Transducción de señales

Fabiola Morales Mandujano

Marzo 17, 2009

Comunicación celular

Uniones Gap : Conexina 43 cardiaca

- Calcio, agua, cAMP

AUTOCRINE

Combinación de señales

Receptores (Rc) y ligandos

De superficie

Nucleares

Citoplasmáticos

M ismo ligando-Rc y diferente Rx

Ligandos nucleares

Rc nucleares

Receptores de superficie

Eventos de la transducción

1. Unión ligando-receptor Rc

2. Activación del Rc3. Estímulo4. Cascada de señalización5. Amplificación de la señal6. Respuesta celular

Proteínasefectoras

de laTransducción

Proteínas efectoras1) Relevo: Pasan el mensaje al s iguiente nivel de la cadena

2) Mensajeras: Transportan la señal de un lado de la célula a otro

3) Adaptadoras: Ligan proteínas de señalización sin convertir la señal

4) Amplificadoras: Incrementan la señal que reciben en forma de cascada

5) Transductoras: Convierten la señal a una forma diferente

6) Bifurcadoras: Diseminan la señal de una vía a otra

7) Integradoras: Reciben la señal de dos o más vías integrándolas en una sola

8) Latentes reguladoras de genes: Activadas por el Rc y migran al núcleo a promover la transcripción de genes

9) Moduladoras: Regulan la fuerza de la señal

10)De anclaje: Mantienen proteínas de señalización ancladas en el sitio correcto

11)De andamiaje: Adaptadoras que unen varias proteínas para funcionar como un complejo

Interruptor molecular (PO4)

S erin/Treonin cinasas

Integración de señales

Integración de señales

Desensibilización de señales

Rc ligados a proteínas G

Rc transmembranal – 7 pasos

Formado por 3 subunidades

Acoplado a proteínas triméricas ”G”

Más de la mitad de los fármacos se acoplan a estos Rc

Proteína G

Proteína G

PKA PKC

Protein-cinasa A (PKA)

Transducción de señal vía Proteína G -PKA

S egundo mensajero:

AMP cíclico - cAMP

IP3

IP3

Transducción de señal vía Proteína G – PKC

PKC

S egundos mensajeros:

Inositol-trifosfato – IP3 y Diacilglicerol

Protein-cinasa dependiente de Calmodulina (CaM )

Activación de proteínas por la CaM

Inhibición directa de Proteína G

Rc’s de superficie ligados a enzimas

1) Tirosin-cinasas: Fosforilan específicamente tirosinas en porteínas de señalización

2) Asociados a tirosin-cinasas: Asocoados a proteínas con actividad de tirosin-cinasa

3) Tipo tirosin-fosfatasas: Remueve grupos fosfato de las tirosinas

4) S erin/Treonin-cinasas: Fosforilan serinas o treoninas asociadas a proteínas latentes reguladoras de genes.

5) Guanilil-cilcasas: Catalizan la producción de GMP en el citoplasma

6) Asociados a histidin-cinasas: La cinasa se fosforila a s í misma en una histidina y después transfiere ese grupo fosfato a una porteína de señalización

Rc Tirosin-cinasa

Proteínas Ras

Rc Protein-cinasas activadas por mitógenos (M AP-cinasas)

S egundo mensajero: Ras

PKB

S egundo mensajero: PI-(3,4,5)P 3

Rc Jak-STAT

Rc Smad

Integración de vías de señalización

Receptores y farmacología

Receptores directamente acoplados a canales iónicos

La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.

En este grupo tenemos:• Receptor nicotínico• Receptor de GABA tipo A• Receptor para ácido glutámico (NMDA)• Receptor de glicina• Receptor de glutamato• Receptor de aspartato

• Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3• Receptores de substancia K• Receptores visuales y olfatorios• Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1) 

Receptores acoplados a proteína G

S ustancias odoríferasS aborizantesEndotelinasFactor activador de plaquetasCanabinoidesIL-8

Otros

Tromboxano A2Derivados del ácido araquidónico

TS H, FS H, LH, hCGHormonas glicoproteínicas

Angiotensina IIArginina vasopresinaOxitocinaPVI, GRP, TRH, PTH

Otros péptidos

S ustancia PNeurocinina ANeuropéptido K

Taquicininas

AdrenalinaNoradrenalinaDopamina5-hidroxitriptaminaHistaminaAcetilcolinaAdenosinaOpioides

Neurotransmisores

LigandoClase

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22)

Receptores catalíticos que funcionan como protein-cinasasActúan como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segundos mensajeros. En este grupo tenemos:• Receptores de insulina• Receptores del factor de crecimiento epidermal• Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripción del ADNLa realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos:• Receptor de hormonas esteroides• Receptor de hormona tiroidea• Receptor de vitamina D• Receptor de retinoides

Localización de los receptores

Los receptores pueden estar localizados en:

a) E l espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos).

b) En el espacio celular en la membrana (adrenérgico).

c) Dentro de la célula (corticoides).

Ca2+/fosfoinosítidosCa2+/fosfoinosítidosCa2+/fosfoinosítidosAMPcAMPcCa2+/fosfoinosítidosAMPcAMPc

AMPc

Ca2+/fosfoinosítidosAMPcAMPcAMPcAMPcAMPcCa2+/fosfoinosítidosAMPcCa2+/fosfoinosítidos

•Adrenocorticotrópica, hormona•Acetilcolina (receptores muscarínicos)•Angiotensina•Catecolaminas (a1-adrenorreceptores)•Catecolaminas (b1-adrenorreceptores)•Factor de crecimiento derivado de las plaquetas•Gonadotropina coriónica•Glucagón•Histamina (receptores-H2)•Hormona estimulante de los folículos•Hormona estimulante de los melanocitos•Hormona liberadora de tirotropina•Hormona Luteinizante•Hormona paratiroidea•Prostaciclina, prostaglandina E1•S erotonina (receptores-5-HT1)•S erotonina (receptores-5-HT2)•Tirotropina•Vasopresina (receptores-V1)•Vasopresina (receptores-V2)

Mensajero secundario

Ligando

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados(19-23)

TAREA

3 ejemplos de fármacos que actúen en distintos Rc:

1) Proteína G

2) Tirosin-cinasa

3) Jak-S TAT

GRACIAS!