tkda suppl. 2

TÜRKKARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİ

ARCHIVESOF THETURKISHSOCIETY OFCARDIOLOGY

Ekim / Oc tober 2013

Cilt/Volume 41, Supplementum 2

http://www.tkd.org.tr

ISS

N -

101

6 -

5169

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve ARB’lerin gelişen rolüHypertension treatment and evolving role of ARBs in recent guidelinesKabakcı G

ARB’lerin kardiyovasküler süreçteki yerleriThe role of ARBs in cardiovascular processesYalçın R

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler ARB’s in combination therapyAbacı A

KA

RE

YAY

INC

ILIK

¡

SUPPLEMENTUM

ARB’lerin hipertansiyon tedavisi ve kardiyovasküler süreçteki yeriThe position of ARBs in the hypertension treatment and cardiovascular continuum

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

HPL_TKD_200x275mm_FINAL_PressQuality.pdf 3 17.09.2013 11:20

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K


Adnan Abacı, AnkaraMehmet Aksoy, GaziantepÖmer Akyürek, AnkaraBülent Altunkeser, KonyaDursun Aras, AnkaraAlev Arat Özkan, İstanbulEnver Atalar, AnkaraSinan Aydoğdu, AnkaraYücel Balbay, AnkaraCem Barçın, AnkaraMustafa Kemal Batur, AdanaAytül Belgi, AntalyaAhmet Kaya Bilge, İstanbulAbdi Bozkurt, AdanaEngin Bozkurt, AnkaraZeynep Canlı Özer, AntalyaYüksel Çavuşoğlu, EskişehirTurgay Çelik, AnkaraVedat Davutoğlu, GaziantepAhmet Duran Demir, EskişehirErdem Diker, AnkaraHakan Dinçkal, İstanbulAbdullah Doğan, IspartaRasim Enar, İstanbulİzzet Erdinler, İstanbulOkan Erdoğan, İstanbulOktay Ergene, İzmirCengiz Ermiş, AntalyaMustafa Kemal Erol, İstanbulÖmer Göktekin, İstanbulDeniz Güzelsoy, İstanbulBarış İlerigelen, İstanbulErdoğan İlkay, Ankara

Atilla İyisoy, AnkaraMehmet Kanadaşı, AdanaMehmet Güngör Kaya, KayseriMeral Kayıkçıoğlu, İzmirÖmer Kozan, İzmirMerih Kutlu, TrabzonHakan Kültürsay, İzmirBülent Mutlu, İstanbulHaldun Müderrisoğlu, AnkaraSanem Nalbantgil, İzmirTuğrul Okay, İstanbulEmir Özgür Barış Ökçün, İstanbulMehmet Özaydın, IspartaNazan Özbarlas, AdanaRamazan Özdemir, MalatyaMehmet Özkan, İstanbulSeçkin Pehlivanoğlu, İstanbulBahar Pirat, AnkaraLeyla Elif Sade, AnkaraMurat Sezer, İstanbulSerdar Soydinç, Diyarbakırİzzet Tandoğan, Sivasİstemihan Tengiz, İzmirKürşad Tokel, İstanbulLale Tokgözoğlu, AnkaraErcan Tutar, AnkaraOmaç Tüfekçioğlu, AnkaraMehmet Sıddık Ülgen, DiyarbakırAhmet Vural, KocaeliOğuz Yavuzgil, İzmirErtan Yetkin, MersinMehmet Birhan Yılmaz, SivasRemzi Yılmaz, Şanlıurfa

Ulusal Bilimsel Danışma Kurulu / National Editorial BoardEditörEditor Dr. Vedat Sansoy

Önceki EditörFormer Editor Dr. Altan Onat

Editör YardımcılarıAssociate Editors Dr. Doğan Erdoğan Dr. Orhan Önalan Dr. H. Murat Özdemir Dr. Dilek Ural Dr. Aylin Yıldırır

İstatistik DanışmanıStatistical Consultant Salih ErgöçenSahibiTürk Kardiyoloji Derneği adınaOwner on behalf of the Turkish Society of Cardiology Dr. Ömer KozanYazı İşleri MüdürüPublishing Manager Dr. Vedat SansoyTürk Kardiyoloji Derneği’nin yayın organıdır.Issued by the Turkish Society of Cardiology.Ticari faaliyeti TKD İktisadi İşletmesi’nceyürütülmektedir.

