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Topisches Anti-AgingTopical Anti-Aging

C. Bayerl

Klinik für Dermatologie und Allergologie HSK, Wilhelm-Fresenius-Klinik Wiesbaden

VNR2760512010047430480

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1255846Akt Dermatol 2010; 36:425–438 © Georg ThiemeVerlag KG Stuttgart · New YorkISSN 0340-2541

KorrespondenzadresseProf. Dr. med.Christiane BayerlChefärztin der Klinik fürDermatologie und AllergologieHSK, Wilhelm-Fresenius-KlinikAukammallee 3965191 [email protected]

Fort- und Weiterbildung 425

Lernziele!

Die ästhetische Dermatologie hat die Verbesse-rung der Hautstruktur und eine Verzögerung vonAlterungsprozessen im Fokus. Dieser Fortbil-dungsbeitrag soll Kenntnisse über die Präventionfrühzeitiger UV-Alterung der Haut vermitteln.Ziel ist es aber auch, die topischen Maßnahmenzur Reduktion vorzeitiger Hautalterung in ihrerIndikation, der Wirkung – soweit bekannt – undhinsichtlich der Effizienz einschätzen zu können.Dies ist Voraussetzung für eine vernünftige Bera-tung im Patientengespräch.

UV-Schutz – der Goldstandardin der Prävention der Hautalterung!

Das Bild unserer Haut wird bestimmt durch die„normale“, die sogenannte intrinsische Hautalte-rung, die uns in die Wiege gelegt wurde, und denhormonellen Status. Einflussgrößen von außen(extrinsische Hautalterung) sind Umweltfaktoren,wie UV-Strahlung (Fotoalterung), Rauchen, aberauch Ernährung und Lebensstil. In histologischen,biochemischen und molekularbiologischen Un-tersuchungen wurde gezeigt, dass bei der UV-in-duzierten Hautalterung andere pathophysiologi-sche Prozesse ablaufen als bei der „normalen“Alterung. Dennoch summieren sich Umweltfakto-ren und normale Hautalterung und formen zu-sammen das Bild der reifen Haut [1].Präventiv wirkt ein vernünftiger Umgang mit derSonne, z.B. Mittagssonne meiden, und die Anti-Aging-Wirkstoffe Nr. 1, die UV-Schutzfilter (che-mische und physikalische) gegen sowohl UVB alsauch UVA, mit denen eine wirksame Prophylaxeder Hautalterungssymptome erreicht wird. UV-Schutzpräparate sind der Goldstandard in derPrävention der UV-Alterung der Haut. Nach aktu-ellem Kenntnisstand gibt es keinen Hinweis, dassMetalloxidbestandteile aus Sonnenschutzmitteln,die über 20 nm groß sind, die gesunde Haut pene-trieren und ins Gewebe gelangen. Aufgrund derdennoch laufenden Diskussion um Nanopartikel

geht die Entwicklung von Sonnenschutzpräpara-ten in Richtung nicht permeierender Sonnen-schutzmittel (NPSUN) [2]. Der präventive AnsatzNr. 2 besteht im Einsatz von Radikalfängern.Moderne Lichtschutzpräparate enthalten zusätz-lich Moleküle, z.B. das Antioxidans Vitamin E, dievor den sekundären biochemischen UV-Effektenschützen [3].Sind die typischen Zeichen der Hautalterung an-zutreffen, wie Atrophisierung der Dermis, Ver-streichen der Verzahnung der Reteleisten, gerin-gere Schichtung der Epidermislagen und redu-zierter Feuchtigkeitsgehalt der Epidermis, stehenverschiedene nicht invasive, topische Möglichkei-ten zur Verfügung, um das Hautbild beim Auftre-ten kleiner Fältchen zu verbessern. Dazu gehörentopische Vitamin-A-Säurederivate, chemischesPeeling, topische Hormonpräparate und neuereEntwicklungen. Zudem kann mit schälenden undbleichenden Agenzien das Hautkolorit einerAltershaut mit Lentigines und unregelmäßigerPigmentierung gleichmäßiger gestaltet werden.

Die Prävention der UV-bedingten Hautalterung basiertauf einem vernünftigen Umgang mit der UV-Strahlung:Mittagssonne meiden, reduzierte Zeit in der Sonne, texti-ler Lichtschutz, chemischer bzw. physikalischer Licht-schutz, Radikalfänger.

Radikalfänger!

Die vorzeitige extrinische Hautalterung wird vorallem durch den ultravioletten Anteil der Sonnen-strahlung verursacht. UVA, aber auch UVB führenzur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), dieeine Lipidoxidation verursachen, Transkriptions-faktoren aktivieren, DNA-Strangbrüche induzie-ren und die Energieproduktion in den Mitochon-drien der Zelle drosseln [4]. Die Aktivität der zell-eigenen enzymatischen Schutzsysteme (Super-oxiddismutase, Glutathionperoxidase, Katalase)nimmt mit steigendem Alter ab. Jede Zelle istdurch physiologische Stoffwechselvorgänge per-manent oxidativem Stress ausgesetzt. Auch die

Bayerl C. Topisches Anti-Aging… Akt Dermatol 2010; 36: 425–438

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Verkürzung der Telomere wird durch oxidativenStress beschleunigt [5]. Telomere sind repetitiveDNA-Sequenzen, die sich an den Enden der Chro-mosomen befinden. Zellen verfügen nur über einbegrenztes Teilungspotenzial. Mit jeder Zelltei-lung geht ein Teil der Telomere verloren. Habendie Telomere eine bestimmte Länge unterschrit-ten, geht die Zelle in den apoptotischen Zelltod.Sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung könnenSauerstoffradikale induzieren und tragen zur Ver-kürzung der Telomere bei, sodass dadurch derAlterungsprozess beschleunigt wird [6].Auf molekularer Ebene entstehen durch die UV-Strahlung direkte Veränderungen an der DNA,aber auch freie Radikale oder reaktive Sauer-stoffspezies (ROS), wie Singulettsauerstoff (O2),das Hydroxylradikal (OH), das Superoxidanion(O2

–) oder Peroxiradikale. ROS induzieren Oxida-tionsreaktionen, die vor allem ungesättigte Fett-säuren betreffen, die Bestandteile der Membran-phospholipide sind. Dies führt zu Schäden an derZellmembran und einem Verlust intrazellulärerKomponenten. Im Bindegewebe kommt es zurDepolymerisation der Hyaluronsäure und zurOxidation des Kollagens und somit zu degenera-tiven, pathologischen Veränderungen im Binde-gewebe. Eine Variante dieser Theorie ist die dermitochondrialen Alterung, die davon ausgeht,dass sich der DNA-Schaden in den Mitochondrienansammelt und zu einer reduzierten Energiepro-duktion führt [4].Radikale werden entweder durch „Einfangen“(scavening) oder durch „Knacken“ (quenching)unschädlich gemacht. Enzyme, wie Katalase,Superoxiddismutase und Gluthationperoxidase,sind die intrazellulären Verteidigungssysteme derHaut und können ROS inaktivieren. Aber auchKatalse wird durch UV-Strahlung vorübergehendinaktiviert und abhängig vom Hautalter schnelleroder langsamer wiederhergestellt (●" Tab. 1).Zudem kommen die nicht enzymatischen Anti-oxidanzien zu Hilfe, z.B. Betakarotin (ProvitaminA), die Vitamine L-Ascorbinsäure (Vitamin C) undTocopherol (Vitamin E), die wir mit der Nahrungaufnehmen, oder Koenzym Q (Ubichinol), dasebenfalls als Radikalfänger tätig ist. Diese Sub-

stanzen werden durch gegenseitiges Redox-cycling aus dem NADP/NADPH-Pool regeneriert.Manche Antioxidanzien werden beim Kontaktmit ROS oxidiert und metabolisiert, andere wer-den durch Oxidation eines weiteren Moleküls re-generiert [7]. Daher ist es nachvollziehbar, durchGabe von Antioxidanzien UV-bedingte Schädenzu minimieren.Vitamin C (L-Ascorbinsäure) ist ein starkes hydro-philes Antioxidans. Der menschliche Organismuskann Vitamin C nicht eigenständig synthetisieren,daher ist die Aufnahme mit der Nahrung essen-ziell. Die aktive Form, L-Ascorbinsäure, ist das he-rausragende Antioxidans in der Haut, in der Kon-zentration 15-fach höher als Glutathion, 200-fachhöher als Vitamin E und 10000-fach höher als dieUbiquinol/Ubiquinon-Konzentrationen [8]. Daswasserlösliche Vitamin C wird bei Sauerstoffkon-takt schnell oxidiert und damit verbraucht, nochbevor es die Haut erreicht. Daher wurden fürSonnenschutzprodukte und Kosmetika stabili-sierte Vitamin-C-Derivate entwickelt, die darüberhinaus eine deutliche Verbesserung der Haut-struktur in Konzentrationen zwischen 3 und 10%zeigten, aber auch ultrastrukturell und auf mole-kularer Ebene eine Stimulierung der Kollagensyn-these erbrachten [9]. Neben epidermalen Effek-ten, wie einer vermehrten Synthese von Keratin10, konnte auch eine erhöhte proliferative Aktivi-tät der Fibroblasten nachgewiesen werden. Vita-min C greift in die posttranslationale Hydroxi-lierung von Prolin und Lysin ein, darüber hinausstimuliert Vitamin C die Genexpression in Fibro-blasten für Kollagen. Für die Lipidzusammenset-zung der Epidermis wurde in vitro und in vivodie Stimulation von Ceramiden in der menschli-chen Haut in Anwesenheit von Vitamin C nach-gewiesen. Die Serumspiegel von Ascorbat sindnach topischer Applikation höher als nach oralerGabe.

