trasplante y rechazo
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PATOLOGÍA Y TERAPÉUTICA QUIRÚRGICA APLICADA
SISTEMA INMUNE Y TRASPLANTE DE ÓRGANOSMECANISMO DE RECHAZOIMPLICACIONES CLÍNICAS
Gasparini Laura NP 102225 GOD 2205
Indice:
● Introducción● Mecanismos de rechazo inmonológico a los
trasplantes● Formas clínicas de rechazo● Linfocitos CD4+ CD25+● Tratamiento del trasplante alogénico● Conclusíon
● Biblíografia
1980 2010
El trasplante de órganos ha pasado de ser un
tratamiento experimental y de altro riesgo
a formar parte de la rutina clínica de la mayoría de los grandes hospitales del mundo occidental.
Es el tratamiento de elección en las fases irreversiblesde insuficiencia funcional de diferentes órganos.
EN ESPAÑA
la cifra de donaciones es una de las mas altas del mundo:
33,8 donantes cadavéricos por millón de población
EN EUROPA
La media europea de donaciones de órganos:
14 donantes cadavéricosPor millón de población
Los esfuerzos realizados desde la Organización Nacional de Trasplante
desde su creación en 1989 estan dando unos resultados positivos
...a pesar de estos datos positivos hay problemas:
1_ Elevada morbimortalidad que lleva asociada el tratamiento indefinido inmonosupresor necesario para el mantenimiento de los trasplantes;
2_ Aparición de complicaciones cardiovasculares, infecciones oportunistas y tumores.
3_ Aparición del rechazo crónico que conllevala pérdida del injerto en muchos trasplantes:Los linfocitos T ejercen en el desarrollo de la respuesta inmune a los trasplantes
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
RECHAZO: respuesta inmune fruto de un proceso inflamatorio Porque los tejidos trasplantados provienen de individuos
Geneticamente diferentes.
TIPOS DE TRASPLANTES Y RESPUESTA INMUNE
Del mismo individuo: AUTOINJERTO → AutólogaDe un individuo geneticamente identico: ISOINJERTO → SingénicaDe un individuo de la misma especie: ALOINJERTO → AlogénicaDe individuos de especie diferente: XENOINJERTO → Xenogénica
DONANTE 1A RECHAZO 1A 1B RECEPTOR RECHAZO 1B
DONANTE 2 RECHAZO 2
RECHAZO 1B MUCHO MÁS RAPIDO QUE RECHAZO 2
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNE ALOGÉNICA
BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 6
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
MHC
ANTIGENOS RESPONSABLES DE LARESPUESTA ALOINMUNE
CLASE I:HLA-A,B,C
En todas las celulasPRESENTAN EL ANTIGENO
CLASE II:HLA-DR,DP,DQ
En macrofagos, LB...PRESENTAN EL ANTIGENO
CLASE III
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNE ALOGENICA
Los genes del MHC se eredan y tienen carácter autosómico Dominante que en histocompatibilidad denominamos haplotipo (HLA);
El efecto de una alta compatibilidad de las proteínas del sistema HLA entre donante y receptor varía según el órganoO tejido que se trasplante.
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES CELULARES DE LAS RESPUESTAS INMUNE ALOGÉNICA
Los linfocitos T son las células que inician las respuestas a lo trasplantes. El receptor de los LT inicia una señal de activacion cuando reconoce complejos de moléculas de HLAProprias unidas a péptidos derivados de proteinas estrañas.
Cada LT expresa muchas moleculas de un mismo receptorQue es especifico para un péptido determinado y una Molécula de HLA.
