transzplantÁciÓs immunitÁs És tolerancia - orfi.hu · -abo minor inkompatibilitás donor és...
TRANSCRIPT
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS
ÉS TOLERANCIA
KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ÉS ALLERGOLÓGIA KÖTELEZŐ TANFOLYAM ORFI
2017.02.07
Dr. Petrányi Győző
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS
IDEGEN SEJTEKKEL ÉS SZÖVETEKKEL SZEMBENI IMMUNREAKTIVITÁS
ALLOIMMUNITÁS
A SAJÁT ÉS IDEGEN FELISMERÉS
600-700 millió évvel ezelőtt
SZIVACSÁLLATOK
ELŐ-GERINCHÚROS ÉLŐLÉNYEK
AZONOS FAJHOZ TARTOZÓ KOLÓNIÁK EGYMÁSBA OLVADNAK
KÜLÜNBÖZŐ FAJÚ KOLÓNIÁK TASZÍTJÁK VAGY ELPUSZTÍTJÁK EGYMÁST
M Kasahara et al. Trends Immunol, 2004, 25, 105-111.
ADAPTÍV IMMUNITÁS FEJLŐDÉSE AZ EVOLÚCIÓ SORÁN
urochordaták
cephalochordaták
állkapocs nélküli halak
porcos halak
csontos halak
kétéltűek
hüllők
madarak
emlősök
ascidiánok (Ciona, Botryllus)
lándzsahal
nyálkahal orsóhal
cápa
zebrahal
afrikai karmos béka
kígyó
csirke
ember ál
lkap
cso
sok
geri
nce
sek
pro
toch
ord
aták
átre
nd
ező
dő
rec
epto
r gé
nek
MH
C I.
és
II. o
sztá
lyú
gén
ek
term
észe
tes
imm
un
itás
RAG gének képződése
genom duplikáció?
564 528 450 360 310 222 millió év
Fert. Olphact.R
GEORGE SNELL JEAN DAUSSET BARUJ BENACERRAF
1980 ÉV ORVOSI NOBEL DIJASOK
George Snell Jackson Memorial
Laboratory
CBA C57/BL H-2 K/k D/k H-2 K/b D/b
A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉNKOMPLEX FELFEDEZÉSE BELTENYÉSZTETT EGEREK H-2 ALLÉLJEI
1940-1950
HISZTOKOMPATIBILITÁSI VISZONYOK
autológ saját antigének
syngen (isolog) saját- és genomazonos,
más egyedtől származó
antigének
allogén fajon belüli, eltérő antigének
xenogén más fajtól származó antigének
A TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS
ALAPTÖRVÉNYE
• A kilökődési reakció a hisztoinkompatibilitás
függvénye.
• A transzplantációs immunreakciót
immunreaktivitás gének befolyásolják.
AZ ALLOIMMUNITÁS SZEREPE
A VÉDEKEZÉSBEN
• kórokozók (vírus, parazita, baktérium,
szuperantigén)
• daganatok (szolid, diffúz, metasztázis)
• autoantigének (szövetekhez kötött)
• magzat (placenta, embrió)
• szövet- és szervtranszplantáció
Túlérzékenységi reakció
I. típusú II. típusú III. típusú IV. típusú
ellenanyag-komplement-mediátor
közvetített
allergia antitest-
mediált
citotox.
immun-
komplex
sejt-
közvetített
tuberkulin-
típusú
kontakt
érzékenység
granulomás
reakció
Gyulladás
akutfázis reakció
hormon
neurotranszmitter
radikalisok
mediatorok
leukotrienek
prosztaglandinok
sejtek
Transzplantáció immunreakció
Tumorimmunitás
Antivirális immunitás
Reproduktív immunreakció
Adaptív immunitás
Természetes immunitás
ALLOREAKTIVITÁS
”Passenger” Limfocita Szindróma
(PLS)
Hemolízis, PLS:
- ABO minor inkompatibilitás donor és
recipiens között
- donor eredetű B-limfociták által termelt
antitestek okozzák a recipiens vvs-k
hemolízisét
Y
Y
Y
C3dY
Y
AB+
Y
Y
Y Y
Y
Y YY
Anti-B
Passenger Ly
Recipiens vvs.