Vitamin E ist das wichtigste fettlösliche Antioxi-dans des Körpers und ein essenzielles Vitamin.Der Begriff Vitamin E wird als Überbegriff für 4Tocopherole und 4 Tocotrienole verwendet. Diebedeutendste Verbindungmit der größten Aktivi-

Tab. 1 Menschliche Zellen sind mit enzymatischen Radikalfängern ausgestattet. Die Vitaminesind essenziell und werden über die Nahrung bzw. an der Haut auch topisch zugeführt.

Radikale Eliminierung durch

Molekularer Sauerstoff– Singulettsauerstoff 1O2 Betakarotin

Sauerstoffradikale– Superoxidanion O2 Superoxiddismutase

α-TocopherolPeroxide–Wasserstoffperoxid– Fettsäureperoxid

H2O2

ROOHKatalaseGlutathionperoxidase

Nichtsauerstoffradikale– Hydroxylradikale– Alkoxylradikal

OH RO

α-Tocopherol/BetakarotinAscorbinsäure

Wirkung von Vitamin C

" Antioxidans als freier Radikalfänger, regeneriertVitamin-E-Spiegel

" Stimulation des Kollagenstoffwechsels, erhöht mRNAfür kollagensynthetisierende Enzyme

" Enzym-Kofaktor für die Prolyl-Hydroxylase undLysylhydroxylase der Kollagenbiosynthese

" Förderung der Keratinozytendifferenzierung

" Zunahme des Glykosaminoglykangehalts

" Zunahme der Kollagenase-Inhibitor-Proteine, hemmtden Kollagen- und Elastin-Abbau

" Zytoprotektion, hemmt AP-1 (activator protein-1)

" Aufhellung von Hyperpigmentierungen


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tät für den Menschen ist das α-Tocopherol. Wirdα-Tocopherol selbst oxidiert, kann es durch dieKoantioxidanzien Vitamin C und Glutathion rege-neriert werden. Man geht davon aus, dass die Ver-sorgung der Haut mit Vitamin E über die Talgdrü-se erfolgt [3]. Die Verteilung von α-Tocopherol inder Epidermis ist in der Tiefe am höchsten und imStratum corneum am geringsten. Die Anreiche-rung des Vitamins im Sebum an der Hautoberflä-che schützt die Zellmembranen vor dem Angrifffreier Peroxyl- oder Alkoxylradikale.

Ein Anstieg des Sebum-Tocopherols erfolgt nachoraler Gabe im Gegensatz zum Serumanstieg miteiner Latenzzeit von bis zu 3 Wochen. Oral aufge-nommenes Vitamin E wird im Dünndarm resor-biert, in Chylomikronen gebunden und in dieLeber transportiert. Leberzellen besitzen ein α-Tocopherol-Transportprotein. Der Transport zurZielzelle erfolgt auf enzymatischem Weg oderdurch Bindung an VLDL (very-low-density lipo-protein). Der Abbau von Tocopherol erfolgt wahr-scheinlich durch Oxidation oder Ausscheidungvia Fäzes. Verschiedene Tocopherole, wie α-Toco-pherol, Tocopherolacetat oder -sorbat, sind inSonnenschutzmitteln im Einsatz [8]. Kürzlichwurde gezeigt, dass die gleichzeitige orale Auf-nahme von Vitamin C und E über 3 Monate dieSonnenbrandreaktion und die Entstehung vonThymidindimeren reduzieren kann. KombinierteGabe von Vitamin C und E zeigte einen fotopro-tektiven Effekt, erreichten aber keinen hohenLichtschutzfaktor [10]. Der kritische Faktor beiRadikalfängern ist die galenische Zubereitung.Eine 20%ige Tocopherol-Zubereitung in Acetonbrachte einen Lichtschutzfaktor (LSF) von 1,34.Dagegen zeigte eine 5%ige Tocopherol-Zuberei-tung in einer Basiscreme einen LSF von 3,6.

Die Vitamine C und E wirken fotoprotektiv, erreichen je-doch nur einen Lichtschutzfaktor um 3. Sie ersetzen nichtden Einsatz von Sonnenschutzcremes und präventiverMaßnahmen zum UV-Schutz.

Koenzym Q10 (Ubiquinon) und seine reduzierteForm Ubiquinol sind als endogene Oxidanzienüberall im Körper zu finden. Sie wirken an der in-neren Mitochondrienmembran als Antioxidan-zien und Elektronenüberträger. Das Koenzym fin-det sich aber auch im endoplasmatischen Retiku-

lum, Golgi-Apparat, in Lysosomen, Peroxisomenund Plasmamembranen. Die Substanz ist lipophilund in die Elektronentransportkette der oxida-tiven Phosphorylierung eingebunden. Es kannoxidiertes Vitamin E reduzieren und ist das Anti-oxidans, das nach oxidativem Stress als Erstes inder Haut verbraucht wird [7]. Entsprechend neh-men bei Organalterung die Koenzym-Q10-Spiegelab. Bei Messungen der Faltentiefe in einer klini-schen Anwendungsbeobachtung zeigte sich eineReduktion der Faltentiefe um 27%. In kultiviertenKeratinozyten wurden unter Ubiquinonschutz 60–70% weniger UV-provozierte oxidative DNA-Schäden sowie eine Reduktion der mRNA-Ex-pression für Kollagenase [11] gemessen.Niacinamid. Vitamin B3 wird in 3 Formen in derKosmetologie eingesetzt: als Niacinamid, Nikotin-säure und Nikotinatester. Die Substanz ist einRadikalfänger und ein essenzielles Vitamin in derNahrung, bei Mangel kommt es zu Pellagra. Es istBestandteil des Nikotinamid-Adenosin-Dinukleo-tids (NAD) und des Nikotinamid-Adenin-Dinu-kleotid-Phosphats (NADP), die als Koenzyme beieiner Vielzahl biologischer Prozesse eine Rollespielen, z.B. in der Synthese von Fettsäuren undKollagen. Altershaut weist gegenüber junger Hauteinen verminderten Gehalt an NADP/NADPH auf.In 2–5%iger Zubereitung stimuliert die Substanzdie Durchblutung, die Biosynthese von Cerami-den, Sterinen und Fettsäuren, die Kollagenbildungin vivo und verringert denTransfer vonMelanoso-men aus Melanozyten in die Keratinozyten. EineReduktion des TEWL wurde bei In-vivo-Anwen-dung erzielt [12].Kreatin, ein körpereigenes Aminosäurederivat,spielt möglicherweise eine Rolle im Schutz vorUV-induzierter Hautalterung durch Restabilisie-rung des Energiemetabolismus. Diesem Ansatzliegt das Konzept der mitochondrialen Alterungzugrunde [4]. Bei Zellalterung führen mitochon-driale DNA-Mutationen zu einem reduziertenEnergieniveau und zu einer Erhöhung freier Sau-erstoffradikale und lösen dadurch neue mito-chondriale DNA-Mutationen aus. Supplementie-rung der Haut mit Kreatin führt zu einer Reduk-tion des UV-induzierten zellulären Schadens. DieSubstanz ist ein Oxidans per se [13].

Der Markt der Radikalfänger ist groß und in vitro durchausvielversprechend. Viele der Substanzen wurden aber nochnicht in kontrollierten Studien in vivo auf ihre Anti-Aging-Wirkung überprüft.

Im Folgenden einige Beispiele:Der synthetische Inhibitor Acetylcystein bindetan die SH-Gruppe des Metallions des Enzyms dermenschlichen Makrophagen-Metalloelastase. Inmenschlicher Haut konnte die UV-induziertesolare Elastose durch das Antioxidans N-Acetyl-cystein 20% und Vitamin E 5% um 47% reduziertwerden [14].