Yılda sekiz sayı yayınlanır.Published eight issues a year.Yayın Türü: Yaygın Süreli

Yönetim Yeri AdresiCorresponding AddressTürk Kardiyoloji DerneğiNish İstanbul A Blok Kat: 8 No: 47-48Çobançeşme, Sanayi Cad. 11, Yenibosna, Bahçelievler 34196 İstanbul.Tel: +90 212 221 17 30 - 221 17 38Faks: +90 212 221 17 54e-posta: [email protected]: http://www.tkd.org.tr

Yayıncı / PublisherKARE YAYINCILIKwww.kareyayincilik.comTel: +90 216 550 61 11 Faks: +90 216 550 61 12e-posta: [email protected]

Baskı / PressYıldırım MatbaacılıkBasım tarihi: Eylül 2013 Baskı adedi: 3500

Index Medicus, EMBASE (Excerpta Medica), Index Copernicus, TÜBİTAK ULAKBİMTürk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır.Included in Index Medicus, EMBASE (the Excerpta Medica database), Index Copernicus,Turkish Medical Index, and Turkey Citation Index. Bu dergide kullanılan kağıt ISO 9706: 1994 standardına uygundur. (Permanence of Paper) National Library of Medicine biyomedikal yayın organlarında asitsiz kağıt (acid-free paper / alkalin kağıt) kullanılmasını önermektedir.

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY

Yıl / Year 2013 Cilt / Volume 41 Supplementum 2 Ekim / October ISSN 1016 - 5169 eISSN 1308 - 4488

Uluslararası Bilimsel Danışma Kurulu / International Editorial BoardBegenc Annayev, Ashgabat, TMMohamad Samir Arnaout, Beirut, LBTalantbek Batyraliyev, KGGeorge A. Beller, Charlottesville, USAWalid Bsata, Aleppo, SYElie Chammas, Beirut, LBIrfan Daullxhiu, Prishtina, XKMirza Dilic, Sarajevo, BARoberto Ferrari, Ferrara, ITHasan Garan, New York, USAFirdowsi Ibrahimli, Baku, AZHuseyin Ince, Rostock, DEMarc Josephson, Boston, USASasko Kedev, Skopje, MK

Basil S. Lewis, Haifa, ILRobert W. Mahley, S. Francisco, USAMehman Mamedov, Baku, AZFranz H. Messerli, New York, USADavor Milicic, Zagreb, HRGeorgios Parcharides, Thessaloniki, GRFausto J. Pinto, Lisbon, PTBogdan Popescu, Bucharest, ROZeljko Reiner, Zagreb, HRJos R.T.C. Roelandt, Rotterdam, NLPatrick W.J. Serruys, Rotterdam, NLMohamed A. Sobhy, Cairo, EGZeynep Özlem Soran, Pittsburgh, USAMurat Tuzcu, Cleveland, USA

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY

İÇİNDEKİLER CONTENTS

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolüHypertension treatment and evolving role of angiotension receptor blockers in recent guidelinesKabakcı G

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleriThe role of angiotensin-receptor blockers in cardiovascular processesDursun H, Kozan Ö

Kombinasyon tedavisinde ARB’lerARB’s in combination therapyAbacı A

1

10

18

ARB’lerin hipertansiyon tedavisi ve kardiyovasküler süreçteki yeriThe position of ARBs in the hypertension treatment and cardiovascular continuum

Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2013;41 Suppl 2:1-9

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi veanjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü

Hypertension treatment and evolving role of angiotension receptor blockers in recent guidelines

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Dr. Giray Kabakcı

Summary– It was estimated that, total number of adults with hypertension was approximately 1 billion worldwide. This number was predicted to increase to a total of 1.5 bil-lion in 2025. Hypertension is the most important risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. The relationship between blood pressure and risk of cardiovascular events is continuous, consistent, and independent of other risk fac-tors. The higher the blood pressure, the greater the possibil-ity of heart attack, heart failure, stroke, and kidney diseases.The main purpose of hypertension treatment is to reduce the cardiovascular and renal morbidity and mortality. In this re-view, the principles of pharmalogical therapy and evolving role of angiotension receptor blockers in hypertension will be summarised according to recent guidelines.

