico d e l cua d ro c lín ico se re a li­za a p a r t ir de la s u m a to ria de s ig no s ca ra c ­

te rís tic o s de este cuadro : in m ov ilidad , e s tu ­por. m u tism o , nega tiv ism o. opos ic ion ism o.

po s tu ras im pares, f le x ib ilid a d cérea, obe ­

d ienc ia a u tom á tica , fen óm en o de eco. r ig i­dez. ve rb ig e rac ión , negativa a a lim e n ta rs e

o be be r líqu id os 11).Las fo rm as clínicas se clasifican en función

de la evolución en agudas, crón icas o periód i­cas. Si e l cuadro presenta síntom as asociados

de agitación, im puls iv idad e hiperactividad se

lo denom ina catatonía agitada [50],La fo rm a m a lig n a es la m ás estud iada

deb ido a su a lto índ ice de m o rta lid a d , e s ti­m ado en un 25%. P resenta a lte ra c io n e s

au ton ó m ica s com o la b ilid ad de la presión a r te r ia l, h ip e r te rm ia . d ia fo re s is . e n tre

o tras . La in te rven c ión te rap éu tica en este

caso debe s e r de em ergenc ia .Los pac ien tes con s ín tom a s ca ta tó n ico s

cons tituyen una excepción de n tro de los tra s to rn o s ps icó ticos (51).

E l tra ta m ie n to podría s e r n o rm a tiza do en4 puntos, a g randes rasgos:

1. R e tira r los fá rm a c o s ne u ro lép ticos .

sobre todo los que tie n e n acción a n ta g o n is ­ta D2. Hay extensa ev idencia d e l e m p e o ra ­

m ie n to d e l cuadro , la a p a ric ió n de exc ita ­c ión ps ico m o tríz y e l in c re m e n to de la m o r­

ta lida d con estas d rogas una vez in s ta la do e l cua dro de ca ta tonía . Son de m e n o r r ie s ­

go los a típ icos com o la o lanzap ina . la que-

tiap in a y la c lozap ina . y de n tro de los t íp i­cos. los de baja po tenc ia com o la c lo rp ro -

m azina y la tio r id a z in a [2A. 52. 53).2. Inve s tiga r e l cua d ro o rgán ico con p ru e ­

bas de la b o ra to rio , e lec troe nce fa log ram a

[EEG] y re s o n a n c ia m a g n é tic a n u c le a r [RM Nl.

3. P rueba de lo razepam . Esta prueba

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L D'Alessio. A Sánchez Twanzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento tarmacoiógíco de la tase aguda (tescompeirsatia de (os trastornos psicóticos

consiste en a d m in is tra r lorazepam en una prim era dosis de 2.5 mg y. si es necesario.3 m g/día duran te 6 días.

A. TEC si no responde a la prueba de lo ra ­zepam. o en caso de inestab ilidad au tonó­m ica e l TEC será la indicación de p rim era línea, com o tam bién en pacientes con reac­ciones graves y generalizadas a los neuro- lépticos de a lta potencia (síndrom e extrap i- ram ida l severo -SES-, o sospecha de s ín­drom e neuro lép tico m a ligno - SNMI. las cua les son m uchas veces im posib les de d ife renc ia r c lín icam ente de la catatonía de o rigen id iopático [por e jem plo, catatonía m aligna de Stauder) [53. 5¿i. 55].

Se ha reportado el uso de antagonistas g lu ta m a té rg ico s . com o m em a n tin a y am antad ita , com o tra tam ie n to eficaz para de term inados casos de catatonía conside­rando que este cuadro c lín ico puede d e ri­varse de la h ipoactividad GABA-A, h ipoacti- vidad do pa m iné rg ica e h ipe rac tiv idad NMDA; sin em bargo, se requiere con tinuar con esta línea de investigación [56).

T ratam iento de pacientes con reacciones extrapiram idates leves a moderadas

En los casos de reacciones adversas extrap iram ida les leves o m oderadas agu ­das [acatisia. pa rk inson ism o y distonías] puede ser ú til, en un p r im e r m om ento, ag regar una benzodiazepina y d is m in u ir la dosis de l an tips icó tico de a lta potencia. Como segunda opción se plantea cam bia r e l an tips icó tico de alta potencia por un atí- pico. En caso de no ser posible, se podrán u tiliz a r o tros an tips icó ticos típ icos de d ife ­rente es truc tu ra quím ica com o la tr if lu p e - razina. o de p e rfil m ás sedativo com o la c lo rp rom azina o la tio ridazina . La com b ina­ción de an tips icó ticos es una m edida que deberá ser evitada (2¿i. 57]. Los a n tips icó ti­cos atípicos. po r ten e r m enor riesgo de

provocar s ín tom as extrap iram ida les agu­dos y subagudos. se convierten en drogas de elección, sobre todo en pacientes con tras to rn os neuro lóg icos que son vu lne ra ­bles a padecer este tipo de efectos adver­sos [58]. En gran medida, estos efectos secundarios suelen responder a l t ra ta ­m iento con o tras drogas.

La acatis ia se tra ta con beta b loqueantes [p rop rano lo l 30-90 m g/día l. agentes an tico - linérg icos (c lo rh id ra to de b iperideno 2-6 m g/día. c lo rh id ra to de trihex ifen id ilo 1-15 m g/día l o benzodiazepinas (lorazepam 1-6 m g/día l.

El pa rk inson ism o responde bien a agen­tes an tico liné rg icos [c lo rh id ra to de b ipe ri­deno 2-6 m g/día. c lo rh id ra to de trih e x ife n i­d ilo 1-15 mg/día).

Las distonías se tra tan con an tico lin é rg i­cos [c lo rh id ra to de biperideno 2-6 mg/día. clorhidrato de trihexifenidilo 1-15 mg/día] (59).

Tratamiento del síndrome neuroléptico maligno (SNM)

El síndrom e neuro lép tico m aligno es una com p lica c ió n po r uso de neu ro lép ticos poco frecuente pero po tencia lm ente m o r­ta l. Los sín tom as card ina les de este cuadro c lín ico son: h ipe rte rm ia . sín tom as extrap i­ram idales. estado m en ta l a lte rado y tra s ­to rno s au tonóm icos. Por lo ge ne ra l se desa rro lla luego de un increm ento repen ti­no de la dosis de un neuro lép tico o en esta­dos de deshidratación .

El abordaje farm aco lóg ico , ante la sospe­cha de SES y/o SNM. es s im ila r a l descrip - to para e l síndrom e cata tón ico id iopático [no inducido por an tips icóticos]. Como p r i­m era m edida se deberá susp en de r e l an tips icó tico y con tro la r los pa rám etros c lí­nicos en unidad de terap ia intensiva [60). El tra tam ie n to de l SNM se esquem atiza en la Figura 3.

EDITOKIAI. SCILXS191

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LM Zieher • MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologia f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotogía y terapéuticas

El tra tam ien to de l síndrom e psiqu iá trico en estos pacientes consis te en la a d m in is ­trac ión de benzodiazepinas [por e jem plo, lorazepam ] y an tips icó ticos atíp icos [por ejem plo, olanzapina, quetiapina] de efecto sedativo y baja potencia D2 [61. 62],

Si bien la fisopatología de este síndrom e está p rinc ipa lm en te vincu lada con a lte ra ­ciones dopam inérgicas, se han reportado casos, en m enor escala, de aparic ión de este cuadro con a n tip s icó tico s a típ icos sobre todo clozapina en adu ltos y clozap i- na. risp e rid on a . o lanzap ina . que tiap ina . z ip rasidona y a rip ip razo l en m enores de 18 años, lo que sugiere tam bién la posible in te rvención de los receptores sero ton inér- gicos y noradrenérg icos en el origen de

FI6URA 5

Síndrome neuroléptico maligno (SMN)

Suspender antipsicótico y descartar patología clínica

Mor^itorear las funciones renal, hepática y cardíaca. Medidas de soporte vital.Utilización de relajante m uscular de acción directa: Dantroleno|1-3 mg/kg/día¿ veces por día. Dosis mayores a 10 mg/kg/día puede ser hepatotóxicol.Utilización de agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina (dosis inicial: 20-30 mg/día dividido en ¿ tomas. Se puede aum entar gradualmente hasta 30-óümg/día.