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES CELULARES DE LAS RESPUESTAS INMUNE ALOGÉNICA
Los linfocitos reconocen una molecula HLA especifica →
Se activan →
Los linfocitos CD 4+ reconocen moléculas de Cl II
Los linfocitos CD 8+ reconoscen moléculas de Cl I
Todos actuan con grande intensidad ante moléculas de HLA diferentes
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES CELULARES DE LAS RESPUESTAS INMUNE ALOGÉNICA
LB:
1) PRODUCEN ALO ANTICUERPOS ESPECIFICOS CONTRA LOS TEJIDOS DEL DONANTE
2) SON CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APC)
3) FORMAN PARTE DEL INFILTRADO INFLAMATORIO QUE SE ENCUENTRA EN ÓRGANOS RECHAZADOS
4) PUEDEN PRESENTAR ANTÍGENOS A LAS CELULAS CD4+ EN EL ORGANO RECHAZADO
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
BASES CELULARES DE LAS RESPUESTAS INMUNE ALOGÉNICA
NK:
Existen otras celulas, las Natural killers, que tienen Receptores activadores (KAR) y inhibidores (KIR) En sus proprias superficies
Las NK se activan detectando la ausencia De moleculas de proprias de HLA de CL I.
los linfocitos CD4+ reconocen péptidos derivados de las moléculas del MHC alogénico del donante que sido procesadas por las células presentadoras de antígeno del receptor y presentadasen moléculas del MHC propias. Se presentan péptidos deorigen alogénico en moléculas de clase-I a los linfocitos CD8+.
RECONOCIMIENTO ALOGENICO
VIA DIRECTA VIA INDIRECTA
Tejido alogenico con LT que reconocenlas moléculas intactas del complejo MHC alogénico en la superficie de las células del donante y se activan.
Los linfocitos CD8+ reconocen moléculas de clase-I y los CD4+ moléculas de clase-II.
ANTÍGENOS MENORES DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los antígenos menores son péptidos no codificados por elMHC y los genes que los codifican estan repartidos por el genoma.
IMPORTANCIA CLINICA:La respuesta a los antigenos menores la encontramos en la aparición de La enfermedad del injerto contra huesped GvHD en individuos Con trasplante de médula de donantes con HLA identicos.
ANTICUERPOS anti-HLA Y ACOMODACIÓN
Los anti-HLA se originan como conseguencia de transfusiones de sangre,Embarazos, rechazos previo de otro órgano. Sus presencia se asocia con El incremento del rechazo agudo y cronico y una disminución de la Supervivencia del injerto.
El fenomeno de ACOMODACIÓN indica que el injerto pasa a ser resistente A la inducción de daño tisular mediado por anticuerpos.
MECANISMOS DE RECHAZO INMUNOLÓGICO A LOS TRASPLANTES
FUNCIÓN EFECTORA DEL SISTEMA INMUNE:
1.RECHAZO HIPERAGUDO
2.RECHAZO AGUDO
3.RECHAZOCRONICO
El resultado tisular de la activación de los componentes del sistema inmune es una Reacción inflamatoria que varía según el órgano o tejido.
Los linfocitos T son los responsables del cominezo de esta respuesta inflamatoria.
