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TOSSICOLOGIA SPECIALEArmando Genazzani ([email protected])
Pesticidi- Metalli pesanti (e.g. arsenico, piombo, cadmio)- Solventi e gas- Prioni (mucca pazza)- Micotossine, tossine batteriche, micotossine
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Produzione agricola massima teorica ed effettiva (1986)
Raccolto
potenziale
Raccolto
effettivo
Fattori patogeni
causali (%)
in milioni di T erbe malattie insetti
Riso 715 378 (52%)
11 9 27
Mais 563 362 (64%)
13 10 13
Grano 578 437 (75%)
10 10 5
Cotone 63 41
(65%)
6 12 20
Idea: si puo’ arrivare ad una produzione ottimale con l’aiuto di pesticidi!
Obiezioni: (i) meccanizzazione, fertilizzanti, miglioramento genetico(ii) agricoltura convenzionale vs agricoltura organica
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Pesticidi
FungicidiBattericidiInsetticidiLimacidiNematocidiRodenticidiAcaricidi
Diserbanti
FITOFARMACI (???)
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popolazione
accidentale
occupazionale
avvelenamento
Effetto biologico
dose
Chi e’ esposto?
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- organoclorurati- organofosforici- carbammati- piretroidi
Principali classi di insetticidi
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Tossicita’ acuta:
Piu’ di 3 milioni di casi annui, con morti 220,000 morti (1990)
Maggior incidenza dei casi negli applicatori a terra e nei lavoratori nei magazzini
Maggior incidenza nei paesi in via di sviluppo (sino a 1/100 dei lavoratori annualmente)
Rappresentano circa un terzo delle intossicazioni con prodotti chimici
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Tossicita’ relativa tra ratto e mosca domestica
Organoclorurati DDT 59Metoxiclor 668lindano 107
Organofosfati parathion 4dimetoato 390
Carbammati carbaril 0.6aldicarb 0.2
MSR
DL50 orale rattoMSR = ------------------------- mortality standardised ratio
DL50 topica mosca
DL50 in dose (e.g. mg) / peso corporeo
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Miracoli medici
Soppressione dell’epidemia di tifo (DDT; 1943-1944)
Controllo della oncocercosi in Africa occidentalemosca nera - Temephos (organofosforico)
Controllo della malaria, schistosomiasi, filariosi in Asia ed Africa
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Insetticidi clorurati
Classificazione
Diclorodifeniletani - Diclorodifeniltricloroetano, dicofol
Ciclodieni - aldrin, eptaclorBenzeni clorurati - esaclorocicloesano (HCH),
lindano
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Meccanismo d’azione dei pesticidi clorurati
sistema nervoso
sistema sensorio
Sistema muscolare
Potenziale dimembrana
tempo
-
+
normale
avvelenato
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Meccanismo molecolare del DDT
Na+
ATPasi
ATPasi
Ca2+
Na+
K+
K+
aperto
chiuso
inattivato
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Tossicita’ acuta dei diclorodifeniletaniparestesie, aumentata suscettibilita’ agli stimoli esterni, tremore, convulsioni, morte per blocco respiratoriopatologia: lesioni epatiche, disordini dovuti ad un effetto estrogenico e anti-androgeno
R
Ligando
HR
E
R*
nucleo
trascrizione
mRNA
Proteine mediatrici
DDT
dietilstilbestrolo
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Tossicita’ cronica
Perdita di peso, anemia, tremori, debolezza muscolare, ansieta’,Problemi associati agli ormoni sessuali
Esempio:ragazza di 12 anni che indossava vestiti impregnati con
Dicofol (analogo del DDT)
-effetti acuti: nausea - diplopia - atassia - confusione mentale
-Progressione a sintomi cronici (4 mesi): cefalea - visione offuscata - Nistagmo, dolori muscolari, perdita di memoria,
disturbi del comportamento
-Persistenza dei deficit cognitivi e depressione per almeno 2 anni.
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Meccanismo molecolare dei ciclodieni e benzeni clorurati(aldrin, lindano, HCH, etc)
Eccitazione(glutammato)
Inibizione(GABA)
Sistema nervoso centrale
GABA
Cl-
ATPasiNa+
K+ATPasi
Ca2+
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Tossicita’ dei ciclodieni e benzeni clorurati
Acuta: iperreflessia, nausea, vomito, convulsioni
Cronica: mal di testa, convulsioni, problemi motori (atassia),tremori, diminuzione della fertilita’
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Bassa volatilita’, stabilita’ chimica, liposolubili, limitata degradazionee biotrasformazione
Il declino degli insetticidi clorurati
BIOCONCENTRAZIONEAmbiente 1Verdura 0.08Lombrico 73Aquila 36Pesce 829.000}
Valore massimo osservatoSpecie vivente/ ambiente
-Inuit, Groenlandia (diminuita funzione immunitaria)-- Kiev- Iraq, Tailandia, Citta’ del Messico-Corteccie degli alberi (esaclorobenzene; distillazione planetaria)
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ADIADI di un ciclodiene clorurato
ADI = dose giornaliera ammissibile aldrin = 0.1 µg/ Kg p.c.