Tratamiento de los síntomas psicóticos

Terapia electro cormilsivá (TECj.

Antipsicóticos Antipsicóticosatípicos. típicos de baja

potenciaÍTioridazinal.

No instaurar e l nuevo tratam iento antipsicótico hasta luego de ¿ semanas de resuelto el cuadro clínico.

Recordar que las catatonías idiopáticas suelen ser c lín i­camente indistinguibles de las reacciones extrap ir^m i- dales graves. Se recomienda tener en cuenta los m is­mos criterios terapéuticos.

esta entidad [62. 63],En ú ltim a instancia, de no ser posib le la

im p lem entación de los fá rm acos indicados com o de prim era elección, se pueden u t il i­za r an tips icó ticos típ icos de baja potencia antagonista D2 com o c lo rprom azina o t io r i- dazina 152. U . 53. 57].

4. Tratamiento psicofarmacológico del síndrome confu- sional con síntomas psicóticos {detirium)

El cuadro de d e lir iu m es un desorden m en ta l con consecuencias graves. Se aso­cia con un aum ento de la m orta lidad, la m orb ilidad física y la perm anencia de una hospita lización.

El d e lir iu m obedece, en la gran mayoría de los casos, a una etiopatogenia específi­ca [enferm edad médica) de origen tóxica, m etabólica. neuro lóg ica o debida a otra causa m édica [64],

Este síndrom e neurops iqu iá trico incluye una serie de sín tom as re lacionados con el de terio ro cognitivo. ideas de lirantes, a lu c i­naciones. lab ilidad en e l estado aním ico y a lte ra c io n e s en e l c ic lo sue ño -v ig ilia . O curre en 10 a 30% de los pacientes hospi­ta lizad os po r en fe rm edades o rgán icas, com o tam bién se asocia a una estadía p ro ­longada de hospita lización, presentando un de terio ro func iona l y aum ento de tasas de m orb ilidad y m orta lidad , sobre todo si es subdiagnosticado y no tratado.

El tra tam ien to im p lica in tervenciones no farm acológicas y farm acológicas que deben im p lem enta rse cuando las p rim eras son insufic ientes.

El d e lir iu m constituye una em ergencia ps iqu iá trica y p lantea m ú ltip le s d iagnósti­cos d ife rencia les, que tendrán d ife rentes im p licanc ias te rapéu ticas [65) (Tabla 2).

El tra tam ien to dependerá de la etiología en cues tión y la in te rn a c ió n de estos pacientes deberá llevarse a cabo en una

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L D'Atessío, A Sánchez T(Kanzo, F Hansen y L Avigo // Tratamknto tarmacoiógico de la tase aguda tfescotnpensada de los trastornos psicóticos

ins tituc ión que cuente con un servicio de cuidados intensivos. G enera lm ente e l t ra ­tam ien to fa rm aco lóg ico se indicará en los pacientes con tendencia a la excitación psi- com otriz con el objetivo de lograr la sedación.

Hasta hace poco, las benzodiazepinas y los an tips icó ticos típ icos eran com únm ente u tilizados en e l tra tam ie n to farm aco lóg ico de l de íirium . pero los efectos adversos extrap iram ida les y an tico liné rg icos de los an tips icó ticos típicos, así com o los efectos negativos de las benzodiazepinas sobre las funciones cognitivas. indican lim ita r su u t i­lización en estos pacientes, qu ienes son genera lm ente de edad avanzada y presen­tan o tros prob lem as m édicos (66).

Es ind icado ev ita r los fá rm a co s con acción an tico liné rg ica (por e jem plo, feno- tiazinas. clozapina. olanzapina) ya que pue­den em peorar e l cuadro confusional [24. 57] (Tabla 3],

Si bien los an tips icó ticos atípicos han dem ostrado se r eficaces en el tra tam ien to de los sín tom as psicóticos asociados con el de lirum , s igue siendo el ha loperido l e l fá r ­m aco de p rim era elección, m ás seguro y m ayorm ente estudiado, adm in is trado en dosis de 0.5 a 5 mg en las fo rm as graves a m oderadas de l cuadro clínico, y de 5 m g a 10 m g en las fo rm as graves (6A). En pacien­

tes con a lto riesgo de reacciones ex trap ira ­m idales. com o ancianos o pacientes con an teceden tes de reacc iones severas al ha loperido l. se indican dosis m uy bajas de h a lo p e r id o l o b ien se pueden u t il iz a r an tips icó ticos atíp icos:

La risperidona en dosis bajas: 0.25 a 1 mg. titu la nd o la dosis len tam ente [24. 66].

La quetiapina en dosis de 25 a 100 mg duran te los p rim eros días es bien tolerada, y puede usarse hasta 600 m g; aunque la sugerencia es de 25-50 mg cada 4 horas en caso de ag itación o ante e l aum ento de la s in tom ato logía (40. 67. 68). La quetiap ina se caracteriza por un p e rfil sedativo, ausencia de efectos an tico liné rg icos y baja incidencia de efectos adversos extrap iram ida les. por lo que resu lta ú t il com o opción en los pacientes con sín tom as psicóticos y en fe r­medad de Parkinson (psicosis dopam ino- m im éticas). constituyendo una a lte rna tiva que reem plaza a la clozapina (69. 70],

La olanzapina se recom ienda en casos de ag itación leve a m oderada en una dosis in i­c ia l razonable, que puede se r aum entanda a 20 m g po r día ya que no se ha observado una m ayor eficacia a dosis más altas (71. 72],

Con ziprasidona se dem ostró que e l efec­to secundario sobre e l in tervalo QT lim ita e l

TABLA 2Diagnóstico diferencial del síndrome confusionalA. Trastornos inducidos por sustancias, a. intoxicación aguda

/ b. abstinencia.

B. Trastornos afectivos mayores, psicosis maníaco depresiva

IDSM IV: trastorno bipolar).C. Trastornos de personalidad (descompensación aguda).

D. Delirium:é. por compromiso neurológico agudo/b.enfer»

medad degenerativa crónica reagudi2ada /c . intoxicación.

E. Enfermedad clínica (enfermedad médica): a. Epilepsia / b.

Tirotoxicosis.F. Inducido por fármacos: a. Corticoesteroides / b.

Anfetam inas/c. Interferón/d. Drogas antipalúdicas.

TABLA 3Tratamiento del síndrome confusional con síntomas psicóticos1. Determinar etiopatogenia.

2. El objetivo del tratamiento psicofarmacológico es sedar al paciente en los casos que existiere agitación y/o excitación

asociada.

3. Evitar fármacos de acción anticolinérgica (fenotiazinas.

clozapina. olanzapina!.

i . Evaluar riesgo de efectos adversos extrapiramidales.

5. Los antipsicóticos de elección son.- Haloperidol: 0,5 - 5 mg.

- Risperidona. 0,25 • 1 mg.

- Quetiap<na: 25 - 600 mg._________

6. La benzodiazepina de elección es:

• Lorazepam: 0.5 - 1 mg l/m.

EDITORIAL SCIENS195

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LM Zieher • MC Brió ¡ i Tratrado de Psicofarmacología i NearKieacia. Volumen I. Esquizofrenia i otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

U S O ; es así que. a raíz de in fo rm es de efec­tos adversos card iovasculares asociados con el uso de an tips icó ticos atíp icos en pacientes con dem encia, la A dm in is trac ión de A lim en tos y M edicam entos (FDAl em itió, en 2005 una advertencia en re lación con m ayor riesgo de m orta lidad asociado con el uso de este an tips icó tico ati'pico en pacien­tes ancianos con dem encia 173],

Las benzodiazepinas son de m ayor r ie s ­go. en especial, en aque llos pacientes en los cua les se sospeche in toxicación por sustancias depresoras de l SNC (por e jem ­plo. e tano ll. De u tiliza rlas , se pre fiere e l lorazepam [0.5 a Im g l. de buena biod ispo- n ib ilid ad in tra m u s c u la r y ausenc ia de m etabo lism o hepático [24. 64. 74].