Wirkung von Vitamin E

" Rückgang peroxidierter Phospholipide, Membranschutz

" Hemmung der Genexpression der Kollagenase überHemmung der Proteinkinase C

" Schutz vor ROS-bedingter Hemmung der Kollagen-und Glykosaminoglykan-Biosynthese

" Blockierung der Melanogenese durch Hemmungder Tyrosinase

" Im Mausmodell Reduktion von Pyrimidindimerenum 55%



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Das Flavonoidα-Glukosylrutin (AGR)wird aus denBlättern des Pagodenbaums gewonnen. Zur Prä-vention der polymorphen Lichtdermatose war esbei 55% der Behandelten effektiv. Möglicherweiseschützt es auchvorderUV-induziertenExpressionder Matrixmetalloproteinasen-1 und -2 in Haut-fibroblasten und damit vor Bindegewebsabbau.Extrakte von Ginkgo biloba (u.a. Quercetin, Scia-dopitysin) zeigen bei Fibroblasten in Kultur eineZunahme der Kollagensynthese, antioxidativeEffekte ähnlich der Superoxiddismutase, eineHemmung der Lipidperoxidation, eine Reduktionder Zytotoxizität nach UVB-Bestrahlung und anti-entzündliche Eigenschaften [14].Extrakte von Ginseng entwickeln neben einerAntitumor- und antientzündlichen Wirkung imMausmodell auch Radikalfängereigenschaften[15].Auch zahlreiche weitere Pflanzeninhaltsstoffe,wie Cumestane, Lignane, Silymarin oder penty-zyklische Triterpe, wie die Boswelliasäure, und et-liche andere zeigen in vitro und in vivo fotopro-tektive sowie antioxidative Effekte, teils auch inVerlaufsbeobachtungen ohne Kontrollgruppe.Weitere Substanzen, auch teilweise mit Radikal-fängereigenschaften, sind im folgenden KapitelPolyphenole erwähnt.

Bei botanischen Extrakten stellen Pflanzbedingungen, Jah-reszeit, Wachstums-, Ernte- und Verarbeitungsbedingun-gen Variablen dar, die die Wirkung der Extrakte beeinflus-sen. Die optimalen Konzentrationen – und bei den Vitami-nen auch die ideale Stabilisierung – sind noch nicht beiallen Produkten etabliert.

Polyphenole!

Polyphenole sind Antioxidanzien, die sich inWeiß- und Rotwein, schwarzem und grünem Teeund in Früchten und Gemüse finden, z.B. die Pro-zyanidindimere aus Traubensamen. Zu den Poly-phenonen zählen auch Isoflavone oder Flavo-noide (●" Abb. 1).Ihnen werden über Antioxidanzien hinausrei-chende Effekte auf die Altershaut zugeschrieben.Isoflavone kommen nur in wenigen Pflanzen-familien vor, hauptsächlich in Linsen, Sojabohnenund Rotklee. Sojaextrakte stehen zur topischenAnwendung in vielen kosmetischen Präparatenzur Verfügung [16]. Hintergrund der Entde-ckungsgeschichte für die topische Anwendungsind epidemiologische Studien, die einen Zusam-menhang zwischen isoflavonhaltiger Ernährungim asiatischen Raum und dem verminderten Auf-treten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Brust-und Prostatakrebs sowie einer niedrigen Frequenzpostmenopausaler Symptome in diesen Ländernzeigten. Besonders die IsoflavonabkömmlingeGenistein und Daidzein haben zahlreiche biologi-sche Wirkungen, die besonders für die Bekämp-fung von Hautalterung von Bedeutung sind.Genistein, ein Phythoöstrogen und Bestandteilvon Sojabohnenextrakten, ist ein potenter Inhibi-tor der Tyrosinkinasen, also von Enzymen, dieTyrosine phosphorylieren. Genistein blockiert da-her die UVB-vermittelte Aktivierung des EGF-Re-zeptors, da die Tyrosinphosphorylierung ein ini-tiales Ereignis in dieser Kaskade ist. Genistein ver-hindert in weiterer Folge die Aktivierung derMAP-Kinasen über AP-1 (activator protein-1).Die AP-1-vermittelte Unterdrückung der Kolla-gensynthese sowie die Induktion von MMP blei-ben somit aus [17]. Die nicht steroidalen Molekü-le Genistein und Daidzein weisen strukturell undfunktionell eine Homologie mit dem körpereige-nen 17-β-Estradiol auf. Aus diesem Grund wer-den diese Substanzen auch Phytoöstrogene ge-nannt. Sie haben eine starke Affinität gegenüberÖstrogenrezeptoren, aber eine sehr geringe östro-gene Potenz. Neben ihrem kollagenstimulieren-den östrogenartigen Effekt zeigen oral verab-reichte Isoflavone einen inhibitorischen Effektauf MMP-1 und folglich auf die Kollagendegrada-tion.In einer multizentrischen Studie wurde ein to-pisch appliziertes Präparat mit Sojaextrakten an234 postmenopausalen Frauen über einen Zeit-raum von 3 Monaten untersucht. Die instrumen-talen Messungen mit dem Densi-Score zeigteneine statistisch signifikante Verbesserung derHautdichte auch gegenüber dem Kontrollarm beiAnwendung an der Haut des Gesichts, Halses undder Arme [18]. Eigenschaften der Isoflavone, dieals Begründung für dieseWirkung diskutiert wer-den, sind pigmentregulierende, antioxidativeEigenschaften und die Anregung der Hyaluron-säurebildung. Im Mausmodell zeigten sich darü-

FlavonoidesF

Abb. 1 Beispiele für Quellen von Flavonoiden, die sich in Tee, Obst und Gemüse finden.



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ber hinaus eine Verhinderung von DNA-Schädennach UVA- und UVB-Exposition und eine Hem-mung der Tyrosinkinase [19].Blätter und Blüten der Pflanze Camellia sinensiswerden verwendet, um Tees wie grünen Tee,Schwarztee und Oolong-Tee herzustellen. Tee-polyphenole sind die Grünteepolyphenole Epigal-lokatechin, Epigallokatechin-3-Gallat, Epikate-chin-Gallat, Epikatechin, Gallokatechin, Katechinund die Schwarzteepolyphenole Thearubigininund Theaflavin. Am besten untersucht sind bisherdie Grünteepolyphenole. Bei Applikation derGrünteepolyphenole vor UV-Exposition zeigtesich eine Verhinderung zellulärer DNA-Schäden,Reduktion der Tumorentstehung, Hemmung derImmunsuppression und vermutlicher Schutz vorvorzeitiger Hautalterung [20]. Der Wirkungsme-chanismus läuft möglicherweise über Beeinflus-sung eines inhibierenden Transkriptions-Faktors.Sowohl die topische als auch systemische Aufnah-me des Hauptwirkstoffs Epigallokatechin-Gallatzeigt eine Reduktion von lichtinduzierten Tumo-ren in Ausdehnung und Zahl in vitro.Der Trend beim Anti-Aging durch Getränke wirdangeführt vom Resveratrol im Rotwein. Die Pro-blematik besteht in der Stabilisierung des Wirk-stoffs und der Farbe [21].In-vitro-Studien haben die Bestandteile des Gra-natapfels untersucht: Frucht, Samen und Schale.Insbesondere die Polyphenole in der Schale zeig-ten in vitro einen Schutz vor MMP-1-induziertemKollagenabbau in Modellen mit UV-Bestrahlungvon Hautzellen [22].

Topische Vitamin-A-Säure-Derivate –der Goldstandard in der topischenBehandlung der Altershaut!

Eine große Gruppe von Anti-Aging-Substanzensind die Retinoide. Sie sind entweder Derivatedes Vitamins A (Retinol) oder synthetische Ligan-den der nukleären Retinoid-Rezeptoren, wie dasRetinal (Retinaldehyd) sowie die Vitamin-A-Säure(Tretinoin). Ein diätetischer Mangel an Retinoidenführt zu Trockenheit der Haut, Hyperkeratose undSchleimhautveränderungen. Menschliche Kerati-noyzten transformieren Retinol in Retinaldehydund dann in Tretinoin über enzymatische Schrit-te. Alle Derivate des Vitamin A binden an spezifi-sche Kernrezeptoren und lösen eine Gentran-skription aus. Die zelluläreWirkung der Retinoideführt zur Induktion der mRNA für das zelluläreretinsäurebindende Protein. So konnte die biolo-gische Aktivität gemessen werden als Induktiondes Proteins, das einer Rangordnung folgt:Tretinoin (Vitamin-A-Säure) > Retinaldehyd >9-cis-Retinoic Acid > Retinol > β-Caroten [23].Ein wesentlicher Vorgang der UV-induziertenHautalterung ist die Reduktion von kollagenemBindegewebe. UV-Strahlung induziert MMP inFibroblasten. Diese Proteasen bauen Bindege-