UK
Olanda
Stati Uniti
Svizzera
Egitto
0 10050%
136%
non rilevabile
non rilevabile
5%
15%
1988
Esposizione in Asia e’ spesso 100-1000 volte superioreAl ADI del WHO
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ADI del DDT
-Inuit in Groenlandia-Diminuita funzione immunitaria-Aumentata suscettibilita’ alle infezioni
-Citta’ dove erano presenti industrie- e.g. Kiev
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Composti organofosforici
Fosfati, fosfonati, fosfammidi, parathion
- Piu’ del 40% del mercato
- emivita ambientale breve, assenza di accumulo
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Meccanismo d’azione
Neurone A Neurone B
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AChE- ribbon model
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AChE active site
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Acetilcolinesterasibutilcolinesterasi
1 proteina puo’ idrolizzare 10,000molecole di Ach/sec
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Inibitori:Breve durata: edrofonio
Durata intermedia: neostigmina, fisostigmina,Lunga durata: yridostigmina
Irreversibili o lentamente irreversibili: Gas nervini (soman, sarin), insetticidi
Gli organofosfarici si legamo alla serina fosforilandola irreversibilmenteI carbammati si legano alla serina ma il legame e’ lentamente reversibile
} - Miastenia gravis- Glaucoma
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carbaryl
AChE
carbamoilazione
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paraoxon
fosforilazione
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Serine
Serine
Serine
Acetylation
Carbamoylation
Phosphorylation
10 ms
1-10 s
Minutes
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Segni di tossicita’ acuta
Stimolazione muscarinica: broncocostrizione, aumentata sudorazione,miosi, crampi gastrointestinali, diarrea urinazione.
Stimolazione della giunzione neuromuscolare: paralisi flaccida, fascicolazioni,
Stimolazione del sistema nervoso centrale: atassia, letargia, convulsioni
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Sindromi
Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo I);ridotta ambizione ed interessedisturbi cefalalgici, cardiocircolatori, gastrointestinaliintolleranza ad alcool e nicotinainvecchiamento precoce
Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo II);mostra inoltre sincopi, amnesia, demenza
Sindrome intermedia:condizione paralitica flaccida che si manifesta 24-72 ore dopol’esposizione
Neurotossicita’ ritardata da organofosfati:flaccidita’ iniziale e quindi spasticita’
Sindrome dei veterani della guerra del golfo
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Trattamento delle intossicazioni
atropinaAch
Recettore muscarinico
Pralidossime: rigenerante
E - O - P
OOR
OR’+
N
CH3
C N OH
N
CH3
C N O - P
OOR
OR’+ E
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Regeneration
Aging
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Parathion e tossicogeneticaDomanda: E’ possibile che alcuni individui siano piu’ suscettibili di altri?
parathion paraoxonattivazione
CYP450Epatica
(desulfurazione ossidativa)
inattivato nel plasma da paraoxonasi
inattivazione
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Sensibilita’ di specie diverse alle azioni tossiche dei pesticidi
DL50
ratto
DL50
anatra
DL50
pesci
DDT 113 > 2000 16
parathion 13 2 95
carbaril 850 > 2000 > 5000
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promotore gene
glutamina (A)arginina (B)
19255
leucina (L)metionina (M)
A meglio per sarin, somanB meglio per paraoxon, armin
-attacco con sarin nella metropolitana di Tokio-sindrome del Veterano della guerra del golfo
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Terapia genica ed paraoxonasi
BB AL BLControllo BB
clorpirifos
33% 13% 7%
Tossicita’ evidente
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Piretro e piretroidi
-Piretro: origine vegetale contenente piretrine, cinerine, jasmoline Utilizzato anche come insetticidi domestici in combinazione con piperonil butossido (inibitore delle monoossigenasi)- piretroidi: composti di sintesi
Composti di tipo I: alletrina, cismetrina, tetrametrina
Composti di tipo II: cicloprotrina, cipermetrina, fluvalinatoPresenza di un sostituente -ciano
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Meccanismo d’azioneNa+
ATPasi Ca2+
Tipo 1: aprono il canale per breve tempo (ms) e riducono la desensitizzazione
Tipo 2: aprono il canale per un periodo piu’ prolungato di tempo (sec) e riducono la desensitizzazione, bloccano il canale GABA
Cl-
GABA
Ca2+
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Tossicita’
Tipo I (sindrome T): aggressivita’, ipereccitazione, prostrazione,tremori
Tipo II (sindrome CS): convulsioni, salivazione, disturbi delmovimento (coree), formicolii
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Resistenza ‘knockdown’
- Effetto tossico cumulativo??