Otra opción en pacientes ancianos con ag itación m oderada e insom nio es la trazo- dona. Si bien es un antidepresivo, su pe rfil sedativo y la baja acción an tico liné rg ica pe rm ite o to g ra r a n s ió lis is e in d u c ir e l sueño en dosis de 50 a 100 m g/día 1251. Se deberá con tro la r especia lm ente la a p a ri­ción de hipotensión ortos tá tica provocada por bloqueo a l . por e l riesgo que im p lican las caídas en esta población de pacientes. La risperidona. la quetiapina y la trazodona presentan acción bloqueante sobre esta

población de receptores (24. 57).Todas las m edicaciones pueden ser in te ­

rrum p ida s luego de 7-10 días sin d ificu ltad luego de la m ejoría, una vez que el senso­rio esté reestablecido. desaparezcan los sín tom as psicóticos y se haya norm alizado el c ic lo de sueño-v ig ilia .

ConclusiónLa elección del tra tam ie n to ps ico farm a-

cológico en pacientes con tras to rn os psicó­ticos en fase aguda de descom pensación plantea una evaluación diagnóstica s indro - m ática tom ando en cons ideraco ión los p rinc ipa les d iagnósticos d ife rencia les cate- gorizados en las nosografías actuales. En estas condic iones la elección y la im p le - m en tac ión de l esquem a fa rm a co ló g ico buscarán d is m in u ir la s in to m a to log ía aguda ten iendo en cuenta la aparic ión de efectos adversos m edicam entosos y/o e l em peoram iento de la s ignosintom ato logi'a de base inducido po r psicofárm acos [SES. v ira je m aníaco, e tcé te ra ]. Para e llo se deberá evita r la asociación irra c ion a l de psicofárm acos y la po lifa rm acia . buscando ind iv idua lizar e l esquem a ps ico farm aco ló - gico apropiado para cada paciente.

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Segunda Parte

Tratamiento farmacológico de mantenimiento de los tras­tornos psicóticos: fase crónica compensadaAdriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen y Luciana D'Alessio

A Sánchez Toranzo, F Hansen y L O'Alessio U Tratamiento tfe mantenimiento de los trastwnos psicóKcos: fase crónica compensada

Durante la fase o período de estabiliza­ción de los trastornos psicóticos la inter­vención farmacológica se planificará de acuerdo con un diagnóstico psiquiátrico más completo, teniendo en cuenta: la infor­mación suministrada por la fam ilia (ante­cedentes familiares y personales que pue­dan tener relación con la enfermedad del paciente!, la existencia de tratam ientos previos y la evolución del cuadro clínico (respuesta farmacológica inicial). Con res­pecto a este últim o punto, es de im portan­cia considerar el tipo de tratamiento recibi­do (solo tratam iento farmacológico o en combinación con una estrategia psicotera- peútical.

También se valorarán los parámetros psicofisiológicos y psicodinámicos que. junto con los resultados obtenidos de los estudios com plem entarios [laboratorio, imagenología. electrofisiología. etcétera] previos y/o actuales, perm itirán la elabora­ción de un psicodiagnóstico responsable, adecuado y necesario para la instauración de un tratam iento interdisciplinario.

El tratamiento psicofarmacológico de los trastornos psicóticos agudos debe instau­rarse a la brevedad posible, ya que aún no se descarta la posibilidad de que las des­compensaciones producidas por episodios psicóticos tengan un efecto lesivo de tipo irreversible o permanente sobre el SNC. Algunos autores postulan que el retraso en el inicio del tratam iento psicofarmacológi­co puede modificar, en forma negativa, el

curso de la enfermedad (1).Si bien la dirección del tratam iento fa r­

macológico presenta una apoyatura sobre los criterios diagnósticos del DSM IV. no debemos olvidar el carácter lim itado que tienen estas clasificaciones, y la necesidad de inclu ir en su elaboración una mirada dimensional y psicopatológica del paciente. El objetivo de establecer un diagnóstico categórico y dimensional es el de orientar la elección de los fármacos a corto y a largo plazo, en una forma adecuada y racional.

Durante la fase de mantenimiento, la vía de administración que se elige como p ri­mera opción es la oral, aunque esta situa­ción ideal no siempre es posible debido a la baja adiierencia a l tratam iento que tienen los pacientes con estas patologías [2].

A continuación se desarrollarán las prin­cipales pautas terapeúticas requeridas para el abordaje farmacológico racional de los principales trastornos psicóticos.

EsquizofreniaEl diagnóstico actual de esquizofrenia

posee un sentido muy amplio que incluye diferentes subtipos de enfermedad mental crónica y recidivante, los cuales se diferen­cian en mayor o menor grado de las psico­sis afectivas puras (antiguas psicosis maní- aco-depresivas).

El diagnóstico de esquizofrenia implica una enfermedad mental grave caracteriza­da por síntomas positivos [alucinaciones, ideas delirantes, alteraciones del lenguaje.

EDITORIAL SCIENS199

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LM Zieher • HC Brió i i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

conducta desorganizada, ag itación y con­ducta ca ta tón ica ], s ín tom as nega tivos (ap lanam iento afectivo, pasividad, re tra i­m iento em ocional, alogia, abulia, anhedo- nia] y sín tom as cognitivos (neologism os, a lte rac iones en la flu idez verbal, incohe­rencia en las asociaciones, a lte rac iones en la atención, en la concentración, a lte rac io ­nes en e l procesam iento de la in form ación), que in fluyen y condicionan la vida de los pacientes. Los sín tom as se re lacionan con dife ren tes grados de a lte rac iones fun c io ­nales y sociales que pers is ten [31.

A lgunos au tores consideran dos catego­rías p rinc ipa les: s ín tom as positivos y nega­tivos; y una tercera categoría, la de desor­ganización [re ferida a la conducta, e l d is ­curso y la a lte rac ión atencional). indepen­d izándola de los sín tom as positivos (ideas de liran tes y a lucinaciones]. Dividen los sín­tom as negativos en p rim a rio s y secunda­rios; los p rim ario s com o síntom as diana y/o núcleo del cuadro, cuando persisten a lo largo de l tiem po, com o síntom as res i­duales. conform an e l s índrom e defic itario . Los secundarios, com o consecuencia de sín tom as positivos, de efectos adversos de los antips icó ticos. de la fa lta de inserción soc ia l y es tim u lac ión am b ien ta l [A]. Los sín tom as agresivo /hostiles están re lac io ­nados con la hos tilidad , la agresiv idad hacia sí m ism o y/o terceros, y la a lte rac ión en e l con tro l de los im pulsos. También puede encontrarse síntomas depresivo/ansio­sos en los pacientes esquizofrénicos.

Las de fin ic iones y los c rite rio s para esta­b lecer e l d iagnóstico de esquizofrenia han experim entado m uchos cam bios im p o rtan ­tes a lo largo de los años. En este capítu lo se considerarán los s istem as c las ifica to - rios ac tua lm ente u tilizados en Psiquiatría (DSM-IV e CIE 10); estos s is tem as de diag­nóstico operativo, si bien pe rm iten un ifica r

e l id iom a nosográfico. deben u tiliza rse en com binación con las descripc iones clín icas c lásicas re lacionadas con una sem iología d im ensiona l y basadas en e l desa rro llo de m odelos teóricos psicopatológicos. en el m om ento de e leg ir la estrateg ia te rap éu ti­ca (psicológica y psicofarm acológ ica] m ás adecuada para un paciente [5].

El tra tam ie n to fa rm aco lóg ico es un com ­ponente fu n d a m e n ta l de la es tra te g ia exhaustiva para e l tra tam ie n to de la esqu i­zofrenia. La fa rm aco te rap ia rac iona l puede c o n trib u ir en gran m edida a l a liv io de los sín tom as y a una recuperación psicosocia l m ás am p lia de los individuos afectados [6],

El objetivo a corto plazo es la com pensa­ción de l episodio agudo, y la reducción s in ­tom ática que ponga en riesgo la vida del paciente y/o la de terceros. El objetivo a la rgo plazo de l tra tam ie n to fa rm aco lóg ico es m in im iza r los síntom as y dé fic it fun c io ­nales. pe rm itiendo la m e jo r re inserción socia l posible.

