traitement de l’hÉpatite b patrick marcellin. l’hÉpatite b en france - 0,7% (300.000) porteurs...

TRAITEMENT

DE L’HÉPATITE B

Patrick Marcellin

L’HÉPATITE B EN FRANCE

- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*- 3ème cause de cirrhose et CHC- Mortalité: 1500/an**- < 150 000 dépistés- 15 000 traités- 1500 nouveaux traités par an

* InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVSMarcellin et al. J Hepatol 2008

QUI TRAITER

QUI TRAITERGuidelines EASL

1. Indications semblables pour

HC AgHBe + ou AgHBe -

2. Indication dépend de:

- ADN VHB

- ALAT

- PBH

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

AgHBe + et AgHBe -



AgHBe + et AgHBe -



ADN VHB < 4 logALAT = N

AgHBe + et AgHBe -


Surveiller



AgHBe + et AgHBe -


Surveiller



ADN VHB > 4 loget/ou ALAT > N

PBH > A1/F1

AgHBe + et AgHBe -


Surveiller



ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traiter

COMMENT TRAITER

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé


- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe

Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

0 5 10 15

Time (Years)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ula

tive Incid

ence o

f HBsAg

Seroconversio

n

64%

17%

p<0,001

ADN VHBnégatif

SeroconversionHBe

SeroconversionHBs

13 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs:LE CHAMPION DES CRITÈRES

EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN

AgHBs+ AgHBs-

• CHC : 6 0• Ascite : 5 0• Hemorhagie: 0 0• Transplantation: 0 0• Mortalité (CHC): 4 0

Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

CINÉTIQUE DE L’AgHBs

Moucari et al. AASLD 2007

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0Time before HBsAg Seroclearance (Years)

HB

sA

g (

Lo

g1

0 IU

/ml)

Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

Inci

den

ce R

esis

tan

ce (

%)

24

42

53

70

0

20

40

60

80

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+Efficacité à 3 ans

0

20

40

60

80

ADN VHB -

AgHBe -

Séroconversion HBe

1 an2 ans3 ans56

45

28

21

42

51

1229

43

Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

%

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -Résultats à 5 ans

68% 71%77% 77%

67%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ADN VHB négatif

.

1 2 3 4 5

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

Pat

ien

ts (

%)

RESISTANCE : ADV vs LAM

1 2 3 4

Inci

den

ce R

esis

tan

ce (

%)

0

24

3

42

11

53

66

0

20

40

60

80

LAM (YMDD)ADV (N236T, A181V)

18

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

5

29

Ans

69

PREDICTION DE

LA RESISTANCE A L’ADV

- ADN VHB < 3 log à S48 3%

- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%

Marcellin et al. J Hepatol 2006


- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE

ADN VHB négatif à 1 an

Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

AgHBe -

72%

90%

LamivudineEntecavir

P<0,001

AgHBe +

36%

67%

P<0,001

0

20

40

60

100

80

ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +

ADN VHB négatif(sous-groupe de 146/354 patients)

1 an

2 ans 3 ans

58%

85% 90%

Han et al. AASLD 2007

4 ans

91%

N=146 N=140 N=134 N=112

5 ans

94%

N=94

ENTECAVIRResistance à 5 ans

LAM naifs* 1,2%**

LAM resistants* 51%

* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008** Stable entre 3 et 5 ans

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -

Lai et al. NEJM 2007

60%

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

56%

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -


82%

60%

TELBIVUDINEResistance à 2 ans

AgHBe + 22%

AgHBe - 8,6%


S 2495%

ADN VHB -

Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log10

(n=91)

S 10491% ADN VHB - 2% resistance

Zeuzem S et al. AASLD 2007

TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN

.

73%*

93%*

AgHBe + AgHBe -

Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

TENOFOVIRResistance à 2 ans

AgHBe + 0%

AgHBe - 0%

Marcellin et al. AASLD 2008 Heathcote et al. AASLD 2008

PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA

SEROCONVERSION

ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs

- Lamivudine 5.0 18% 0%- Adefovir 4.0 12% 0%- Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0%

- Tenofovir 5.5 21% 3,2%

IFN PEG

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE

AgHBe -

HBV DNA < 400 copies/mL87%

0

20

40

60

63%

73%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

7%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

20%19%30

10

50

Fin Tx S24 post-Tx

70

80

Marcellin et al. NEJM 2004

HBs - SéroconversionHBs

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3%4% 3% 2%0% 0%


FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE

– ALT élevées (>3N)

– ADN VHB bas (<7 log)

3631

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs négatif

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS

30

20

40

48

n=177 n=116

ADN VHB<400 cp/mL

19 18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

3631

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs négatif

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS

30

20

40

48

n=177 n=116

ADN VHB<400 cp/mL

19 18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

44%

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL


AgHBe + et AgHBe -



IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -


ADN < 1 log à S12


IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log


< 1 log à S12



AgHBe + et AgHBe -





AgHBe + et AgHBe -



Si ADN + à S24-48Changer analogue




COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ?

- Bien sélectionner les patients+++- Nouveaux antiviraux?- Diminuer la résistance?- Augmenter la séroconversion HBs

(quantification de l’AgHBs)

AgHBs: “Stopping Rule”Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12

48 Patients traités par IFN PEG a2a

RSP -

PPV = 89 %

NPV = 90 %

Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL

Moucari et al. Hepatology 2009

RSP +

IFN PEG + LAM > IFN PEG ou LAM

Semaines

Traitement

Mea

n H

BV

DN

A (

log

10 c

p/m

L)

2

3

4

5

6

7

0 6 12 18 24 30 36 42 48

IFN PEGa2a+ placebo

lamivudine

+ lamivudineIFN PEGa2a

– 4.1

– 5.0

– 4.2


0.9 log

CONCLUSION

- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 1/3 des malades, avec une probabilité de séroconversion HBs élevée (15% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.

CONCLUSION

Avec les analogues actuels:- L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable)- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a pas été démontré.

CONCLUSION

- Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces mais pourraient diminuer la résistance à très long terme (tolérance?).

- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité.

- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.

QUANTIFICATION DE L’AgHBs =L’AVENIR

- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule”

- pas de diminution de l’AgHBs: arrêt du traitement- diminution de l’AgHBs: continuer le traitement

S 24

71%ADN VHB -

Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log10 and ALAT ≥2N

(n=80)

S 104

89% ADN VHB -52% seroconv HBe

1,8% resistance

Zeuzem et al. AASLD 2007Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008

COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?

- Nouvelles molécules

- Associations

NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES

Emtricitabine (FTC) AMM?

Clevudine (L-FMAU) Phase III

Pradefovir Stop

Autres ?

Asselah et al. GCB 2008

ASSOCIATIONS1 +1 > 1 ?

- Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON?

- Telbivudine + lamivudineNON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

Mo

yen

ne

AD

N V

HB

(lo

g10

co

pie

s/m

l)

2

3

4

5

6

7

8

0 6 12 18 24 30 36 42 48

-5.0

-4.2*

Traitement

lamivudine

PEG IFN a2a + lamivudine

18%

<1%P<0.001

PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE

TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH”

4,27

3,02

3,00

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines

Dim

inu

tio

n m

oye

nn

e (

Lo

g 10

cop

ies/

mL

+/-

SE

) ADV (n=45)

ADV – LDT (n=45)

LDT (n=45)

Marcellin et al. EASL 2007

TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 AN

.

93%

AgHBe -

Marcellin et al. AASLD 2008

91%

traitement de l’hÉpatite b patrick marcellin. l’hÉpatite b en france - 0,7% (300.000) porteurs...

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