Özet– Hipertansiyon, dünya çapında yaklaşık 1 milyar in-sanı etkilemekte ve bu rakamın 2025 yılında 1.5 milyar olacağı tahmin edilmektedir. Hipertansiyon kardiyovasküler mortalite ve morbidite için en önemli risk föktörüdür. Kan basıncı ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki, sürekli, tutarlı ve diğer risk faktörlerinden bağımsızdır. Kan basın-cı yükseldikçe kalp krizi, kalp yetersizliği, inme ve böbrek hastalığı riski artmaktadır. Aterosklerozun gelişmesinde en başta gelen risk faktörlerinden olan arteriyel hipertansiyon-da antihipertansif tedavinin temel amacı kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azaltılmasıdır. Bu derlemede güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyonun farmakolojik te-davisinin ana prensipleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri-nin gelişen rolünden bahsedilecektir.

1

Hipertansiyon, günümüzde dünya çapında yaklaşık 1 milyar insanı etkilemektedir. Bu

rakamın artan obezite ve yaşam süresiyle ilişkili ola-rak 2025 yılında 1.5 milyara çıkacağı öngörülmekte-dir. Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada ölüm-lerin bir numaralı sorumlusudur. Hipertansiyon ise, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde, kardiyovaskü-ler hastalıklara (inme, koroner kalp hastalığı, kalp ye-tersizliği, periferik damar hastalığı) ve kronik böbrek hastalığına yol açan nedenler arasında birinci sırada yer almaktadır.[1,2] Ülkemizde de kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölümler, tüm ölümlerin yaklaşık %48’ini oluşturmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nın 2004 yılı verilerine göre Türkiye’deki ölümlerin %25’in-den hipertansiyon sorumludur.[3] Aterosklerozun ge-lişmesinde en başta gelen risk faktörlerinden olan arteriyel hipertansiyonda antihipertansif tedavinin temel amacı kardiyovasküler ve renal morbidite ve

mortalitenin azaltıl-masıdır. Kan basın-cı (KB) ile kardi-yovasküler hastalık (KVH) arasındaki ilişki, sürekli, tu-tarlı ve diğer risk faktörlerinden ba-ğımsızdır. Kan basıncı yükseldikçe miyokart enfark-tüsü, kalp yetersizliği, inme ve böbrek hastalığı riski artmakta ve 40-70 yaşlarındaki bireylerde, 115/75 ve 185/115 mmHg sınırları içinde, sistolik kan basıncın-daki (SKB) her 20 mmHg veya diyastolik kan basın-cındaki (DKB) her 10 mmHg’lik artış KVH riskini iki katına çıkarmaktadır. SKB ve DKB’nin <140/90 mmHg hedefinin altına düşürülmesi KVH kompli-kasyonlarında azalma ile ilişkilidir.[4]

Yazışma adresi: Dr. Giray Kabakcı. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara.Tel: 0312 - 305 17 81 e-posta: [email protected]

© 2013 Türk Kardiyoloji Derneği

Kısaltmalar:

AII Anjiyotensin IIACE Anjiyotensin dönüştürücü enzimARB Anjiyotensin reseptör blokörleriDKB Diyastolik kan basıncıKB Kan basıncıKVH Kardiyovasküler hastalıkRAAS Renin anjiyotensin aldosteron sistemiSKB Sistolik kan basıncındaki

Kan basıncı hedefine ulaşmaya çalışırken yaşam biçimi değişikliklerinin yanısıra uygun endikasyon-da uygun ilaç(lar)ın kullanımı önemlidir. Bu yazıda primer hipertansiyonu olan hastalarda Avrupa Kardi-yoloji ve Avrupa Hipertansiyon Dernekleri tarafından 2013 yılında yayınlanan kılavuz (ESC/ESH/2013)[5] temel alınarak uygun ilaç kullanımı özetlenmeye çalı-şılacak ve son yıllarda giderek daha sıklıkla ilk tercih olarak kullanılan anjiyotensin reseptör blokörlerinin (ARB) özelliklerinden bahsedilecektir.