Abordaje farmacológico de la esquizofrenia durante la fase de estabilización

En esta fase la gravedad de los síntom as agudos dism inuye. Los objetivos de l tra ta ­m iento son: la d ism inuc ión sin tom ática , conso lida r la rem isión, m in im iza r la proba­bilidad de recaída, y au m en ta r la adap ta­ción socia l (41. El tra tam ie n to fa rm aco lóg i­co de elección se basa en la u tilizac ión de fá rm acos de l grupo de los antips icó ticos como monoterapia. Todas las drogas antipsi- cóticas que han sido aprobadas por en tida ­des reguladoras son superio res a l placebo en la reducción de los síntom as psicóticos positivos. También reducen la s in tom ato lo - gía negativa (sobre todo, los sín tom as negativos secundarios a las ideas d e lira n ­tes y a lucinaciones, com o e l re tra im ien to socia l y la evitación), pero la m agnitud de

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A Sánchez Toranzo. F Hansen y L O’Atessio // Tratamiento de manlenimiento de los trastornos psicóficos: fase crónica compensada

SU efecto es m enor que sobre los sín tom as positivos, y e l efecto sobre los sín tom as negativos residuales o e l síndrom e de fic ita ­rio es pequeño. El dé fic it cognitivo es habi­tu a l en la esquizofrenia, y ac tua lm ente es un im portan te cen tro de atención de la investigación y un posib le blanco de la fa r- m acoterapia. En esta área, los an tips icó ti- cos atípleos exhiben ventajas sobre los típ i­cos por p resen ta r m enos efectos adversos cognitivos 16).

En e l tra tam ie n to de estab ilización se u ti­liza la m ism a dosis que fue efectiva en la fase aguda, du ran te 3 a 6 m eses [7). La vía o ra l es la de elección en p rim era instancia ya que presenta ventajas po r sobre la vía in tra m u scu la r (com odidad para las tom as y no produce daño tisu la r). La presentación en com prim idos es la indicación habitual, aunque las so luc iones y los com prim idos so lub les son ú tiles para los pacientes que tienen alguna a lte rac ión en la deglución 16).

Todos los an tips icó ticos la típ icos y típ i­cos! tienen una la tencia de acción sobre los s ín tom as de la esquizofrenia que oscila en tre A a 6 sem anas. En general, las a lu c i­naciones rem iten m ás rápido que las ideas de liran tes [71. Los an tips icó ticos se asocian con d is tin tos riesgos de p roduc ir una va rie ­dad de efectos adversos, de índole m etabó- lico. neuro lóg ico. sexual, endócrino. sedati­vo y cardiovascular. El p e rfil de efectos adversos para cada an tips icó tico orien ta rá la elección de l fá rm aco para cada paciente en p a rtic u la r 14).

Elección del antipsicóticoActua lm en te , se considera a los a n tips i­

cóticos atípleos, drogas de p rim era e lec­ción en e l tra tam ie n to de la esquizofrenia dada la eficacia sobre los síntom as pos iti­vos. negativos, cognitivos y afectivos, ade­m ás de la baja producción de sín tom as

extrap iram ida les. Sin em bargo, los a n tips i­cóticos típ icos siguen utilizándose com o fá rm a co s de p rim e ra e lecc ión en los m edios de bajos recursos com o e l hospita l público (6. 7).

Ordenados según la fecha en que fueron aprobados po r la PDA contam os con la c lo - zapina. la risperidona. la olanzapina. la quetiapina. la z iprasidona. e l a rip ip razo l y la pa liperidona.

La clozapina fue aprobada en 1990 deb i­do a su m ayor eficacia en pacientes res is ­ten tes a l tra tam ien to , a pesar de asociarse con un m ayor riesgo de provocar ag ranu lo - c itos is [efecto secundario po tencia lm ente le ta ll. La resistencia a l tra tam ie n to se de fi­ne com o una respuesta negativa previa a com o m ín im o 3 antipsicóticos. sin ningún período de buen func ionam ien to durante los 5 años an terio res, seguida de la ausen­cia de respuesta a l ha loperido l en un ensa­yo de 6 sem anas de duración 16I. Otros autores consideran e l uso de clozapina cuando no ha habido respuesta a dos antipsi­cóticos Iconsecutivam ente). uno de los cua­les. a l m enos, debe ser de segunda gene­ración 14). La clozapina ha dem ostrado ser efectiva en la reducción de las conductas suic idas en pacientes con esquizofrenia o tras to rn o esquizoafectivo con a lto riesgo de suicidio, así com o en la reducción de la hostilidad y la agresividad en pacientes con sín tom as res is tentes a l tra tam ien to . Sin em bargo, debido a su eficacia en la reduc­ción de s ín tom as pos itivos res is ten tes, p rá c tica m e n te sin e fectos secu nd a rio s extrap iram ida les ni d isquinesia tardía, la clozapina es una opción te rapéu tica para los pacientes graves con una supervisión m édica adecuada (6. 8).

Las dosis recom endadas son:Clozapina: 300-900m g/día.R isperidona: 2-8m g/día.

EDITOKIAI, SClklNS2 0 1

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LM Zieher - MC Brió H Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, tsquízoirenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas

Olanzapina: 10-30mg/día.Quetiapina: 300-800mg/día.Ziprasidona: 80-160mg/día (9).Aripiprazol: 10-30 mg/día [10-111.Sertindol: 12-24mg/día (12).Paliperidona: 6-12mg/día 113-U).

Los antipsicóticos típicos tienen la misma eficacia que los atípicos, pero los efectos secundarios varían en función de la potencia del fármaco. En térm inos genera­les. los antipsicóticos típicos tienen mayor riesgo de producir efectos adversos extrapira- midales (sobre todo los de alta potencial (31.

Elección del esquema farmacológicoDiferentes factores deben ser tenidos en

cuenta en la elección del esquema psico- farmacológico que se utilizó. Entre ellos es necesario considerar:

1] Antecedentes de respuesta a psicofár- macos; historia farmacológica.

2] Tolerancia a los fármacos adm inistra­dos durante la fase aguda.

La aparición de ciertos efectos adversos frecuentes como los síntomas extrapirami- dales [SEP) y el desarrollo de síntomas negativos secundarios, plantea modifica­ciones en el esquema terapéutico que se va a utilizar

31 Aparición de síntomas negativos secundarios.

Suelen ser difíciles de diferenciar de los síntomas negativos propios de la enferme­dad los cuales suelen ser refractarios a los antipsicóticos. incluso a los atípicos. Estos síntomas aparecen principalmente en los pacientes con trastornos psicóticos de evo­lución crónica y recidivante [esquizofrenia residuall. Cuando los síntomas negativos aparecen en el curso subagudo del tra ta­miento (prim er mes) podrían corresponder a un efecto adverso de la medicación, rela­

cionado con el bloqueo D2. En estos casos se deberá pensar en la rotación a un antipsi- cótico de baja potencia bloqueante D2. y de ser posible un atípico (21.

41 Compromiso neurológico.Existen pacientes con trastornos psicóti­

cos secundarios a la presencia de una patología neurológica determinada, o bien a la existencia de disfunciones neurológi- cas con o sin lesión estructural cerebral detectable con las neuroimágenes. que se manifiestan clínicamente con alteraciones de las funciones mentales superiores y de la conducta. Estos pacientes constituyen un grupo heterogéneo en los que se pueden encontrar antecedentes de lesión cerebral estructural u otra enfermedad neurológica determinada, hallazgos patológicos en el EEG o en las imágenes (por ejemplo. TAC. RMNl. y alteraciones neuropsicológicas. El térm ino organicidad cerebral ha sido u tili­zado por la CIE 10 para referirse a este grupo heterogéneo de pacientes.

Las enfermedades neurológicas en las que se puede observar el desarrollo de epi­sodios psicóticos agudos y subagudos incluyen: la encefalitis epidémica, la enfer­medad de Parkinson. las meningitis y otros procesos infecciosos del SNC. los tumores del SNC. la esclerosis múltiple en su etapa inicial, la corea de Sydenham. las enferme­dades neurodegenerativas del SNC y la epi­lepsia. Clínicamente, se caracterizan por la aparición de delirio y alucinaciones asocia­dos con algún grado de entorpecimiento de la conciencia y amnesia. Estos pacientes con antecedentes de lesión neurológica presentan un mayor riesgo de desarrollar reacciones paradojales a algunos fárm a­cos. como las benzodiazepinas de alta potencia (por ejemplo, clonazepam. alpra- zolam).