1.RECHAZO HIPERAGUDO
SANGRE RECEPTOR ÓRGANO
<48H Evolución rapidaRespuesta secundaria a la unión de anticuerpos preformados Presentes en el suero del receptor + células del tejido →
Activación del complemento y cascada de coagulación →
Trombosis intavascular, isquemia, necrosis subsiguiente
Anticuerpos: - IgM de baja afinidad, especificos para los grupos sanguineos(impiden trasplantes de tejidos no compatibles ABO)
- IgG de alta afinidad, que reconoscen moléculas de HLA
2.RECHAZO AGUDO
Días- meses despues del trasplante
Presentación directa de los aloantígenos
Encontramos: CD4+, CD8+, LB y macrofagos
REVERSIBLE en la clínica: tratamiento con ESTEROIDES
Incidencia gracias a los fármacos inmunosupresores
3.RECHAZO CRÓNICO
Hay problemas para definir los daños, se consideran alteraciones vasculares y parenquimatosas
Hay 3 mecanismos de rechazo vascular crñonico:
Respuesta retardada de hipersensibilidadMediada por CD4+
Que activan los macrofagos
Y afectana célulasEpiteliales vasculares
CD8+ provocan citolisis
Directa de célulasParenquimatosas
O vasculares
Aloanticuerpos + Celulas endoteliales
Activan el complemento
Tratamiento dificil
Causa del mayor numero de pérdidad de trasplantes de larga evolución
ANTIGENICIDAD DE LOS DIFERENTES ÓRGANOS Y TEJIDOS
CONTENIDO CELULAR +
NIVEL DE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DERIVADAS DEL COMPLEJO MHC
INTENSIDAD RESPUESTA INMUNE
TRASPLANTE DE CORAZON:NO HAY TIEMPO PARA ESPERAR DONANTES HISTOCOMPATIBLES → CRITERIOS DIFERENTES
TRASPLANTE DE CORNEA:POCAS CELULAS
INMUNOCOMPETENTES → TRASPLANTE ESTENDIDO
→ ALTO PORCENTAJE DE EXITO
XENOINJERTO
DEMANDA DE ORGANOS, no eqiparada con incremento de órganos donados
Busqueda de un ser parecido en paso y fisiología: el cerdo*
Las celulas epiteliales de los cerdos expresan un determinante En sus glucoproteínas externas que se une a la mayoría de los anticuerpos del suero humano.
REACCIÓN DE RECHAZO HIPERAGUDO FULMINANTE
INVESTIGACIÓN EN LA INDUCCIÓN A LA TOLERANCIA
*hay tambien monos
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN EL TRASPLANTE
TOLERANCIA INMUNOLOGICA = ausencia de respuesta inmunologicas contra un grupo de antigenos especificos.
INDUCCIÓN A ALA TOLERANCIA:
1) eliminación o deleción clonal que implica la muerte celular por apoptosis
2) anergia clonal
3) supresioón de la respuesta inmune mediata por LT reguladores
TOLERANCIA A LARGO PLAZO → reducir el numero de las células Que responden especificatamente A los antigenos del donante
TRATAMIENTO DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO
HISTORIA:
1950: primeros protocolos inmunosupresores aplicados con éxito al trasplante cadaverico.
Incluian corticoides, 6-mercatopurina, aziatopirina + irradiación corporal total (aumento supervivencia)
El paso siguiente fué: el uso de anticuerpos antilinfocitarios → aumento de la supervivencia
1978: ciclosporina A → expansión de programas de trasplantes → pratica medica rutinaria
CICLOSPORINA A:
El MECANISMO DE ACCIÓN de la ciclosporina A Se basaba en la inhibición de la transcripción de la IL-2 y otras citocinas.
Las contribuciones posteriores de las terapias Inmunosupresoras se centran en inhibir la acción De los linfocitos T.
El uso de anticuerpos monoclonales de ratón dirigidosContra el marcador linfocitario CD-3 (tacrolimus) comparte El mecanismo de acción con las ciclosporinas, micofenatoMofetil, anticuerpos monoclonales contra CD25 yel receptor de IL-2.
Al disponer de multiples fármacos inmunosupresoresNO ES POSIBLE en la actualidad INHIBIR EL RECHAZODe los injertos de forma efectiva utilizando monoterapiaCon un único fármaco.
La norma es - utilizar combinaciones entre fármacos- inmunosupresión más intensa las primeras semanas
a partir de los tres meses hay:- adaptación injerto/receptor-disminuye el riesgo de rechazo- es posible eliminar algunos fármacos o disminuir dosis
Uso de los anticuerpos monoclonales
● Anticuerpos monoclonales anti CD-3● Timoglobulina● Anticuerpos monoclonales anti CD25
(humanizados como el daclizumab o quiméricos como el basiliximab)
Anticuerpos monoclonales anti CD-3
Anticuerpos que se unen a la proteina de membrana queForma parte de un complejo con el receptor de los linfocitos T.
EFECTO: lisis directa de los LT y inactivación funcional de TRC.