webe ab. Die Expression von Kollagen wird durchTranskriptionsfaktoren kontrolliert, die die Pro-motoren der jeweiligen Gene entweder akti-vieren oder unterdrücken. AP-1 ist ein ubiquitä-rer Transkriptionsfaktor, der aus 2 Untereinhei-ten, c-jun und c-fos, besteht. Bindet AP-1 an seinespezifischen Bindungsstellen im Kollagenpromo-ter, wird die Transkription des Kollagengens un-terdrückt. Bindet AP-1 hingegen an ein Elementim Promoter des Kollagenasegens, wird die Tran-skription induziert. Die Aktivierung von AP-1 hatdaher die Unterdrückung der Kollagenproduktionund die Induktion von Kollagenase zur Folge, wasletztendlich beides zur Reduktion des Kollagen-gehalts führt. UVB aktiviert AP-1, wodurch einer-seits die Unterdrückung der Kollagensyntheseund andererseits die Proteaseinduktion durchUV-Strahlung erklärt werden kann [5].Vehikelkontrollierte, doppelblinde Studien bele-gen positive Effekte von Retinol bei intrinsischund extrinsischgealterterHaut. Neben einer sicht-baren klinischen Verbesserung des Hautzustandszeigt sich histologisch eine Zunahme der epider-malen Dicke; molekularbiologische Untersuchun-gen belegen eine Induktion der Prokollagen-Syn-these sowie eine verminderte Expression vonMMP-1. Der klinische Effekt der Vitamin-A-Säu-re-Derivate ist eine Reduktion von Krähenfüßenund Fältchen, der Blässe der Haut und der Rück-gang von solaren Lentigines. 0,001–0,05%igesTretinoin zeigt histologisch gesichert Kollagen-neubildung. Eine 0,025%ige Tretinoin-Konzentra-tion ist genauso effektiv wie eine 0,1%ige [24]. Esist diskutiert worden, ob eine Irritation durch die-se Präparate ein günstiger Zusatzeffekt der Sub-stanzwirkung ist, einerseits seitens der Zytokin-freisetzung, andererseits seitens eines diskretenÖdems. Aber offensichtlich ist auch mit niedrigkonzentriertem Tretinoin und damit möglichstgeringer Irritation ein glättender Effekt auf Fält-chen zu erzielen. Tretinoin ist ein verschreibungs-pflichtiger Arzneistoff (Cave: Schwangerschaft!)und darf in kosmetischen Mitteln nicht eingesetztwerden. Ähnlich wie Tretinoin zeigt auch Retinolgünstige Wirkung auf Alterungssymptome derHaut, ist jedoch weniger irritativ. Topisches Reti-nol erhöhtdieDickeder Epidermis, aber es ist den-noch 20-fach geringer wirksam als Tretinoin. Reti-nol darf auch in kosmetischen Präparaten einge-setzt werden.

Effekte von Tretinoin (rezeptpflichtig)und Retinol (kosmetischer Wirkstoff)auf die UV-gealterte Haut

" Stimulation des Zellwachstums

" Hemmung der Expression und Aktivität vonMatrixmetalloproteinasen

" Stimulation der Kollagensynthese

" Induktion der Typ-I-Prokollagen-Synthese

" Auffüllen der durch UV-Strahlung depletiertenVitamin-A-Reservoirs



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Ähnlich günstige Effekte wie Retinol zeigen auchRetinaldehyd und Retinyl-Proprionat, die freikäuflich sind. Sie haben geringere irritative Eigen-schaften als Retinol undwerden daher besser ver-tragen. Auch Tazarotene und Adapalen konnten ineiner randomisierten und kontrollierten Multi-zenterstudie Effekte auf Hautalterung zeigen [25].

Die Vitamin-A-Säure-Präparate sind die bestuntersuchtenund effektivsten topischen Wirksubstanzen im Anti-Agingund können unabhängig vom Hormonstatus eingesetztwerden.

Hormonelle topische Therapie!

Die Haut und das subkutane Fettgewebe sindnicht nur Zielorgane für zahlreiche Hormone,sondern stellen auch ein selbstständiges endokri-nes Organ dar [26].Der intrinsische Alterungsprozess geht mit einerverminderten Sekretion von hypophysären, adre-nalen und gonadalen Hormonen einher. DieÖstrogenkonzentration nimmt bei Frauen nachder Menopause drastisch ab und bleibt ab dem60. Lebensjahr auf einem niedrigen Niveau. Diehormonell bedingte Hautalterung ist gekenn-zeichnet durch eine geringere Neubildung vonHautzellen und eine Verschlechterung des Fremd-stoffmetabolismus, der Thermoregulation undder Wundheilung, eine geringere mechanischeBelastbarkeit der atrophischen Haut mit wenigerElastizität. Für die Interaktion von Sexualhormo-nen und Hautalterungsvorgängen spielen sowohlAndrogene, vor allem aber Östrogene eine we-sentliche Rolle.Kürzlich wurde zusätzlich zum bereits bekanntenÖstrogenrezeptor (ERα, Vorkommen u.a. in Brust-gewebe und Uterus) ein 2. Östrogenrezeptor mitunterschiedlichen zellspezifischen Aufgaben be-schrieben (ERβ, Vorkommen u.a. in Ovarien).Aber auch basale Keratinozyten, Fibroblasten,Melanozyten, Gefäßendothelien, Talgdrüsen derHaarfollikel, ekkrine und apokrine Drüsen sindallesamt positiv für Östrogenrezeptoren. Einigkeitbesteht mittlerweile darüber, dass die menschli-che Haut neben intrazellulären Östrogenrezepto-ren an den Zelloberflächen Östrogenrezeptorenaufweist. Beide Rezeptoren binden 17β-Estradiolgleich stark, könnten aber aufgrund der Eigen-schaft, in vitro Heterodimere zu bilden, synergis-tisch, aber auch inhibitorisch wirken [27].17β-Estradiol hat Wirkungen auf verschiedeneZellen der Haut. 17β-Estradiol erhöht die Zahlder IGF-I-Rezeptoren der basalen epidermalenKeratinozyten. IGF-I wird in den Fibroblasten pro-duziert. Somit entstehen vermehrt IGF-I/IGF-I-Rezeptorkomplexe [28]. Ein Absinken des 17β-Östrogenspiegels führt zu einer Reduktion der se-bozytären Differenzierung und der Lipidsynthese.Es entsteht die typischerweise trockene Haut inund nach den Wechseljahren. Umgekehrt kommt

es durch topisches 17β-Estradiol, z.B. appliziertan der Gesichtshaut, bei menopausalen Frauenzu einer Anregung der Talgdrüsensekretion undZunahme der Hautdicke. Zudem führen sinkendeÖstrogenspiegel in der Menopause zu einer Dich-tereduktion der Kollagenfasern und einer Reduk-tion der Hyaluronsäure. Eine große amerikani-sche Studie mit 3800 Frauen zeigte, dass hormon-substituierte Frauen zu einem Drittel weniger Fal-ten aufweisen als nicht substituierte Frauen. Trotzdieses nachgewiesenen Nutzens auf klimakteri-sche Symptome und die Hautalterung wird dieHormonersatztherapie kontrovers diskutiert. Dieaktuelle Studienlage (Daten aus der Women’sHealth Initiative) zur Hormonersatztherapie beiFrauen nach der Menopause zeigte ein potenziel-les Risiko hinsichtlich Ovarialkarzinomen, Myo-kardinfarkt, Thrombosen und Apoplex. Daher istdie topische Hormonsubstitution vermehrt insZentrum des Interesses gerückt.Topisch aufgetragen sind Östrogene wirksam ge-gen Hautalterung und führten zu einem Anstiegvon Kollagen Typ III.

Die Fertigpräparate und Individualrezepturenfallen nicht unter die Kosmetikverordnung undsind rezeptpflichtig. Welche Konzentration beieiner Anti-Aging-Creme für die Gesichtshaut ein-gesetzt werden darf, ohne Blutspiegel zu erzielen,ist untersucht. Selbst eine 0,01%ige Östradiolsal-be, die 3-mal täglich aufgetragen wird, erbrachtekeine messbaren Spiegel im Serum.Für einige Zellsysteme wurde gezeigt, dass Östro-gene die Zellteilung fördern. Auch Androgenesind in den Hautalterungsprozess involviert. Sieaktivieren die Fibroblasten in der Dermis. Auf-grund ihrer negativen Wechselwirkungen an derHaut (Talgdrüsenstimulation und Haarausfall)kommen sie als Therapie an der Gesichtshautnicht infrage. Eine topische Applikation vonÖstrogenen erscheint hinsichtlich der positivenWirkung auf die Hautalterung vielversprechend.Belegt ist in einer Studie mit Gewebebiopsien,dass nach topischem 17β-Estradiol über 3MonateHydroxyprolin um 38% gestiegen ist und eineZunahme der Propeptide von Typ-I- und Typ-III-Kollagen gefunden wurde. Hydroxyprolin ist eineder Hauptkomponenten des Kollagens und findetsich im Körper sonst nur in Elastin [29].