En el caso de la epilepsia, las formas par-

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A Sárchez Toranzo. F Hansen y L O’Alessio // Tratamiento de mantenimiento de los trastornos psicóUcos: fase crónica compensada

cíales de l lóbu lo tem pora l, y en m enor m edida las de l lóbu lo fron ta l, tienen una m ayor frecuencia de asociación con d is tin ­tas fo rm as clín icas de tras to rn os ps icó ti- cos. Las fo rm as m ás frecuentes son las psicosis agudas posticta les, genera lm ente reversib les y au to lim itadas, y las crón icas in te ric ta les , s im ila re s a la esquizofrenia y a algunas fo rm as de tras to rn o esquizoafecti- vo. Am bas se d ife rencian de las fo rm as id iopáticas por p resen ta r una m e jo r evolu­ción en cuanto a la preservación de l afecto y de la voluntad. Estas ú ltim as requieren tra tam ie n to antips icótico, cuidando de no d is m in u ir e l um b ra l convulsivo y em peorar las c ris is ep ilépticas. Si bien todos los an tips icó ticos d ism inuyen e l um b ra l con­vulsivo y provocan a lte rac iones e lec troen- cefa lográficas, no todos lo hacen con la m ism a frecuencia. Los an tips icó ticos que m ás afectan e l um b ra l convulsivo son las fenotiazinas y la clozapina. La risperidona es uno de los an tips icó ticos que m enos afecta e l um b ra l convulsivo, a l igua l que el h a lo pe rido l y e l b ro m pe rido l. en tre los an tips icó ticos típ icos [2. 5. 16].

Drogas coadyuvantesA lgunos pacientes con tinúan presen tan­

do s in tom ato logía aguda de c ie rta gravedad Icom o la excitación m oderada, la tendencia a la im pulsiv idad, e l insom nio) por lo que se puede im p lem e n ta r a corto plazo fá rm acos coadyuvantes, con e l objetivo de m e jo ra r la s in tom ato logía concom itante a l cuadro c lí­nico de base. Los fá rm acos m ás u tilizados com o tra ta m ie n to coadyuvante son las benzodiazepinas [que deben se r re tiradas cuando ha hecho efecto e l an tips icó tico ] 13.4. 7. 15], Los an tiep ilép ticos carbam azepi- na. ácido valpro ico. lam o trig ina y top iram a- to. se u tilizan com o coadyuvantes de los an tips icó ticos en los casos que presentan

im pulsiv idad, agresividad, ag itación, con­ductas vio lentas, y en poblaciones especia­les com o aque llos pacientes que tienen a lte rac iones en e l EEG que sugieren ac tiv i­dad codicia (3. k, 7].

La im pulsiv idad y la agresividad en el contexto de la psicosis esquizofrénica hab i­tua lm en te responden a l tra tam ie n to an tip ­sicótico. Sin em bargo, se ha dem ostrado que e l litio , la carbam azepina y e l ácido v a l­proico tendrían eficacia sobre la im p u ls iv i­dad. la agresividad y la vio lencia en pacien­tes con tras to rn os de la personalidad (19. 20 . 21 ).

A pesar de la poca d isponib ilidad de t ra ­bajos que evalúen la eficacia de l litio y los a n tie p ilé p tic o s en tra s to rn o s ps icó ticos com o las psicosis esquizofrénicas y esqui- zoafectivas (en con traste con la gran can ti­dad de estudios que se desarro llan en pacientes con tras to rn o bipolar), su u tiliza ­ción en e l grupo de las psicosis no -b ipo la - res estaría indicada en aque llos casos en los cuales los sín tom as pertenecien tes a l área de l con tro l de los im pu lsos no respon­dan a l tra tam ien to antipsicótico.

A lgunos estudios realizados con carba­m azepina m encionan una posib le acción sinérg ica con e l an tips icó tico Iha loperido l] sobre los sín tom as agudos de la esquizo­fren ia (excitación) en dosis de 600 a 1.000 m g/día. Esta asociación p e rm itiría d ism i­n u ir la dosis u tilizada de l an tipsicótico. lo cua l sería especia lm ente ú t il en aque llos pacientes con riesgo de de sa rro lla r efectos adversos ex trap ira m ida les dosis depen­dientes. Estos resu ltados han sido observa­dos. a pesar de l efecto de inducción enzi- m ática (s istem a enz im á tico m ic ro som a l hepático c itocrom o P-450] que presenta la carbam azepina sobre e l m etabo lism o del ha loperido l. que produce la reducción de la concentración p lasm ática de este ú ltim o.

EDITOKIAI, SClklNS203

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LM Zieher • HC 8ri6 I I Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia, Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

El litio demostró tener una utilidad limi­tada; cuando se lo agrega a algún antipsi- cótico puede potenciar la respuesta en general, así como mejorar los síntomas negativos. También mejora la excitación, la irritabilidad, la higiene, la cooperación, etcétera. Demostró eficacia en la mejoría de síntomas afectivos en pacientes esqui­zofrénicos [A. 22).

El uso de BZD a largo plazo está indicado específicamente en las formas de psicosis catatónicas. o como coadyuvante para dis­minuir las dosis del antipsicótico en caso de SEP [por ejemplo, acatisia]. Existen difi­cultades para retirar las BZD. debido a la dependencia que causan luego de trata­mientos de más de 6 semanas de duración. 1571. Aun así. en los pacientes estables se recomienda disminuir la dosis en forma muy paulatina, ya que muchas veces fun­ciona como refuerzo positivo para el paciente, al tener que tomar menos.

Los esquemas de la fase de manteni­miento del tratamiento farmacológico de los trastornos psicóticos se resumen en la Figura 4.

En muchas instituciones existen grupos de medicación y de psicoeducación para pacientes y/o familiares que sirven como estrategia para mejorar la adherencia en los tratamientos prolongados y fomentar la rehabilitación sociolaboral 153).

Durante esta etapa del tratamiento, debemos estudiar las formas de evolución de los trastornos psicóticos (diagnóstico longitudinal], con el objetivo de completar el diagnóstico transversal realizado en la fase previa. Serán de utilidad las diferentes categorizaciones semiológicas. aún vigen­tes. descriptas por los autores clásicos. Se observan diferentes tipos evolutivos en los trastornos psicóticos crónicos que tienen implicancias en el tratamiento psicofarma- cológico a largo plazo:

Esquem as terapéuticos de la fase de mantenimiento Los principales objetivos durante esta

fase son minimizar el riesgo de recaídas y favorecer la reinserción social y laboral del paciente (41. Es importante en esta fase estar alerta a la presencia de síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.

FIGURA 4

Tra tam ien to de los tra s to rn o s psicóticos duran te la fase de nrtantenim iento (C onsultorios externos!

Objetivos: m in im iza r e l riesgo de recaídas y favorecer lare inserc ión socio labora l del pacienteEvitar la asociación de psicofármacos. en especial deantipsicóticos.Optim izar e l tratam iento a largo plazo en lo posiUe con monoterapia.

TABU

Droga Dosis diaria (mg/día)

Risperidona 2-8

Olanzapina 10-30

Quetiapina 300-800

Ziprasidona 80-160

Aripiprazol 10-30

Sertindol 12-24

Paliperidona 6-12

Haloperidol 5-20

Trifluperazina 15-50

Tioridazina 300-800

Clorpromazina 300-1000

Duración del tra tam ien to psicofarm acológico

P rim er episodio:6 m eses a un año.Luego disminu> ción paulatina del antipsicótico

Segundo episodio: 2 a Sanos.Luego dism inución paulatina del antipsicótico

Tercer episodio: im plica tra ta m ien ­to Indefin ido por el alto riesgo de recaí­das.

• Los estab ilizan tes tienen latencia de acción de U días.• Supender e l antipsicótico una vez rem itid o e l cuadro agudo, en especial los antipsicóticos típicos de a lta poten­cia p o r e l riesgo de generar inversión a l polo depresivo.

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A Sánchez Toranzo. F Hanseo y L O'Alessio // Tratamiento de mantenimiento de los trastornos pacóGcos: fase cróaicd compensada

1] Los pacientes con tras to rn os ps icó ti- cos de evolución aguda y trans ito ria , que suelen ser recid ivantes [endógenos o in du ­cidos por sustancias): las fo rm as agudas y tra n s ito r ia s , aunque recu rren tes , deben se r dife renciadas de las fo rm as crón icas con sín tom as negativos y/o positivos pe r­sisten tes. po r sus im p licanc ias en la te ra ­péutica fa rm aco lóg ica en la fase de m an te ­nim iento.