TTO DE ELECCIÓN para rechazo cortico-resistente
INCONVENIENTE: provocan liberación de citocinas → fiebreDolores musculares, sintomas digestivos, insuficiencia renal y Edema pulmonar.
EN LA ACTUALIDAD: se está evaluando una versión humanizada que no tenga inconvenientes.
Timoglobulina
La Timoglobulina es un tipo de anticuerpo utilizado Ocasionalmente durante la inducción en receptores Sensibilizados a antígenos del donante.
Suelen ser anticuerpos de conejos dirigidos contra Los linfocitos T humanos.
Anticuerpos monoclonales anti CD25 humanizados como el daclizumab o basiliximab
Anticuerpos que se unen al receptor de IL-2 que se expresaEn LT activados.
EFECTO: inmunosupresor al interferir con la acción de la IL-2 Eliminación de linfocitos que expresan CD25.Disminución del rechazo
UTILIZO: tratamiento de inducción en combinación con otros farmacos
Anticuerpo monoclonal Campath-1H
Anticuerpo dirigido contra el antigeno CD25.
EFECTO: disminuye masivamente el numero de linfocitos T y b.
USO: por el momento se restringe a protocolos de inducción
¿pero que es un protocolo de inducción?
Protocolos de inducción de tolerancia donante-especifica
Los protocolos inmunosupresores utilizados en trasplantes clinicos previenen el rechazo pero no inducen Tolerancia donante-especifica.
Tolerancia ҂ Inmunosupresión
Excepción Trasplante Hepatico:Posible retirar los fármacos inmunosupresoresSin que produzca rechazoPero NO induce TOLERANCIA donante-especifica
QUIMERISMO
El QUIMERISMO es una estrategía que implica la inducción a la tolerancia central mediante deleción en el timo de linfocitos T alorreactivos.
Mecanismo de acción: Inducción de muerte celular por apoptosis de LT.
Procedimiento: administración de médula ósea del donante del Órgano trasplantado de manera que se produzcaUna repoblación del timo del receptor por parte Del donante.
Inconveniente: requiere normalmente un tto de condicionamiento Muy agresivo en el receptor.
ESTADO DE TOLERANCIA PERIFERICA
El estado de tolerancia periférica puede generarse con la reducción Numerica del repertorio de linfocitos T alorreatctivos y la generaciñon Simultánea de linfocitos inmunoreguladores.
TRATAMIENTO: inhibición parcial de la activación linfocitaria
EXITO: alto % en ratas y ratones Fracaso con animales (primates) próximos al ser humano
EXPLICACIÓN: roedores de laboratorio y seres humanos sufrenDiferentes exposiciones a antigenos ambientales → Contingente de linfocitos de memoria distintos
USO TERAPÉUTICO DE LAS CÉLULAS REGULADORAS
En modelos in vivo la tolerancia al trasplante se puede trasferir Mediante transfusión celular de linfocitos CD4+ Desde: animales en los que se ha inducido tolerancia a un
Determinado injerto A: animales previamente no expuestos a dicho antigeno
Otra posibilidad ex vivo generar y inducir expanción clonal Mediante cultivos con citocinas
Para poder minimizar el uso de fármacos inmunosupresoresHay que eliminar el mayor numero de LT alorreactivos Del receptor.
CONCLUSIONES:
Monitorizar las respuestas donante-especificas mediante pruebas para evaluar si los protocolos de inducción son eficaces
La aplicabilidad clinica de muchos de los resultados obtenidos en modelos experimentales es discutible
Sería importante que las estrategias inductoras de tolerancia fuesencapaces de controlar la respuesta aloinmune
Hay que disminuir factores no inmulogicos: isquemia, edad donantes, nefrotoxicidad, infecciones viricas posttrasplante
HAY QUE DISMINUIR LA DISTANCIA ENTRE LABORATORIO Y HOSPITAL → INCREMENTO NECESARIO DE INTERACIÓNENTRE INVESTIGADORES Y CLINICOS