Effekte von β-EstradiolhaltigenRezepturen

" bessere Organisation der elastischen Fasern

" erhöhtes Kollagen Typ III

" zunehmende Dicke der Haut

" verbesserte Elastizität

" verminderte Trockenheit

" reduzierte Faltenintensität

" möglicher unerwünschter Effekt: vermehrte Seborrhö



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Umso mehr verblüfften die Ergebnisse einerStudie, die bei postmenopausalen Frauen und„altersgematchten“ Männern (Durchschnittsalter75 Jahre in beiden Gruppen) 14 Tage nach topi-scher Applikation einer Östradiol-Zubereitungmittels quantitativer PCR, immunhistochemischund mit ELISA in Stanzbiopsien Markierungenbzw. Kollagenmessungen durchführte [30]. Esfand sich erhöhte Prokollagen-I und -III-mRNAund Kollagen-I-Protein in den UV-geschütztenHautpartien der Hüfte nach Anwendung derÖstradiolcreme. Der Effekt war bei Frauen größerals bei Männern. Dagegen fand sich dieser Effektam Unterarm streckseits und an der Gesichtshautnicht. Die Autoren postulieren, dass in UV-ge-alterten Hautarealen die topische Hormonthera-pie keine Wirkung hat – eine interessante Beob-achtung, die natürlich noch kritisch überprüftwerden muss. Der Altersdurchschnitt in dieserStudie lag sehr hoch. Erfahrungsgemäß versprichtman sich von einer topischen hormonellen Anti-Aging-Therapie vor allem in den ersten 10 Jahrennach der Menopause eine Wirkung, später ehernicht mehr. Eine neue Chance für die topischeHormontherapie werden sicherlich die selekivenÖstrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) darstel-len. Für die Osteoporose werden bereits Substan-zen eingesetzt, die einen stärker stimulierendenEffekt auf die Kollagensynthese haben als Östro-gen.

Hormonhaltige topische Präparate müssen rezeptiertwerden. Die Therapie mit β-Estradiol sollte, um bei Fraueneffektiv zu sein, frühzeitig in der Postmenopause starten.

Die Hormontherapie beim alternden Menschenbasiert auf der Hypothese, dass zwischen deraltersassoziierten Reduktion zirkulierender Hor-mone und einer Funktionseinbuße ein kausalerZusammenhang besteht. Neben der Therapie mitSexualhormonen nimmt in der Anti-Aging-Medi-zin das Wachstumshormon (GH) wegen seineranabolen Potenz einen besonderen Stellenwertein, gefolgt von Dehydroepiandrosteron (DHEA)und Melatonin. Kürzlich wurde für die topischeApplikation von 5%igem DHEA an menschlicherHaut in vivo gezeigt, dass sie die UV-induziertenVeränderungen in den kollagenabbauendenMMPantagonisiert und die Prokollagenbildung fördert.Melatonin (N-Acetyl-5-methoxtryptamin) ist einvon der Glandula pinealis in zirkadianer Rhyth-mik sezerniertes, lipophiles Neurohormon, einPeptidhormon mit Wirkung auf den Schlaf-Wach-Rhythmus, auf die Immunobiologie, denAlterungsprozess und das Haarwachstum. Mela-tonin wird oral z.B. beim Jetlag eingenommen. Esbesitzt aber auch antioxidative Eigenschaften, diebei der UV-induzierten Radikalbildung von Be-deutung sein könnten. Es fängt das stark schädi-gende Hydroxylradikal ab. Bei der topischen Ap-plikation eines 0,5%igen Melatonin-Nanokolloid-gels scheint der Plasmaspiegel lang anhaltend be-

einflusst zu werden. Ein gewisser Schutz vor demUVB-Erythem entwickelte sich [31]. Es wird bio-technologisch rekombinant hergestellt und kannauch bei den Signalpeptiden klassifiziert werden,ebenso als Antioxidans. Es erhöht die Beweglich-keit der Fibroblasten. Potenzial hat Melatonin alstopische Anti-Aging-Substanz für die Haut, es istaber dahingehend noch nicht zufriedenstellenduntersucht.

Aminosäure-Peptide als Signal-und Carrierpeptide!

Aminosäure-Peptide werden als Signalpeptidezur Kollagenanregung eingesetzt. Die ersten Ent-wicklungen stammen aus Knospen und Samender Zuckerrohrpflanze und werden mit VitaminC kombiniert. Abgesehen von einer 3-fachen Er-höhung der Feuchtigkeit in der Haut neutralisie-ren sie aufgrund ihrer Wasserstoffatome freie Ra-dikale. Auf dem Markt sind Produkte mit synthe-tisch hergestellten Kollagenfragmenten aus einerAbfolge bestimmter Aminosäuren (Di-, Tri- oderPentapeptiden), die Teilstücke des Kollagens dar-stellen und die Kollagensynthese anregen sollen.Signalpeptide sind z.B. das Palmitoylpentapeptid,das über die Zufuhr von für Kollagen- oderProkollagenfragmente typische Aminosäurese-quenzen die Fibroblastenaktivität erhöhen soll.In der Kosmetikindustrie tragen Produkte dieserGruppe z.B. die Bezeichnung Palmitoyl-Lysin-Threonin-Threonin-Lysin-Serin (pal-KTTS). Die-ses Palmitoyl-Pentapeptid zeigte einen statistischsignifikanten Anstieg der Kollagene I, III, VI, vonFibronektin, Elastin und der Glykosaminoglykan-bildung. Mehrere doppelblinde, vehikelkontrol-lierte Studien an über 200 Probandinnen erbrach-ten bei sehr guter Verträglichkeit des Wirkstoffseine deutliche Verbesserung der Hautglätte, derFaltentiefe sowie eine Zunahme von Hautdickeund -dichte in der 20-MHz-Sonografie [32].Kupferhaltige Präparate werden als Anti-Aging-Wirkstoffe eingesetzt gemäß des Konzepts, dassdas Spurenelement Kupfer gut in die Haut einge-schleust werden kann und den Fibroblasten- undBindegewebsstoffwechsel stimuliert, da Kupferein notwendiger Faktor für die Lysyloxidase ist,ein Enzym, das im Kollagenstoffwechsel eineRolle spielt [36]. Das Kupfertripeptid GHK(Glycyl-L-histydyl-L-lysin) verknüpft Kupfer miteinem Tripeptid und ist damit ein Beispiel für einCarrierpeptid. Es hilft Kupfer zu stabilisieren undzu transportieren. Die Substanz ist aber auch einSignalpeptid, da sie die Kollagenbildung anregt.Das Kupfertripeptid GHK führte zu guter Haut-glättung, einer Zunahme der Hautdichte in derSonografie und einer verbesserten Hydratation.Doppelblinde, vehikelkontrollierte Studien zueinem mit Kupfer verbundenen Tripeptidkom-plex als Carrier belegen eine klinische Verbesse-rung von Hautalterungserscheinungen [33,34].



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Neurotransmitterinhibierende Peptide!

Die Deutsche Gesellschaft für Dermatopharmaziehat eine Klassifikation der rein kosmetischentopischen Anti-Aging-Substanzen vorgeschlagen.Sie fordert möglichst evidenzbasierte, doppel-blinde, vehikelkontrollierte In-vivo-Studien. Dreiunterschiedliche Kategorien werden als Eintei-lung vorgeschlagen:1. Vitamine und Koenzyme, die überwiegend

antioxidative Wirkungen entfalten.2. Polypeptide und Wachstumsfaktoren, die

direkt in den Kollagenstoffwechsel eingreifenund zu einer gesteigerten Neusynthese vonKollagen und Glycosaminoglykanen führen.

3. Neurotransmitterinhibierende Peptide, diedie Muskelbewegung herabsetzen sollen.

Dabei werden unter Polypeptiden Signal- oderCarrierpeptide oder die vergleichsweise noch we-nig untersuchten neurotransmitterinhibierendenPeptide verstanden.Neurotransmitterinhibierende Peptide sollen mitder neuromuskulären Synapse interferieren unddadurch die Muskelaktivität herabsetzen. Jedochwurde die klinische Wirkung dieser Peptide (z.B.Acetyl-Hexapeptid-3) bis jetzt nur in einer nichtvehikelkontrollierten Studie belegt. Beschriebenist das synthetische Hexapeptid Ac-EEMQRR (Ar-gireline®) als Botox in Cremeform. Es wird postu-liert, dass die Substanz die Neurotransmitterfrei-setzung beeinflusst und daher zu einer Entspan-

nung derMuskulatur führt, was in eine Reduktionder Faltenbildung münde.Dimethylaminoethanol (DMAE, Deanol) ist einVorläufer des Neurotransmitters Acetylcholin,verantwortlich für den Muskeltonus. Es soll aberauch bei Keratinozyten über eine vakuoläre Zell-expansion die Kontraktivilität erhöhen [35].Nachgewiesen ist der antioxidative Effekt. Einhautstraffender Effekt wurde in Halbseitenver-suchen bereits kurz nach der ersten Anwendunggezeigt [36].

Imiquimod!