Se caracte rizan po r un com ienzo brusco de la s in tom ato logía (m enos de dos sem a­nas). de caracte rís tica po lim orfa , re lac io ­nado en e l tiem po con un estrés agudo, y de buen pronóstico. A lgunos tras to rn os d iso ­c ia tivos graves se pueden con fund ir con este grupo clín ico y se deberá rea liza r un d iagnóstico d ife renc ia l (54).

2] Los pacientes con tras to rn os ps icó ti- cos de evo luc ión crón ica o pe rs is ten te (esquizofrenia, a lgunos tras to rn os esquizo- afectivos. tras to rn o de liran te): dentro de l grupo de las fo rm as pe rs is ten tes se in c lu ­yen las dos fo rm as clín icas descrip tas por T. J. Crow.

- Esquizofrenia T ipo I: se caracte riza por una m e jo r respuesta a los antipsicóticos. un predom in io de a luc inaciones y de lir io (síntom as positivos), la tendencia a la recu ­rrenc ia y la ausencia de a lte rac iones neu- ro rrad io lóg icas (55. 56).

- Esquizofrenia T ipo II: se caracteriza por un curso crón ico y de terio rante , con predo­m in io de sin tom ato logía negativa y pocos sín tom as positivos, una m ala respuesta terapéu tica a los antipsicóticos. y con a lte ­raciones neurorrad io lóg icas. in te lectua les y cognitivas [55. 56).

M uchos de estos pacientes pueden cu m ­p lir con los c rite rio s de esquizofrenia res is ­tente. es dec ir una respuesta insa tis fac to ­ria a dos o m ás estrateg ias te rapéu ticas basadas en un esquem a de m onoterapia y

a dosis y tiem po (cuatro a seis semanas) adecuados, y e l requerim ien to de l uso de clozapina o a lgún otro an tips icó tico atípico [3. 4).

Duración del tratamientoSe tendrá en cuenta los antecedentes

personales de l paciente con respecto a la evolución que haya presentado e l tras to rn o psicótico.

Cuando estam os fren te a un p rim e r ep i­sodio agudo, puede re su lta r d ifíc il de te rm i­na r si se tra ta de una fo rm a tra n s ito ria o persistente . Por lo tanto, en este caso se recom ienda co n tin u a r e l tra ta m ie n to a dosis te rapéu ticas po r un período que se encuentre com prendido entre 6 m eses y un año. Una vez cum p lido este tiem po, la reducción de la dosis deberá ser lenta [cada tres meses). Si estam os fren te a un segundo episodio, se recom ienda la im p le - m entación de un tra tam ien to de m ayor duración (2 a 5 años), m ientras que el desarro­llo de un te rce r episodio im p lica un tra ta ­m iento de tiem po indefinido.

En general, se ha establecido que ante la presencia de un p rim e r episodio psicótico de esquizofrenia, e l tra ta m ie n to deberá sostenerse de 1 a 2 años, y luego se podrá suspender len tam ente , con tro lando una posib le reaparic ión s in tom ática . A p a rtir de l segundo episodio, e l tra tam ie n to debe­rá m antenerse 5 años. Si duran te los ep i­sodios hubo hechos de vio lencia y/o in ten ­tos de suicidio, se podrá extender e l tra ta ­m iento m ás a llá de este lapso (7). La dosis u tilizada debe ser la m enor posib le para m in im iza r e l riesgo de efectos adversos. Se buscará la m enor dosis eficaz posible, y se aum en ta rá cuando aparezca a lgún em peo­ram iento del cuadro.

Un consenso danés propuso que luego de un p rim e r episodio se pueden usa r dosis

EDITORIAL SCILNS205

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LM Zieher - M C 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, bquizotrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas

tan bajas com o 2.5 mg de ha loperido l, pero si e l paciente ya ha ten ido m ás de un ep iso­dio la dosis de m an ten im ien to debe ser com o m ín im o 5 mg de ha loperido l o su equivalente. En otro consenso, se acordó la u tilizac ión de dosis levem ente in fe rio res a las de l tra tam ie n to agudo. Hay que tener en cuenta que dosis dem asiado a ltas o por dem ás bajas pueden in te r fe r ir en la re in ­serción socia l (4). Una a lta proporción de recaídas se debe a l in cum p lim ie n to con la m edicación. Como la esquizofrenia im plica escasa conciencia de enferm edad, conlleva una actitud negativa hacia la m edicación; e l abuso de sustancias, e l inadecuado cu ida ­do de l paciente por la red social, y una frá ­g il alianza terapéutica, tam bién son fac to ­res in fluyentes en las recaídas K l.

Una vez alcanzada la estab ilizac ión c lín i­ca a m ediano plazo, se recom ienda reduc ir hasta un 20% de la dosis utilizada en la etapa aguda cada 6 m eses hasta a lcanzar la m ín im a dosis de m an ten im ien to req ue ri­da po r e l paciente. La m ínim a dosis de m an ten im ien to considerada y aceptada son 2.5 m g/día de ha loperido l o bien 50 m g de decanoato de ha loperido l cada A sem anas. En los pacientes con evolución crón ica rec i­divante. se deberá cons idera r con tinuar con la m ism a dosis duran te seis meses, antes de in ic ia r su reducción.

En aque llos pacientes que abandonan el tra tam ien to , se podrá eva luar la utilización de fo rm as farm acéuticas de depósito (3. 4. 7]. Las fo rm as de liberac ión prolongada Idecanoato deha loperido l. decanoato de brom odol. pa lm ita to de p ipotiazinal consti­tuyen una opción ú til en los pacientes con baja adherencia, y s ín tom as extrap iram ida - les leves y/o negativos secundarios leves pero que tienen buena respuesta c línica con la m edicación ora l. Si bien se han aso­ciado con una m enor incidencia de efectos

adversos extrap iram ida les en com paración con las fo rm as respectivas de liberación inm ediata "no se debe ind ica r un fá rm aco de libe rac ión prolongada, sin antes haber probado, previam ente, la to le rancia a la fo rm a de liberac ión inm ediata".

Cuando e l pac iente expe rim en ta una recaída, la conducta por segu ir es. si re su l­ta posible, aum en ta r la dosis de l an tips icó - tico. o ro ta r a o tro an tips icó tico oral. Si la sospecha es que la causa de la reaparición s in tom ática tiene re lación con un in cu m p li­m iento. es factib le cam b ia r a un an tips icó ­tico in tra m u scu la r de larga duración, en lo posib le atípico. com o es e l caso de la rispe - ridona. De no ser viable, se ro tará a un típ i­co de acción prolongada. Esta posología tiene la ventaja de asegu rar un m e jo r cu m ­p lim ien to de l tra tam ien to , y la aparente m enor fluc tuac ión de los niveles p lasm á ti­cos de la droga, en com paración con la vía ora l, lo que ayudaría a una reducción de la incidencia de efectos secundarios (31. La desventaja que presentan es que. una vez in troducida la droga en el organism o, si aparecen efectos adversos serios, e l fá r ­maco no puede se r suspendido ab rup ta ­m ente. Es recom endable conocer la res­puesta de l paciente a esa m ism a droga, prim ero adm in is trada po r vía o ra l (aunque no es factib le con todas las presentaciones! [71. Las drogas m ás usadas en esta instan­cia son la r isp e rid on a (fo rm u la c ió n de m icroesferas inyectables, aprobada po r la PDA en 20031 [31. e l decanoato de ha loperi­dol. e l decanoato de b rom perido l. e l p a lm i­tato de pipotiazina y e l decanoato de zuclo- pentixol [71.

En esta etapa se traba ja rá con el pacien­te y la fam ilia , a los fines de exp lica r las desventajas de un abandono del tra ta m ie n ­to. y las posib les consecuencias c lín icas de un incum p lim ien to farm aco lóg ico .