Kan basıncı sınıflaması ve tedavi hedefi

ESC/ESH/2013 kılavuzunda KB sınıflamasında değişiklik yapılmamıştır (Tablo 1). Geçtiğimiz yıl-larda yapılan klinik çalışmaların sonuçları gözönüne

alınarak tedavi hedeflerinde bazı değişiklikler öneril-miştir (Tablo 2).

Tedaviye başlama

Antihipertansif tedaviye başlama kararı iki ölçüte dayanmaktadır; (i) sistolik ve diyastolik kan basıncı düzeyi ve (ii) toplam kardiyovasküler risk düzeyi.[1,5] Hipertansif hastalarda tedavinin birincil hedefi, kar-diyovasküler hastalığa ilişkin uzun dönemdeki top-lam riskte en yüksek düzeyde azalma sağlanmasıdır. Bu amaç, artan kan basıncının kendisinin ve ilişkili tüm geri dönüşlü risk faktörlerinin tedavisini gerek-tirir. Hedef kan basıncı düzeyine daha kolay erişmek için, antihipertansif tedavi kardiyovasküler hasar gelişmeden önce başlatılmalıdır.[1] ESC/ESH/2013

Türk Kardiyol Dern Arş2

Tablo 1. Kan basıncı sınıflaması (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

Kategori Sistolik Diyastolik (mmHg) (mmHg)

Optimal <120 <80Normal 120-129 80-84Yüksek normal 130-139 85-89Evre 1 hipertansiyon (hafif) 140-159 90-99Evre 2 hipertansiyon (orta) 160-179 100-109Evre 3 hipertansiyon (şiddetli) ≥180 ≥110İzole sistolik hipertansiyon ≥140 <90

Tablo 2. Kan basıncı hedefleri (ESC/ESH/2013 Kılavuzu) (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

Çoğu hasta için SKB hedefi Düşük- orta KV riskli hastalarda <140/90 mmHg Diabetes mellitus İnme veya GİA geçirmiş hastalarda Kronik böbrek yetersizliği Diyabetik veya nondiyabetik KBY Yaşlılar için SKB hedefi 80 yaş ve altı 140-150 mmHg Başlangıç SKB ≥160 mmHgDinç (fit) yaşlılar için uygun SKB hedefi 80 yaş ve altı <140 mmHgSKB ≥160 mmHg olan yaşlılarda (>80 yaş) SKB hedefi 140-150 mmHgÇoğu hasta için DKB hedefi <90 mmHgDM’li hastalar için DKB hedefi <85 mmHgSKB: Sistolik kan basıncı; DM: Diabetes mellitus; GiA: Geçici iskemik atak; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DKB: Diyastolik kan basıncı.

kılavuzuna göre risk belirleme Tablo 3’de ve belirle-nen risk düzeyine göre uygulanması gereken tedavi yaklaşımı Tablo 4’de belirtilmiştir.

Tedavi

Hipertansiyon tedavisi hastaya özgü olmalıdır.[6] Tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi ola-rak özetlenebilir. Tedavi düzenlenirken hedef, morta-lite ve morbidite nedeni olan KVH risklerinin azaltıl-ması ve kan basıncı değerlerinin kabul edilebilir bir düzeyin altına çekilmesidir.

Yaşam tarzı değişiklikleri

Tüm hipertansif hastalara yaşam tarzı değişiklikle-rinin önemi anlatılmalı ve her kontrolde bu değişiklik-ler özenle vurgulanmalıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri Tablo 5’te belirtilmiştir.

İlaç tedavisi

2007 ESH/ESC hipertansiyon kılavuzunun en çarpıcı noktalarından birisini tedavi stratejisi oluştur-maktadır. Buna göre “antihipertansif ilaç tedavisinin başlıca yararı kullanılan ilaçtan bağımsız olup, büyük ölçüde kan basıncındaki düşüşe aittir” cümlesiyle te-daviye bakış açısı özetlenmektedir. Bu bağlamda tekli veya kombinasyon tedavisi olarak diüretikler (tiya-zid grubu, klortalidon ve indapamid), beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve ARB’lerin hepsi antihi-pertansif tedavinin başlatılması ve sürdürülmesi için uygundur.