Es ist ein Nebeneffekt der Zulassungsstudien vonImiquimod zur Therapie aktinischer Keratosenund ein klinisch bekanntes Phänomen, dass dasSmall Molecule Imiquimod einen positiven Effektauf die Hauttextur hat und das Faltenbild verbes-sert (●" Abb. 2).Dieser Frage hat sich erfreulicherweise eine histo-logisch kontrollierte Studie angenommen [37]. Indieser Studie wurde Imiquimod 5% bei aktini-schen Keratosen aufgetragen. Dennoch wurdenParameter untersucht, die auch für Hautalterungbedeutsam sind. Biopsien wurden zum Studien-start und nach 4 Wochen durchgeführt. Es zeigtesich weniger Hyperkeratose, eine Besserung derRete Ridges, eine geordnetere Proliferation, weni-ger UV-geschädigte Melanozyten, vermehrte Fi-broblasten und eine Reduktion von p53 und c-Kit.Zu bemängeln ist die kleine Studienpopulationvon 12 Probanden; kritisch zu sehen ist natürlichdas mögliche Nebenwirkungsspektrum bei groß-flächiger Anwendung – aber dennoch ein interes-santer Ansatz.

Wachstumsfaktoren!

Kinetin (N6-Furfuryladenin) ist ein Beispiel ausder Gruppe der Pflanzenwachstumsfaktoren. Esist ein Wachstumshormon aus grünblättrigenPflanzen. Kinetin ist ein stabiles Antioxidans, dasin Zellkultur Effekte auf die Zellalterung gezeigthat, wie weniger vielkernige Zellen, bessere Orga-nisation der Mikrotubuli und weniger Lipofuscin-Entstehung [38]. Für Kinetin und für die Wachs-tumshormone Zeatin und Pyratin-6 ist eine Wir-kung auf Hautfalten beschrieben [39,40].TGF-β1, üblicherweise aus Bakterien gewonnen,ist das am besten untersuchte Wachstumshor-mon in der Wundheilung und wird nun aufgrundvon wenigen Studien zur Hautalterung vermark-tet [41]. Auch topische Zubereitungen mit mehre-ren, auf rekombinanter DNA-Technologie basie-renden Wachstumshormonen sind zu erwerben.Es werden Studiendaten zum Beleg der Falten-reduktion beim Menschen vorgelegt mit subjek-tiver Beurteilung, Replikatechniken oder komple-xen computerisierten Oberflächenstrukturanaly-

Vor Therapie15 AKs

3 Wochen30 AKs

4 Wochen

9 Wochen0 AKs

Abb. 2 Als „Nebeneffekt“ derStudien mit Imiquimod für dieIndikation aktinischer Keratosenfiel eine Reduktion der Hautfal-ten auf (vergleiche die Stirn vorTherapie bis hin zu 9 Wochen).(Bild: Nachdruck aus Salasche etal. Cycle therapy of actinic kera-toses of the face and scalp with5% topical imiquimod cream:An open-label trial. J Am AcadDermatol 2002; 47: 571–577.Mit freundlicher Genehmigungvon Elsevier.)



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sen. Die klinischen Effekte sind mit „signifikant“oder einer „Tendenz zur Signifikanz“ gewertet,wobei eine Anwendung in Kombinationmit Licht-schutzpräparaten erfolgte [42]. Eine Mischungaus Wachstumshormonen, einer Zytokinmixturgewonnen aus kultivierten fetalen menschlichendermalen Fibroblasten des ersten Trimesters, Kof-fein, Bisalbolol und Glycyrrhetinsäure hatte beiquantitativen Messungen mit PRIMAS, einemGerät zur optischen 3-dimensionalen Beurteilungder Falten, eine Faltenreduktion in der Augenum-gebung gezeigt [43]. Dabei ist zu beachten, dassrekombinante menschliche Wachstumsfaktorenmitogene Effekte auf Keratinozyten haben, IGF-1erhöhen und zu vermehrter Sebumproduktionführen.

Chemisches Peeling!

Chemisches Peeling ist eine minimal-invasiveTherapiemodalität. Peeling-Maßnahmen werdenunterteilt in mechanisches Peeling (z.B. durchRubbelpartikel) oder chemisches Peeling (z.B.Fruchtsäurepeeling = AHA-Peelings, Glykolsäu-ren, Salicylsäure oder Trichloressigsäure [TCE]),die ein Abschälen der Haut bewirken. Das chemi-sche Peeling ist eine invasive Maßnahme, mitdem Ziel, über den Zwischenschritt einer Zerstö-rung bestimmter Partien der Epidermis oder Der-mis eine Regeneration von Dermis und Epidermiszu erreichen. Die Invasivität der Methoden wirdcharakterisiert durch das Synonym „chemischeChirurgie“ (Chemosurgery). Über das Übergangs-stadium einer kontrollierten Wundheilung kannFolgendes erreicht werden: das Verschwindenvon Pigmentstörungen, aktinischen Schädigun-gen und Keratosen, Falten oder oberflächlichenNarben und im dermato-kosmetischen Bereichein jüngeres Erscheinungsbild der Haut. Adjuvantdermatologisch eingesetzt, ergänzt es die Be-handlungsoptionen bei der Komedonenakne undder oberflächlichen Aknenarbe [44].

Mimische Falten sind keine Indikation für eine Monothera-pie mit chemischem Peeling. Sie sollten in Kombinationmit Botulinumtoxin behandelt werden.

Mit all den oben beschriebenen Peeling-Maßnah-men ist keine Wirkung auf tiefe Narben, stark derMimik unterlegenen Falten und schlaffe Hautpar-

tien zu erzielen. Hier müssen andereMaßnahmender ästhetisch-rekonstruktiven Dermatologie er-griffenwerden, wie die Gewebeaugmentation mitKollagen oder Hyaluronsäure, autologe Fetttrans-plantation oder Botulinumtoxin-Injektionen. BeiAnwendung eines leichten bis mittleren chemi-schen Peelings ist durchaus eine Verbesserungder Hautqualität ohne Störungen der Hautarchi-tektur und mit erhaltener Bräunung gegeben, beitieferen Peelings wird die Haut heller und kannbei zu früher Besonnung fleckig pigmentieren. ImNormalfall tritt eine Verbesserungder aktinischenHautschädigung, einAbflachen leichter FaltenundKrähenfüße, die Beseitigung unregelmäßiger Pig-mentierung und der gewünschte Schäleffekt beiAcne comedonica, ein.Relative Kontraindikationen eines chemischenPeelings sind ein dunkler Hauttyp, Keloidneigung,vorausgegangene Radiatio in der Kopfregion, Iso-tretinoin-Therapie, eine schwere Erkrankungenkardialer oder renaler Genese oder eine HIV-In-fektion.In der Nachbehandlung chemischer Peelings istbei oberflächlichen Peelings lediglich die Restrik-tion intensiver Sonnenbestrahlung von Bedeu-tung, bei tieferen Peelings kommt der Schutz vorSuperinfektionen hinzu, insbesondere vor Her-pes-simplex-Infektionen.

Peeling ist eine invasive Methode mit dem Ziel, eine Rege-neration von Dermis und Epidermis zu erreichen, was überden Zwischenschritt einer physikalischen, mechanischenoder chemisch unterstützten Abtragung bestimmter Par-tien der Epidermis bis hin zur papillären Dermis erfolgt.

Die Tiefe des Peelings hängt ab von der Peeling-Substanz (pH-Wert, freie Säure, teils neutrali-siert), der Vorbehandlung, der Konzentrationund Einwirkzeit der die Verätzung setzendenSubstanz, der Menge, die auf die Haut appliziertwird, der Technik des Auftragens, der Okklusionoder offenen Applikation, der Häufigkeit der An-wendung, der Dicke der Haut, der Lokalisation,der Vorbehandlung und der Hauterkrankungbzw. dem Zustand der Haut [45] (●" Tab. 2).Die Abstände zwischen den Behandlungen hän-gen von der Peelingtiefe ab. Sie sollten beim ober-flächigen Peeling 14 Tage nicht unterschreiten.

Einsatz des chemischen Peelings

Häufigste Indikationen für ein chemisches Peelingin der Dermatologie

" aktinische Keratosen und Präkanzerosen

" Falten bei Hautalterung

" unregelmäßige Pigmentierung

" Akne vulgaris, adjuvant

" oberflächliche Narben

Tab. 2 Tiefe des chemischen Peelings.