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A Sánchez Toranzo. F Hansen y L O'Alessio // Tratamiento manlenimiento de los trastornos pscóGcos: fase cróciica compensada

Esquizofrenia resistenteLa respuesta lim itada a los an tips icó ticos

puede ser una caracte rís tica desde e l in icio de l curso de la enferm edad [debido a fac to ­res de l neurodesa rro llo l, o m an ifes tarse a lo la rgo de e lla [debido a procesos pa to lóg i­cam ente adaptativos) (¿I. La clozapina es una droga indicada en este tipo de pacien­tes. Lam entablem ente , a pesar de o p tim i­zar la m onoterapia con clozapina. a lred e ­do r de l 30% de los pacientes considerados res is tentes no responde a esta droga.

La com binación de an tips icó ticos o po li- fa rm ac ia es una es tra te g ia te rapéu tica hab itua l para la cua l no hay un consenso sólido. A lgunos au tores proponen añad ir un segundo an tips icó tico a los pacientes que no responden adecuadam ente a un típ ico o atípico. Sin em bargo, la potenciación de clozap ina con o tros an tips icó ticos tiene c ie rto apoyo en la b ib liografía . Parte de l fundam ento es com b inar un agente con m ayor bloqueo D2 que la clozapina. que tiene una afin idad baja y una constante de disociación rápida en este tipo de recep to r Una com binación posib le es clozapina con risp e rid on a 13]. Tam bién se han hecho pruebas agregándole otro atíp ico (d istinto de risperidona], y hay datos sobre la com b i­nación de r isp e rid o n a con o lanzap ina . Faltan estudios contro lados que avalen las consideraciones de los ensayos ab iertos. Otra potenciación posib le de la clozapina es com b inarla con terap ia e lectroconvulsiva Faltan estudios contro lados que avalen las consideraciones de los ensayos ab iertos.

Es necesario investigar nuevas e s tra te ­gias para los pacientes que son res is tentes a los an tips icó ticos atíp icos [A].

Tratamiento psicofarmacológico de otros trastornos psi- cólicos (criterios diagnósticos del DSM IV)Episodio esquizofreniforme

El esquem a te rapéu tico es s im ila r a l des- crip to para la esquizofrenia. Las dife rencias radican en la duración de l m ism o. Se reco­m ienda la u tilizac ión de bajas dosis de m an ten im ien to y. en caso de usar fárm acos típ icos, la posib ilidad de suspender g ra ­dua lm ente la m edicación antes de los seis m eses ya que hasta ese m om ento el riesgo de d e sa rro lla r d isqu inesias tardías es casi nulo (23).

Con a rip ip razo l se reporta una buena respuesta sobre los síntom as positivos y nega tivos que presen ta esta patología, com o tam b ién la buena to le ranc ia a l soste­ne r la m edicación a la rgo plazo si fuera necesario (2¿].Episodio psicótico breve

Estos ep isodios de corta duración requ ie ­ren tra tam ie n to ps icofarm acológ ico so la ­m ente duran te la fase aguda, y no se ju s ti­fica un tra tam ien to psicofarm acológ ico a la rgo plazo (23).Psicosis afectiva del trastorno bipolar

Los pacientes con tras to rn o b ipo la r pue­den presen ta r tras to rn os psicóticos agudos de fo rm a maníaca depresiva o m ixta. El t ra ­tam ien to varía según la fo rm a clínica con la que se presente.

En esta etapa de l tra tam ie n to e l objetivo te rapéu tico p rinc ip a l consiste en lo g ra r la estab ilización de l ánim o, por lo que será necesario d isponer de una gam a de fá rm a ­cos posib les para la u tilizac ión en esta etapa aguda de la enferm edad.

Los fá rm acos clásicos de elección de p r i­m era línea son los estabilizadores de l esta­do de án im o, ta les com o e l litio , o agentes a n tie p ilé p tic o s com o ácido va lp ro ico u oxcarbazepina. Estos ú lt im o s son una a lte rna tiva cuando no hay respuesta, o bien

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LM Zieher - MC Brió ¡¡ Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas

cuando existe con tra ind icación o in to le ran ­cia a l litio .

Con el litio se observó una d ism inución en su uso duran te los ú ltim o s años, pero todavía es la m edicación recom endada de prim era línea com o estab ilizador de l esta­do de án im o en ep isodios agudos y durante e l m anten im ien to . Con respecto a este ión, hay m ú ltip le s estudios que sugieren que el litio reduce la a lta tasa de su ic id ios asocia­dos con los tras to rn os de l estado de ánim o. La mayoría de los expertos consideran que e l litio sigue siendo una piedra an gu la r en la terap ia de los tras to rn os bipo lares [25).

El va lproato ha recib ido la aprobación re g la m e n ta ria com o tra ta m ie n to de la manía aguda como también la carbamazepina.

La oxcarbazepina dem uestra ser com pa­rab le en cuanto la eficacia con e l valproato. pero su perfil de efectos adversos es mayor [261.

Otra serie de an tiep ilép ticos com o la lam otrig ina , e l gabapentín y e l top iram ato podrían u tiliza rse en m enor medida. Pero en esta etapa probablem ente estos fá rm a ­cos no alcancen para resolver la m agnitud de l cuadro c línico. La segunda línea de fá r­macos indicada para e l caso son los antipsi- cóticos atíp icos [27. 281.

El uso de clozapina, olanzapina y r isp e ri- dona es eficaz tan to com o m onoterapia y com o com plem ento de l litio o valproato. y presenta un p e rfil de efectos adversos to le ­rab les fren te a la eficacia de la respuesta terapéutica. De igua l m anera, la com b ina­ción de un an tips icó tico con valproato pro­porciona una m ejoría m ayor en la manía que los fá rm acos an tips icó ticos usados en m on o te ra p ia . sobre todo en ep isod ios maníacos con síntom as psicóticos.

Dentro de los an tips icó ticos atíp icos la c lozap ina . si b ien p resen ta una eficaz acción para con tro la r los síntom as, exhibe un p e rfil de efectos adversos riesgosos y

m olestos. La agranu loc itos is , que conlleva aum ento de la m orta lidad , de te rm ina que este an tips icó tico sea usado com o de ú lt i­ma elección. En cuanto a otros efectos poco beneficiosos se encuentra e l aum ento de peso, la s ia lo rrea e im portan tes efectos an tico liné rg icos.

A diferencia de la clozapina. la olanzapina es e l an tips icó tico que m uestra una acción directa en el episodio agudo, tam bién da buenos resu ltados en e l tra tam ie n to de m antenim iento de estos pacientes [29.30.311.

La risperidona puede ser tam bién una droga de elección para e l con tro l de la manía aguda, debido a su seguridad y e fi­cacia. y tam b ién en e l tra tam ien to de m an­ten im ien to com o com plem ento de l tra ta ­m iento con litio o an tiep ilépticos.

Los efectos secundarios son leves y to le ­rab les aunque tam bién produce aum ento de peso.

Se concluye, entonces, que los an tips icó ­ticos atíp icos son considerados com o agen­tes de p rim era línea (32).

Con respecto a los an tiguam ente usados an tips icó ticos típ icos de a lta potencia b lo ­queante D2. se deberán u tiliza r con cu ida­do po r e l riesgo de vira je a l polo depresivo, o m ixto (33).

De no con ta r con la posib ilidad de u tiliza r a n tips icó ticos atíp icos. se p re fie ren los an tips icó ticos típ icos de baja potencia b lo ­queante D2 a dosis bajas [50-150mg) c lo r- prom azina y prom etazina. Esta ú ltim a es una fenotiazina de m uy baja potencia b lo­queante D2. ú t il com o hipnosedante por sus efectos antagon istas de l recep to r H1. En caso de con ta r con la vía o ra l se puede u tiliza r la tioridazina [34. 35. 36. 37).

Trastorno esquizoafectivoA lgunos autores ponen en te la de ju ic io

que se tra te de una entidad independiente.

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A Sáflctiez Toranzo. F Hansen y L O’Alessio U Tratamiento de manlenimiento de los trastornos pscóGcos: fase cróaica compensada

El tras to rno esquizoafectivo puede se r una varian te de la esquizofrenia con síntom as m uy p ro m in e n te s sob re e l estado de ánim o. Esta entidad m uestra la con cu rre n ­cia de sín tom as de dos patologías, la esqu i­zofrenia y un tras to rn o de l estado de án im o (depresión m ayor o tras to rno b ipo lar], lo que representa un desafío dentro de la nosología, ya que los signos y sín tom as conllevan a categorías lím ites entre los tra s ­tornos psicóticos y de l estado de ánim o [38).