Donor eredetű anti-BY
A+
immunszuppresszió
HVG
GVH
Recipiens
Donor
Transzplantációt követő időszak
Imm
un
vála
sz
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNREAKCIÓ LEZAJLÁSA
fázisok jelenség sejtek citokinek
afferens antigén-feldolgozás DC IFN-g
peptidprezentálás Th1 TNF
migráció IL-1
centrális nyirokcsomó DC IL-2, IL-12
paracortex Th1 IFN-g
folliculus CD4+ IL-4, IL-5
aktiváció CD8+
proliferáció B-sejt
efferens perifériás (target) Tc IL-2- IL-12
citotoxicitás B IFN-g
gyulladás Mo gyull. med.
ellenanyag- NK perforin
mediált
típus időpont jellemzés
hiperakut kilökődés 12-24 óra akut fázis reakció
érelzáródás
akut kilökődés
akcelerált 3-4 nap ellenanyag- és
akut 10-14 naptól sejtközvetített
késői 2-6 hónap reakciók
krónikus kilökődés 1 év után gyulladás
A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓ TÍPUSAI
VESETRANSZPLANTÁTUM TÚLÉLÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ
IMMUN- ÉS NEM IMMUNOLÓGIAI TÉNYEZŐK
Immunológiai
szenzitizáció: transzfúzió, terhesség, előző graft
immunreaktivitás: genetikai (MHC, citokin allotípus)
vércsoport / M(m)HC: inkompatibilitás
Nem immunológiai
CMV-fertőzés: nem specifikus reaktiválás
dialízis időtartam: immunszuppresszió, ált. állapot
hideg ischemiás idő: vese funkcionális állapot
élő-cadaver vese
Transzfúziók számának összefüggése HLA- antitest termeléssel „panelreaktivitás” (PRA) alapján
Transzfúzió HLA- antitest százalék pozitivitás%
száma 5-20 20-60 60< negativ
0-10 20 6 0 74
10-25 8 18 8 66
25< 24 6 21 48
With the permission of G Opelz
3.15.
With the permission of G Opelz
3.17
TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA
KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ÉS ALLERGOLÓGIA KÖTELEZŐ TANFOLYAM ORFI
2017.02.07
Sir Frank Macfarlane Burnet
Nobel Dij, Fiziológiai és Orvossi, 1960
Sir Frank Macfarlane Burnet, Peter Medawar
Peter Brian Medawar
A TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA FELFEDEZÉSE
„HASZNOS” TRANSZFÚZIÓS HATÁS A
VESETRANSZPLANTÁCIÓKNÁL
I. TÖRTÉNETI SZAKASZ
1973 (Opelz et. al.) Első közlemény a transzfúzió
és a meghosszabbodott cadaver vesetúlélés
kapcsolatáról.
1975-85 Számos kísérletes és klinikai tanulmány
támasztja alá a „hasznos” transzfúziós
hatást.
1997- (Opelz et. al.) Prospektív randomizált
klinikai tanulmány újraigazolta a
„hasznos” transzfúziós hatást
RELATED KIDNEY TRANSPLANTATION PROGRAM
WITH DONOR SPECIFIC TRANSFUSION (DST)
Patient number
57
MLC neg
44
MLC pos
13
Transplanted DST
MLC neg
EAI pos
9
MLC pos
4
Transplanted
0,0
20,0
40,0
60,0
0%
100%
80%
60%
40%
20%
4 2 0 9 0 24 48 72
3H-Thymidine x 10 -3 incorporation (cpm)
transzfúzió előtt
transzfúzió után
transzplantáció
transzp. után eltelt hónapok transzplantáció előtti hetek
EAI %
DONORSPECIFIKUS TRANSZFÚZIÓ PROTOKOLLJA ÉS HATÁSA A
KEVERT LIMFOCITAKULTÚRÁRA ÉS BLOKKOLÓ ANTITEST TERMELÉSRE
kontroll szérum beteg szérum EAI blokk. antitest thr. transzfúzió transzplantáció
LIVING RELATED KIDNEY GRAFT SURVIVAL
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3.
hó
6.
hó
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
years
graft survival %
with DST n = 9
without DST n = 9
MI A KIMERIZMUS?
Olyan szervezet, amely
azonos vagy eltérő faj különböző
egyedeitől származó
sejtpopulációkat tartalmaz.
A KIMERIZMUS TERMINOLÓGIÁJA
makro kimerizmus = teljes hemopoezis donor eredetű
mikro kimerizmus = donor és recipiens származású
sejtek és szövetek különböző
mértékű kevert előfordulása
komplett-, teljes- = 100% donortípus
kevert- = 50% donor
50% recipiens típus
mozaik-, = egy sejtvonalon belül részben donor
mikro- részben recipiens eredetű sejtek