Klassifikation der

Verletzung

Tiefe des Peelings Beispiele für

Substanzen

oberflächigesPeeling

Stratum corneum biszur mittleren Epidermis

mechanische oderMikro-AbrasionGlykolsäure 20–40%TCA 35%

mitteltiefeschemisches Peeling

Papillarschicht der Dermisbis obere retikuläre Dermis

Glykolsäure 50–70%TCA 50%, einmalig

tiefeschemisches Peeling

bis zur mittlerenretikulären Dermis

Glykolsäure 70%TCA 50–70%, mehrmalsPhenolzubereitungen



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Ein tiefes Peeling (z.B. Phenolpeeling) wird erstnach 10 Jahren wieder nötig. Ein einmaliges Phe-nolpeeling führt nicht zu einer bleibenden Hypo-pigmentierung, jedoch wird die Haut deutlichheller [46]. Aufgrund der Toxizität des Phenolswird diese Formulierung nur selten eingesetzt,da ein kardiales Monitoring bei potenzieller Kar-dio- und Nephrotoxizität durchgeführt werdenmuss. Weitere Komplikationen sind Atrophie derHaut, laryngeales Ödem (bei 1,2% nach 24 Stun-den) und toxisches Schocksyndrom.Die Planung der Peelingtiefe richtet sich nachdem Behandlungsziel. Das oberflächige chemi-sche Peeling kann Hautschüppchen entfernen,Hornpfröpfe lösen und bei mehrmaliger Anwen-dung oberflächliche Pigmentierungen entfernen.Erst das mitteltiefe chemische Peeling ist geeig-net, aktinische Keratosen, oberflächliche Fält-chen, Melasmen, postinflammatorische Hyper-pigmentierungen, Sommersprossen, Lentiginesoder Narben zu behandeln. Das tiefe Peeling istgeeignet für die UV-bedingte Hautalterung mitFaltenbildung und die Behandlung fortgeschritte-ner aktinischer Keratosen [45].Auch wenn bisher keine überzeugenden bioche-mischen Ergebnisse zum Wirkprinzip des Frucht-säurepeelings vorliegen, zeigen mehrere histolo-gisch kontrollierte Studien auch beim lediglichmitteltiefen Peeling ([47–49], Übersicht bei [45])

nach mehreren Peelinganwendungen eine Zu-nahme der Dicke von Epidermis und Dermis,eine Zunahme von Mukopolysacchariden undKollagen und eine Verbesserung der Anordnungder elastischen Fasern.Hypothesen zur Erklärung dieser Effekte sind:Möglicherweise werden die Zelldesmosomenzwischen den Keratinozyten pH-abhängig zer-stört. TGF-α wird durch niedrige pH-Werte akti-viert, was Proliferation und Differenzierung be-einflusst. Eine Komplexbildung mit intrazellulä-ren Kalziumionen wird diskutiert. AHA hemmenmöglicherweise in der Dermis kompetitiv Enzy-me wie die Phosphofruktokinase, was zu einerVermehrung von Mukopolysacchariden und Glu-curonaten führt.

Der Effekt des chemischen Peelings auf die Kollagenneo-genese hängt von der Tiefe des Peelings ab. Es gilt nicht:viel hilft viel, sondern: tief hilft viel.

Pigmentmodulierende Substanzen!

Mithilfe fotografischer Atlanten konnte gezeigtwerden, dass die Alterseinschätzung von der Re-gelmäßigkeit der Pigmentierung abhängt. Eingleichmäßig pigmentiertes Gesicht wurde junggeschätzt, ein unregelmäßig, fleckig pigmentier-tes älter, unabhängig vom Faltenbild der Haut. Inder Altershaut finden sich selten Melasmen, beiüber 90% der 70-Jährigen aber häufiger eine post-inflammatorische Hyperpigmentierung und so-lare Lentigines. Im Alter entsteht zudem die idio-pathische Form der Guttata-Hypomelanose. Teilssprechen die Melanozyten unterschiedlich aufdas UV-Licht an und teils erfolgt die Weitergabedes synthetisierten Melanins an die Keratino-zyten unregelmäßig. Alle 10 Jahre reduziert sichdie Zahl der Melanozyten um 10%. Dennoch fin-den sich an lichtexponierten Stellen doppelt soviele Melanozyten wie an nicht lichtexponierten.Therapieoptionen sind bleichende Substanzenund Substanzen, die den Turn-over der Haut stei-gern, wie Retinoide, Salizylsäure oder deren Deri-vate oder Chemoexfoliation mit TCE. DieWirkungder schälenden Substanzen beruht auf der Elimi-nierung des Pigments mit und in den Keratino-zyten. Retinoide wirken zudem über eine Herun-terregulation der Tyrosinase (●" Abb. 3).Hydrochinon ist eine bleichende Substanz undenthält eine Phenolgruppe. Die Substanz hemmtdie enzymatische Oxidierung von Tyrosin zuDOPA (Dioxyphenylalanin), ein früher Schritt aufdem Weg der Melanogenese. Hydrochinon istseit dem Jahr 2000 wieder rezeptpflichtig, da beigroßflächiger Anwendung seltene Nebenwirkun-gen wie Ochronose, Leukomelanodermie undZyanose beobachtet wurden. Eine Sensibilisie-rung auf Hydrochinon wurde bei 0,4% der Behan-delten beobachtet. Kojicsäure ist das Stoffwech-selprodukt eines Pilzes und blockiert Tyrosinase

Phenylalamin

Tyrosin

Tyrosinase

Tyrosinase

Phäomelanin

5-6 Dihydroxyindol-2-Carboxylsäure

Tyrp-1 / Oxidase

Indol-5,6-quinon-Carboxylsäure

Eumelanin

5-6 Dihydroxyindol

Indol-5,6-quinon

Tyrosinase

DOPA

DOPAquinon

DOPAchrom

Phenylalamin-hydroxylase

Abb. 3 Stoffwechselweg der Pigmentsynthese.



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über Chelatbildung am Kupfer des Enzyms. Auchüber ihre Wirkung als Antioxidans blockiert dieSäure Umwandlungen in der Melaninsynthese.Kojicsäure wird in der Zulassung wechselhaft ge-handhabt und sollte, wenn < 2%, in Kosmetika re-zeptiert werden, da es irritativ wirken kann. Aze-lainsäure (Nonandisäure) hemmt Propionibacte-rium acnes, wirkt komedolytisch und hemmtkompetitiv die Tyrosinase, die DNA-Synthese unddie mitochondriale Oxidoreduktase. Es wirkt je-doch nur auf hyperreaktive oder abnorme Pig-mentzellen, z.B. 15%ig auf Melasmen. Niacinamidbewirkt als Proteaseinhibitor eine Reduktion desMelanosomentransfers.Glycyrrhetin-Extrakte kommen natürlich in La-kritze und Süßholzwurzel vor. Sie enthaltenGlabridin, ein Flavonoid. Ähnlich wie Phytostero-len, z.B. Soja- und Kamillenextrakten, wird ihneneine antientzündliche Wirkung zugeschrieben[50].Vitamin C (L-Ascorbinsäure) und Vitamin E blei-chen vorhandenes Pigment und wirken als Anti-oxidanzien.Acetylcystein führt zu einem intrazellulärenAnstieg des Glutathiongehalts, was zu einem An-stieg der Phäomelanin- statt der Eumelaninsyn-these führt und insgesamt ein helleres Hautbilderzeugt.Bei Rezepturen ist zu beachten, dass Hydrochinonund Tretinoin sich gegenseitig hemmen können.Ein Zusatz von Hydrokortison ist aus Gründender Pigmentangleichung nicht unbedingt nötigund wird eher eingesetzt, um postentzündlicheHyperpigmentierungen zu erreichen. Bekannt istdie Westerhof-Rezeptur: N-Acetylcystein 3%,Hydrochinon 2%, Hydrokortisonacetat 1%, Basis-salbe [51].

Fotodynamische Therapie!

Die fotodynamische Therapie (PDT) wird ver-mehrt in klinischen Studien zur Fotorejuvenationuntersucht. Bisher ging man von einer Stimulie-rung der Kollagenneusynthese aus, wenn auchdas Wirkprinzip nicht verstanden wurde. DasWirkprinzip zur PDT mit 5-Aminolävulinsäure(5-ALA) gefolgt von gepulstem Farbstofflaserwurde mittlerweile biochemisch und immunhis-tochemisch untersucht. Es zeigte sich eine statis-tisch signifikante Zunahme von Kollagen I und IIIund der Hautdicke, aber auch eine Zunahme derProliferation beim Marker Ki67. Wohl aufgrundder gesetzten epidermalen Verletzung warenauch die CK-16-Spiegel erhöht [52]. Diese Studiesagt jedoch nichts über den Effekt der PDT alleineaus. Die Studiendaten zum Methylester von 5-ALA, zur MAL-PDT stimmen skeptischer [53].Bei 20 Probanden und 2-maliger Therapie imMonat zeigte sich zwar eine Dickenzunahme derHaut im hochauflösenden Ultraschall und eineVerbesserung der Hauttextur, aber kein Effekt auf

tiefe Falten, Teleangiektasien oder Talgdrüsen-hyperplasien.

Zusammenfassung!