Kılavuza göre bu beş grup ilaç da ilk tedavi ola-rak kullanıldıklarında kan basıncında yeterli düşüş sağlayıp kardiyovasküler sonlanımlarda anlamlı ve önemli azalma sağlamaktadır. Antihipertansif ilaçlar

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü 3

Kan Basıncı (mmHg)

Diğer riskfaktörleri,OH veya hastalık

Yüksek normalSKB 130-139 veyaDKB 85-89

Evre 1 HTSKB 140-159 veyaDKB 90-99


Evre 3 HTSKB ≥180 veyaDKB ≥110

Başka RF yok

1-2 RF

3 veya daha fazlaRF

OH, 3. evreKBY, DM

Semptomatik KV,4. evreden ileri KBYveya OH/RF ile DM

Düşük risk

Orta risk Orta-yüksek riskDüşük risk

Düşük - orta risk Orta - yüksek risk

Orta - yüksek risk

Orta-yüksek risk Yüksek risk

Yüksek risk

Yüksek risk

Yüksek riskYüksek risk

Yüksek risk

Çok yüksek riskÇok yüksek riskÇok yüksek riskÇok yüksek risk

Yüksek - çok yüksek risk

Tablo 3. Kan basıncı sınıflaması (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

OH: Organ hasarı; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; HT: Hipertansiyon; RF: Risk faktörü; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DM: Diyabet.

kendilerine özgün avantajları ve kısıtlılıkları ile has-taların özellikleri dikkate alınarak ve zorlayıcı endi-kasyonlar göz önünde bulundurularak kullanılmalı-dır. ESC/ESH/2013 kılavuzunda da bu konuya aynı şekilde vurgu yapılmıştır. Yani hipertansiyon tedavisi hastaya özgü olmalı, hipertansiyona eşlik eden klinik durumlar, risk faktörleri, hastanın yaşı, cinsiyeti ilaç seçimi öncesinde dikkate alınmalıdır. Tablo 6 hangi durumda hangi ilacın tercih edilmesi konusunda yol göstericidir.[5]

Renin anjiyotensin aldosteron sistemi ve anjiyotensin reseptör blokörleri

Hipertansiyonun patogenezinde ve kardiyovaskü-ler hasarın meydana gelmesinde rol oynayan en önem-

li mekanizmalardan birisi renin anjiyotensin aldoste-ron sisteminin (RAAS) aktivasyonudur. Klasik RAAS aktivasyonu ile birlikte anjiyotensin I, ACE ile anjiyo-tensin II’ye (AII) dönüşür (Şekil 1).[7,8] Anjiyotensin II vazokonstriksiyon, aldosteron salınımı, sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve diğer etkileriyle bu sistemin istenmeyen etkilerinin önemli bir kısmından sorumlu-dur (Tablo 7).[9] AII istenmeyen bu etkilerinin çoğunu AII tip 1 reseptörleri (AT1) üzerinden gerçekleştirir. Anjiyotensin II oluşumunun ACE dışı yollarla da mey-dana geldiği bilinmektedir (Şekil 1). ACE dışı yolların aktivitesinde artış, ACE’den bağımsız olarak AII dü-zeylerinde ve anjiyotensin II reseptör aktivasyonunda artışa neden olur. Ayrıca AII, hem AT1 hem de AT2 reseptörlerini aktive ettiğinden, ACE inhibitörleri ile


Diğer riskfaktörleri,OH veya hastalık

Kan Basıncı (mmHg)

Yüksek normal SKB130-139 veyaDKB 85-89



Evre 3 HTSKB ≥180 veyaDKB ≥110

Başka RF yok

1-2 RF

3 veya daha fazlaRF

OH, 3. evreKBY, DM

Semptomatik KV,4. evreden büyükKBY veya OH/RFile DM

Tedavi yok

Yaşam şekli değişikliğiİlaç yok




• Birkaç ay süre ile yaşam şekli değişikliği• <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin



• Birkaç hafta süre ile yaşam şekli değişikliği• <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Birkaç hafta süre ile yaşam şekli değişikliği• <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Yaşam şekli değişikliği• <140/90’ı hedefleyerek ilaç tedavisi

• Yaşam şekli değişikliği• <140/90 olacak şekilde ilaç tedavisi




• Yaşam şekli değişiklikliği• Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi





RF: Risk faktörü; KB: Kan basıncı; HT: Hipertansiyon; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; OH: Organ hasarı; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DM: Diyabet; KV: Kardiyovaskuler hastalık.

