tnf antagonistleri romatoloji deneyimi etki mekanizmaları etkinlik ve güvenlilik
DESCRIPTION
TNF Antagonistleri Romatoloji Deneyimi Etki Mekanizmaları Etkinlik ve Güvenlilik. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı. Konuşma Planı. İnflamasyon ve TNF TNF antagonistleri Etkinliğin gösterildiği hastalıklar Güvenlilik Açıklama: - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
TNF Antagonistleri Romatoloji Deneyimi
Etki MekanizmalarıEtkinlik ve Güvenlilik
Ahmet Gülİ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesiİç Hastalıkları Anabilim DalıRomatoloji Bilim Dalı
Konuşma Planı İnflamasyon ve TNF TNF antagonistleri Etkinliğin gösterildiği hastalıklar Güvenlilik
Açıklama:Bilimsel Konuşma ve Kongre Desteği: Schering-Plough, Wyeth,
AbbottBilimsel Çalışma Desteği: Schering-PloughDanışma Kurulu: Abbott, UCB
İnflamatuar Hastalıklar
Hastalığa özgü Genetik yatkınlık Patogenez farklılığı
İnflamasyon Bölgesel (örn. eklem) Sistemik
McInness & Schett. Nature Rev Immunol 2007; 7: 429-42
Romatoid Artrit
Kronik simetrik poliartrit
Eklemde inflammasyon Ağrı, şiş, hareket
kısıtlılığı,.. Kıkırdak ve kemik doku
kaybı
Romatoid Artrit Eklem deformiteleri ve ciddi maluliyet
Romatoid ArtritEkstra-artiküler tutulum
Romatoid Artrit ve Sitokinler
McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005
TNF’nin İnflammasyon Kaskadındaki Yeri
Monosit /Makrofaj TNF IL-1
ProinflammatuarSitokinler
IL-6, IL-8, GM-CSF
Brennan et al. Lancet 1989; 2: 244-7
TNF ve İnflamasyon TNF sinyal iletisi
Bradley JR. J Pathol 2008; 214: 149-60.
Nat Rev Immunol 2003; 3: 745-56
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
Monoklonal Antikor ile TNF Nötralizasyonu
Makrofaj veya uyarılmış T-hücresi
Hedef hücre
TNFreseptörü
Romatoid Artrit - Etkinlik
Anti -TNF tedavi ile romatoid artritin klinik ve laboratuar bulgularında düzelme
Standart tedavilere dirençli hastalarda hızlı başlayan ve devamlılık gösteren klinik etkinlik
Radyolojik progresyonun (erozyon) engellenmesi
Fonksiyonel hasarın engellenmesi ve yaşam kalitesinde düzelme
TNF Antagonistleri
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
Anti-TNF Tedavi
Romatizmal Hastalıklar
Romatoid artrit Ankilozan spondilit Psoriasis - Psoriatik artrit Juvenil idiopatik artrit İnflamatuar bağırsak hastalıkları
Crohn hastalığı ve ülseratif kolit
Anti-TNF Tedavi Ankilozan Spondilit – Aksiyal ve periferik etkinlik
Sieper & Rutwaleit. Ann Rheum Dis 2005; 64: iv61-4
Anti-TNF Tedavi
Ruhsat dışı kullanımlar
Behçet hastalığı (dirençli üveit) Sarkoidoz Pyoderma gangrenosum TRAPS (otoinflamatuar hastalıklar)
Erişkin Still hastalığı, dermatomiyozit, SAPHO, kronik HCV hepatiti, amiloidoz, ...
TNF Antagonistleri
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
TNF Antagonistleri
Farmakokinetik özellikler
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
TNF ve İnflamasyon
TNF ve LT etkilerinin engellenmesi
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
TNF ve İnflamasyon
Hücre membranına bağlı TNF
Apoptoz Ters sinyal iletisi Proinflamatuar sitokinlerin baskılanması Komplemana bağlı sitotoksisite Antikora bağlı sitotoksisite
Tracey et al. Pharmacol Ther 2008; 117: 244-79
TNF ve İnflamasyon
Wong et al. Clin Immunol 2008; 126: 121-36
TNF Antagonisti Tedaviler
Etkinlik farkları Monoklonal antikor x Reseptör füzyon proteini
Membrana bağlı ya da dolaşan TNF blokajı TNF ya da LT blokajı Farmakokinetik
Monoklonal antikorlar Kimerik, humanize ya da insan Farmakokinetik
Crohn hastalığı - Etanersept etkili değil
TNF Antagonisti Tedaviler
Tedavi Yanıtı Hastaların %50-70’inde olumlu yanıt Heterojen hasta grupları, patogenez farklılıkları
Diğer tedavi hedefleri CD20 IL-1 IL-6 CTLA-4 ....
TNF Antagonistleri ve Güvenlilik
İlacın antijenik yapısına bağlı olarak gelişenler Antikor oluşumu, infüzyon reaksiyonu, gecikmiş tipte
reaksiyonlar, injeksiyon yeri reaksiyonları
İmmün süpresyona bağlı olarak gelişenler İnfeksiyonlar MSS hastalıkları Lupus-benzeri hastalık
Hematolojik etkiler
Malignite
İnfeksiyon hastalıkları Ciddi olmayan Ciddi infeksiyonlar (hastaneye yatma)
Tüberküloz Viral infeksiyonlar (HBV, HCV) Fırsatçı infeksiyonlar
Ciddi olmayan infeksiyonlar için risk artışı (~2) Ciddi infeksiyonlar için çelişkili veriler
Anti-TNF ve infeksiyonlar
Anti-TNF ve infeksiyonlar – BSR Serisi
Dixon et al. A&R 2006; 54: 2368-76
Anti-TNF ve infeksiyonlar
Schneeweiss et al. A&R 2007; 56: 1754-64
Anti-TNF ve TB Riski
Jacobs et al. Microbes Infect 2007; 9: 623-8
Anti-TNF ve TB Riski
Wallis RS. Arthritis Rheum 2008; 58: 947-52
Anti-TNF ve Malignite Riski
Anti-TNF ve Malignite Riski
Wolfe and Michaud. A&R 2007; 56: 1433-9
Artmış bir risk olabilir ama bu yüksek oranda değildir ve çok sayıda faktör ile ilişkilidir
Hastalık türü Hastalık aktivitesi, şiddeti ve süresi Tedavide kullanılan diğer ilaçlar
Anti-TNF dozu ve maruz kalınan süre Anti-TNF yanıtı
Anti-TNF ve Malignite Riski
Diğer istenmeyen etkiler
Konjestif kalp yetersizliği (NYHA evre III-IV) Aplastik anemi ve pansitopeni Vaskülit, tip III aşırı duyarlılık Demiyelinizan hastalıklar İnjeksiyon yeri ve infüzyon reaksiyonları Otoantikor oluşumu
ANA, anti-DNA, aCL, anti-histon Deri lezyonları ? İnterstisyel akciğer hastalığında kötüleşme ?
Anti-TNF - Güvenlilik Piyasaya verilme sonrasındaki gözlemler de, TNF
antagonisti ilaçların uygun indikasyonlarla kullanımının etkin ve güvenli olduğunu göstermektedir
İmmün süpresyona bağlı artmış infeksiyon ve malignite riski konusunda yeni verilere ihtiyaç vardır Verilerle ilgili yöntem sorunları Ulusal veri tabanları Hasta ve hekimlerin bilinçlendirilmesi
Diğer risk faktörleri (kortikosteroidler, diğer immünsupresif ilaçlar)