Anti-Aging in der Dermatologie umfasst sowohldie Prävention (Lichtschutz, Radikalfänger) alsauch die Korrektur, d.h. Verlangsamung vonAlterserscheinungen der Haut (Vitamin-A-Säure-Derivate, topische Hormonzubereitungen). Hier-zu liegen histologisch kontrollierte Studien vor,die eine Zunahme kollagener Fasern, eine Reorga-nisation der elastischen Fasern und eine Verbes-serung der Reteleisten zeigen. Abhängig von derTiefe, d.h. der Invasivität eines chemischen Pee-lings wird auch mit dieser minimal-invasivenMaßnahme eine Kollagenneubildung erzielt. DieWirkstoffe in topischen Zubereitungen könnenoberflächliche Falten reduzieren (Polyphenole,Aminosäure-Polypeptide). Bei Wachstumsfakto-ren (pflanzlich, rekombinant) ist die Nutzen-, Auf-wand/Kosten- und Risiko-Bewertung nicht abge-schlossen. Pigmentregulierende Agenzien gehö-ren in das Armentarium einer Therapie gegenvorzeitige Hautalterung. Letztlich haben auchdermatologisch bekannte Therapeutika wie Imi-quimod oder komplexe Behandlungsmodalitätenwie PDT Effekte auf das Bild der Haut. Dagegenhat das topische Anti-Aging keine Wirkung aufstark der Mimik unterlegene Falten und schlaffeHautpartien. Maßnahmen der ästhetisch rekon-struktiven Dermatologie, wie Unterspritzungenmit Fillern, autologe Fetttransplantation, Botuli-numtoxin-Injektionen oder Laser-Rejuvenation,sind dann zu diskutieren.

Interessenkonflikt!

Die Autorin hat Forschungsprojekte, klinischeStudien und Projektberatung durchgeführt, u. a.für Galderma, L’Oreal, Vichy, Roche Posay, John-son & Johnson, Procter & Gamble, Beiersdorf, San-doz, Wella, Henkel, Sebapharma und Allergan.



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Literatur

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CME-Fortbildung mit der Aktuellen Dermatologie

Zertifizierte Fortbildung Hinter der Abkürzung CME verbirgt sich„continuing medical education“, also kontinuierliche medizini-sche Fort- und Weiterbildung. Zur Dokumentation der kontinu-ierlichen Fortbildung der Ärzte wurde das Fortbildungszertifikatder Ärztekammern etabliert. Hauptzielgruppe für das Fortbil-dungszertifikat sind Ärzte mit abgeschlossener Facharztausbil-dung, die im 5-jährigen Turnus einen Fortbildungsnachweis er-bringen müssen. Es ist jedoch auch für Ärzte im Praktikum bzw.in der Facharztweiterbildung gedacht.

Die Fortbildungseinheit In den einheitlichen Bewertungskrite-rien der Bundesärztekammer ist festgelegt: „Die Grundeinheitder Fortbildungsaktivitäten ist der Fortbildungspunkt. Dieserentspricht in der Regel einer abgeschlossenen Fortbildungsstun-de (45 Minuten)“. Für die erworbenen Fortbildungspunkte mussein Nachweis erbracht werden. Hat man die erforderliche Anzahlvon 250 Punkten gesammelt, kann man das Fortbildungszertifi-kat bei seiner Ärztekammer beantragen, welches man wiederumbei der KV (niedergelassene Ärzte) oder bei seinem Klinikträger(Klinikärzte) vorlegen muss.

Anerkennung der CME-Beiträge Die Fortbildung in der AktuellenDermatologie wurde von der Nordrheinischen Akademie fürärztliche Fort- und Weiterbildung für das Fortbildungszertifikatanerkannt, das heißt, die Vergabe der Punkte kann direkt durchdie Thieme Verlagsgruppe erfolgen. Die Fortbildung in der Aktu-ellen Dermatologie gehört zur Kategorie „strukturierte interak-tive Fortbildung“. Entsprechend einer Absprache der Ärztekam-mern werden die von der Nordrheinischen Akademie für ärztli-che Fort- undWeiterbildung anerkannten Fortbildungsveranstal-tungen auch von den anderen zertifizierenden Ärztekammernanerkannt.

Datenschutz Ihre Daten werden ausschließlich für die Bearbei-tung dieser Fortbildungseinheit verwendet. Es erfolgt keine Spei-cherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbil-dungseinheit notwendige Zeit hinaus. Die Daten werden nachVersand der Testate anonymisiert. Namens- und Adressangabendienen nur dem Versand der Testate. Die Angaben zur Persondienen nur statistischen Zwecken und werden von den Adress-angaben getrennt und anonymisiert verarbeitet.

Teilnahme Jede Ärztin und jeder Arzt soll das Fortbildungszertifi-kat erlangen können. Deshalb ist die Teilnahme am CME-Pro-gramm der Aktuellen Dermatologie nicht an ein Abonnement ge-knüpft! Die Teilnahme ist im Internet unter http://cme.thieme.de möglich. Man muss sich registrieren, wobei die Teilnahme anFortbildungen abonnierter Zeitschriften ohne Zusatzkostenmög-lich ist.

Teilnahmebedingungen Für eine Fortbildungseinheit erhalten Sie3 Fortbildungspunkte im Rahmen des Fortbildungszertifikates.Hierfür müssen 70% der Fragen richtig beantwortet sein.

CME-Fortbildung für Nicht-Abonnenten Teilnehmer, die nichtAbonnenten der Aktuellen Dermatologie sind, können für dieInternet-Teilnahme dort direkt ein Guthaben einrichten, vondem pro Teilnahme ein Unkostenbeitrag abgebucht wird.

Teilnahme online unter http://cme.thieme.de



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CME-Fragen Topisches Anti-Aging

█1 Was kann mit topischen Anti-Aging-Maßnahmen erzieltwerden?

A Eine Glättung der mimischen Glabellafalten.B Das Auffüllen der Nasolabialfalte.C Eine histologisch nachweisbare Neubildung von Kollagen.D Das Anheben von der Schwerkraft unterliegenden Falten.E Das Straffen von Ober- und Unterlid.

█2 Was dient nicht zur Prävention der UV-Alterung?

A Lichtschutzpräparate mit UVA- und UVB-FilterB Lichtschutzpräparate mit alleinigem UVB-FilterC Textiler LichtschutzD Sonne in der Mittagszeit meidenE Radikalfänger

█3 Zu den zelleigenen enzymatischen Reparatursystemenzählen?

A Vitamin CB SuperoxiddismutaseC Vitamin-A-Säure-DerivateD GinsengE Genistein

█4 Was ist in Deutschland rezeptfrei als Inhaltsstoff inKosmetika zu erhalten?

A RetinolB Estradiol 2%igC KojicsäureD Hydrochinon 2%igE Tretinoin 0,001%ig

█5 Welche Aussage zur Thematik der hormonellen Haut-alterung trifft nicht zu?

A Topisches Estradiol sollte frühzeitig in der Postmenopausegestartet werden.

B Topisches Estradiol führt auch bei Ganzkörperanwendungnicht zu Blutspiegeln des Hormons.

C Bei niedrigprozentiger Rezeptur, z.B. β-Estradiol 0,01%,entstehen keine Blutspiegel.

D Kollagenneubildung kann durch östrogenhaltigeRezepturen erzielt werden.

E Seborrhö kann eine unerwünschte Nebenwirkung beiAnwendung einer östrogenhaltigen Rezeptur sein.

█6 Welche Aussage ist falsch?

A Vitamin C ist hydrophil.B Vitamin E ist lipophil.C Eine ausreichende nutritive Zufuhr von Nahrungsmitteln,

die reich an Vitamin C und E sind, ersetzt die Anwendungvon Sonnenschutzmitteln.

D Vitamin C wird bei Sauerstoffkontakt schnell oxidiert.E Vitamin-A-Säure-Präparate verfärben sich bei Sauerstoff-

kontakt.

█7 Welche Aussage zu Polyphenolen ist falsch?

A Genistein findet sich in Sojabohnenextrakten.B Resveratrol findet sich in Rotwein.C Epigallokatechin findet sich in grünem Tee.D Daidzein ist ein Schwarzteepolyphenol.E Isoflavone kommen hauptsächlich in Linsen, Sojabohnen

und Rotklee vor.


A Eine 0,025%ige Tretinoin-Konzentration ist genausoeffektiv wie eine 0,1%ige.

B Eine systemische Hormonsubstitution ist in derPostmenopause für alle Frauen unbedenklich.

C Eine systemische Hormonsubstitution ist nachweislichgünstig gegen Hautalterung.

D Hormonersatztherapie bei Frauen birgt das Risiko zuOvarialkarzinomen, Thrombosen und Myokardinfarkt.

E Ein diätetischer Mangel an Retinoiden führt zu Trockenheitder Haut, Hyperkeratose und Schleimhautveränderungen.


A Pamitoylpentapeptide wie pal-KTTS sind Signalpeptide.B Das Kupfertripeptid GHK ist ein Signal- und Carrierpeptid.C Dimethylaminoethanol ist ein Vorläufer des Neurotrans-

mitters Glutamat.D Imiquimod ist ein Small Molecule.E Kinetin ist ein Pflanzenwachstumshormon.

█10 Welche Aussage trifft zu?

A Chemisches Peeling ist bei mittleren Peelingtiefen eineoperative, invasive Maßnahme.

B Ein Phenolpeeling führt immer und bereits nach ein-maliger Anwendung zu einer bleibenden vollständigenDepigmentierung.

C Ein mitteltiefes Peeling hat keinen Effekt auf die Kollagen-neogenese.

D Chemisches Peeling hat eine Wirkung auf tiefe Narben.E Pigmentunregelmäßigkeiten führen dazu, dass das Alter

höher geschätzt wird.



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