Por este m otivo recom iendan e leg ir e l fá rm a co según la s in to m a to lo g ía de l paciente. Los fá rm acos de elección son los antipsicóticos. los an tirrecu rre nc ia le s y los antidepresivos.

No ha sido establecido aún si los a n tip s i­có ticos. po r sí so los, pueden m e jo ra r am bos síntom as, afectivos y esqu izo frén i­cos. En estos pacientes, los an tips icó ticos de a lta po tenc ia D2 pueden provoca r em peoram iento de la sintom atología depre­siva. o inversión de l cuadro hacia e l polo depresivo, por lo cua l se debe p re fe rir la u tilizac ión de an tips icó ticos de baja po ten­cia. o bien an tips icó ticos atípleos de acción com binada 5-HT2/D2.

Uno de los an tips icó ticos atípleos reco­m endados es e l a rip ip razo l debido a su e fi­cacia. sem ejante a la de l ha loperido l. y la baja frecuencia de aum ento de peso com ­parado con otros an tips icó ticos igua lm ente eficaces com o olanzapina. Las dosis reco­m endadas son en tre 10-15 m g/día. y se puede llega r a dosis de 30 mg si fuera necesa rio . Los e fectos te ra p é u tico s se observan a corto plazo du ran te la p rim era a segunda sem ana de tra tam ie n to con una m ejoría de las funciones cognitivas y de los sín tom as negativos, y en su pe rfil de efec­tos adversos puede presen ta rse insom nio, ansiedad, cefaleas y eventua lm ente acati- sia m . 39. ¿0. ¿1).

La risperidona es un agente que está asociado con una m ejoría en e l func iona­m iento cognitivo re lacionado con la ve loc i­dad de l procesam ien to , la a tenc ión , e l aprendiza je y la m em oria ; así com o e l fu n ­cionam ien to m o to r dentro de l g rupo de los atípleos (42. 43].

La ziprasidona es otro an tips icó tico de posib le uso en esta patología. En dosis de 80-160 m g/día por vía o ra l produce s ig n ifi­cativa m ejoría sobre sín tom as positivos y de m anera notoria sobre los negativos, p re ­sentando un bajo pe rfil de efectos adversos.

La ziprasidona se puede a d m in is tra r por vía in tra m u scu la r y puede se r indicada para casos de ag itación grave KA. 451.

La olanzapina y la quetiapina son ta m ­bién indicados, pero la desventaja de l tra ta ­m iento con estos fá rm acos es e l aum ento de peso sign ifica tivo que se genera a largo plazo (46).

E l a rip ip razo l en dosis de 10 a 15 mg tam bién se m uestra efectivo para la m e jo ­ría de sín tom as tan to positivos com o nega­tivos y es bien to le rado (39. 47].

E l uso de clozapina en estos pacientes ha sido recom endado en los casos de depre­siones inh ib idas y estados de aquinesia con s ín tom a s ps icó ticos. La aqu ines ia es m uchas veces ind ife renciab le de estados depresivos y de estados catatónicos [23).

A lgunos autores que postu lan que la c lo ­zapina tendría efecto estabilizante del ánim o [48).

Es de conc lu ir, entonces, que la efectiv i­dad de l uso de an tips icó ticos de nueva generación en esta patología es in te resan­te. com o tam bién se observa un m enor riesgo de una in te rnac ión o in te rrupc ión de l tra tam ie n to a la rgo plazo (49. 50].

E l uso de an tirrecu rre nc ia le s fue poco estudiado en los pacientes con tras to rn o esquizoafectivo. pero según los resu ltados

ED irO K lA I. SCIENS209

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LM Zieher • MC 8rió i i Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen I, Bquízoirenia y otras psicosis. Neurobíología r terapéuticas

prelim inares podrían ser de utilidad en las formas con predominio de sintomatología maníaca, funcionando como estabilizado­res del ánimo 123],

Los síntomas de depresión, muchas veces subsindrómica. aparecen com ún­mente en los pacientes de edad avanzada. Si bien la eficacia y la seguridad del uso de antidepresivos son escasas, como también la bibliografía a l respecto, en un estudio reciente se observó buena respuesta en la dism inución de síntomas depresivos y mejoría del funcionamiento y la calidad de vida con el uso de citalopram [511.

Los antidepresivos se indicarán en aque­llos pacientes esquizoafectivos que sufren un episodio depresivo mayor, teniendo en cuenta el riesgo de viraje al polo maníaco. Si bien no existe bibliografía que brinde seguridad sobre este tipo de prescripción, el bupropion podría tener menor riesgo. Los antidepresivos tricíclicos son los de mayor riesgo de inducir viraje, por lo que deben ser evitados (2. 52).

Trastorno deliranteEstas formas de psicosis crónicas se

caracterizan por el predominio de la a ltera­ción del pensamiento (delirio) y coincide en gran medida con las descripciones clásicas de paranoia descriptas por Kahlbaum y Kraepelin. La sintomatología delirante en estos trastornos suele ser resistente a l tra ­tam iento antipsicótico y es esencial el abordaje multidisciplinario [psicosociall y muchas veces requieren internación, espe­cialmente cuando presentan peligrosidad para terceros o provocan intensa disfuncio­nalidad social. En estos pacientes se reco­mienda el uso de antipsicóticos. en espe­cia l aquellos con acción combinada 5- HT2/D2. como la olanzapina. la risperidona. la quetiapina y la clozapina (2).

ConclusionesEl abordaje terapéutico psicofarmacoló-

gico de los trastornos psicóticos en sus dis­tintas fases evolutivas requiere, fundamen­talmente. de una metodología diagnóstica basada principalmente en criterios clínicos y evolutivos, ya que no contamos con méto­dos complementarios que presenten espe­cificidad diagnóstica. Para la elaboración de un adecuado diagnóstico clínico, se deberán tener en cuenta todos aquellos datos que resultan de la realización de un adecuado examen semiológico y del cono­cimiento de los elementos teórico-prácti- cos aportados por el minucioso, sensato y prudente estudio de la psicopatología. El uso de las clasificaciones actuales permite establecer un diagnóstico categorial en un corte transversal y longitudinal y permite identificar, solo parcialmente, la conducta terapéutica por seguir

Por lo tanto, en la elaboración de una estrategia terapéutica adecuada y racional resulta de fundamental importancia tener en cuenta, en prim er lugar, el momento evolutivo de los diferentes tipos de trastor­nos psicóticos. ya que nos perm itirá alcan­zar un abordaje más dinámico de este grupo de patologías de etiopatogenia incierta y clínica polimorfa. En segundo lugar, en todos los casos que requieran un tratam iento a largo plazo, el principal obje­tivo por alcanzar es la obtención de una adecuada eficacia terapéutica a través de la monoterapia evitando, de ser posible, las asociaciones farmacológicas en general y. en particular, las asociaciones de diferen­tes antipsicóticos. En los casos en que esta situación ideal no es posible de lograr por la refractariedad de las formas graves de psicosis, las asociaciones de psicofárma- cos pueden ser benéficas, siempre y cuan­do sean utilizadas de un modo racional y adecuado para cada paciente.

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Tratado d<Psícofarmacologfa y Neurociencia

Volumen I Esquizofrenia y.otras psicosis. Neurobioloqía y terapéuticas

Director Luis María Ziehei / / Editora científica' María Cristina B r i^

Las conceptualizaciones desarrolladas en las últimas décadas sobre las bases

biológicas de ta mente abrieron un panorama vasto, donde el borde de lo explorado

se desdibuja y se dirige al infinito.

Este proceso de progreso continuo del conocimiento, en áreas de investigación

básica en Neurociencia. se vinculan a su vez con la mejor comprensión, tanto de las

patologías que afectan al sistema nervioso central, como de la implementación de

las estrategias farmacológicas o psicoterapéuticas. con la posibilidad de una mejor

calidad de vida para los enfermos y sus familias.

Este texto, el primero de un conjunto de seis que conforman el Tratado de

Psicofarmacología y Neurociencia. reúne los avances en la Investigación básica y en

los tratamientos de las patologías psicóticas. tomando el consenso internacional en

la materia como un criterio sobre el cual basarse. Se exponen con rigurosidad los

abordajes farmacológicos, de neuroimágenes y de psicoterapias que conforman

una herramienta completa a disposición de los profesionales del área.

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