Tablo 4. Tedavi yaklaşımı (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

AII inhibisyonu her iki reseptörün de aktivitesini azal-tır. Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB) selektif olarak AT1 reseptörlerinin aktivitesini azaltırlar. Bu farklılığın önemli sonuçlarından biri, ARB’lerin kinin

metabolizmasına karışmamaları ve ACE inhibitörleri-nin önemli bir yan etkisi olan öksürüğün ARB’lerinin kullanımında görülmemesidir. Ayrıca ARB ile tedavi sırasında ortamda artan AII olumlu etkileri olduğu


Tablo 5. Yaşam tarzı değişiklikleri

Kan basıncını ve/veya kardiyovasküler risk faktörlerini azaltmak için öneriler

Tuz alımı Kısıtlı: 5-6 gr/günAlkol alımının azaltılması 20-30 g/gün (erkek) 10-20 g/gün (kadın)Sebze, meyve artırılmalı, az yağlı süt ürünleri tüketilmeli Beden kütle indeksi hedefi 25 kg/m2

Bel çevresi hedefi Erkek: <102 cm Kadın: <88 cm Egzersiz hedefleri En az 30 dakika, haftada 5-7 gün (orta derecede, dinamik egzersiz) Sigarayı bırakmak

Tablo 6. Özel durumlarda tercih edilmesi gereken ilaçlar

Tercih edilen ilaç

Subklinik organ hasarı Sol ventrikül hipertrofisi ACEİ, KA, ARB Asemptomatik ateroskleroz KA, ACEİ Mikroalbüminüri ACEİ, ARB Böbrek disfonksiyonu ACEİ, ARBKlinik olay İnme öyküsü Herhangi bir KB düşürücü ilaç ME öyküsü BB, ACEİ, ARB Angina pektoris BB, KA Kalp yetersizliği Diüretik, BB, ACEİ, ARB, aldosteron antagonistleri Aort anevrizması BB Atriyum fibrilasyonu önleme ARB, ACEİ, BB veya aldosteron antagonisti Atriyum fibrilasyonu hız kontrolü BB, dihidropridin olmayan KA SDBY/Proteinüri ACEİ, ARB, Periferik arter hastalığı ACEİ, KADiğer İSH (yaşlılarda) Diüretik, KA Metabolik sendrom ACEİ, ARB, KA Diabetes mellitus ACEİ, ARB Gebelik Metildopa, BB, KA, Siyah ırk Diüretikler, KAACEİ: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; BB: Beta blokör; ARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; KA: Kalsiyum an-tagonisti; ME: Miyokart enfarktüsü; KB: Kan basıncı; SDBY: Son dönem böbrek yetersizliği; İSH: İzole sistolik hipertansiyon.


düşünülen AT2 reseptörlerini stimüle etmeye de de-vam eder (Tablo 7, Şekil 1). Günümüzde RAAS’nin çok daha karmaşık olduğu (Şekil 2), AT1 ve AT2 re-septörlerinden başka çok sayıda reseptör bulunduğu bilinmekte[7,8] ve bu konudaki araştırmalar çok geniş kapsamda devam etmektedir. Konumuz dışında kaldı-ğından bu sistemin ayrıntılarına değinilmeyecektir.

ARB’ler iyi tolere edilen ve yan etkileri az olan ilaçlardır. Etkilerini yukarda belirtildiği gibi AT1 re-septörlerini bloke ederek gösterirler. Yapılan birçok çalışmada bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde etkili oldukları ortaya konulmuştur. ARB’lerin klinik kulla-nımı sonucunda gösterdikleri başlıca etkileri;

a. Düz kas gevşemesib. Natriüretik ve diüretik etkic. Plazma hacminde azalmad. Ventrikül hipertrofisinde azalmae. Diyastolik disfonksiyonda iyileşmef. Ventrikül aritmilerinde azalmag. Mikroalbminüride azalma ve böbrek fonksiyon-

larında iyileşme olarak özetlenebilir.ARB’lerin klinik kullanıma sunulmasından sonra

yapılan klinik çalışmalar ve yukarıda belirtilen etki-leri, bu ilaçların komplikasyonsun hipertansiyon has-

Tablo 7. Anjiyotensin II’nin AT1 ve AT2 reseptör stimülasyonu sonucu meydana gelen etkileri

AT1 reseptör stimülasyonu • Vazokonstriksiyon (özellikle koroner, renal, serebral) • Sodyum retansiyonu (anjiyotensin, aldesteron yapımı) • Su retansiyonu (vazopressin salınımı) • Renin supresyonu (negatif feedback) • Miyosit ve düz kas hücre hipertrofisi • Vasküler ve miyokardiyal fibrozis stimülasyonu • İnotropik/kontraktil • Kronotropik/aritmojenik(kardiyomiyosit) • PAİ- stimülasyonu • Süperanoksid yapımının stimülasyonu • Sempatik sinir sistemi aktivasyonu • Endotelin sekresyonunda artmaAT2 reseptör stimülasyonu • Antiproliferasyon/hücre büyümesinin inhibisyonu • Hücre farklılaşması • Doku onarımı • Apoptozis • Vazodilatasyon • Böbrek ve idrar yollarının gelişimiPAİ-1- Plazminojen aktivatör inhibitör-1; AT1- Anjiyotensin II tip 1 rese-ptörü; AT2-Anjiyotensin II tip 2 reseptörü.

Anjiyotensinojen

Non-renin(Tonin-katepsin)

Non-ACE(Kimaz)

Anjiyotensin I

Anjiyotensin II

ACE/Kininaz II

ACE

Bradikinin

İnaktifpeptidler

AT1blokörleri

AT2blokörleri

AT1reseptör

AT2reseptör

Bradikininreseptörleri

Nitrikoksit

?

?

Renin

Reninİnhibitörleri

Enzimatik yollarBlokaj yerleri

Şekil 1. Renin anjiyotensin aldosteron sistemi. ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim; AT1: Anjiyotensin II tip reseptörü; AT2: Anjiyotensin II tip 2 reseptörü.


Şekil 2. Renin anjiyotensin aldosteron sistemi, güncel ve potansiyel hedefler. ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim; NEP: Nötral endopeptidaz; CAGE: Kimostatin-sensitif angiotensin II-generating enzim.

Angiotensinogen

Renin

Ang I

Ang II

Aldosterone

ACE

ACE2

ACE2

ACE

ACE

Ang (1-9)

Ang (1-7) Ang (1-5)

masRAT(1-7)RAT4RAT3RAT2RAT1R

NEPCAGEKatepsin GKimaz

Tablo 8. ARB farklılıkları-1

ARB Yiyecek etkileşimi İlaç etkileşimi Karaciğer Böbrek AT, - Reseptör yetersizliğinde yetersizliğinde bağlanması doz doz

Losartan Biyoyararlanımında Rifampin, Başlangıç Dozda Aşılabilir %10 azalma fluconazole dozunu azalt değişiklik yok Valsartan AUC’de ≈ %50 Yok Dozda Dozda Aşılamaz azalma (AD) değişiklik yok değişiklik yok Irbesartan Hayır Yok Dozda Dozda Aşılamaz değişiklik yok değişiklik yokCandesartan Hayır Yok Orta derecede Dozda Aşılamaz yetmezliği olan değişiklik yok hastalarda başlangıç dozunu azalt Telmisartan Biyoyararlanımında Yok Dikkatli kullan Dozda Aşılamaz80 mg %60-%20 azalma değişiklik yok Eprosartan Emiliminde Yok Dozda Dozda Aşılabilir gecikme (AD) değişiklik yok değişiklik yok (Hafif, orta böbrek fonksiyonu olanlarda veri yok) Olmesartan Hayır Yok Dozda Dozda Aşılamaz değişiklik yok değişiklik yokARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; AUC: İşlem karekteristik eğrisi altında kalan azalma; AD: Anlamlı değil.


Tablo 9. ARB farklılıkları-2

ARB Yarı ömrü KB etki P450 Eliminasyon Biyoya- T maks 24 saat AKBM (Saat) zamanı Metabolizma (Yaklaşık) rarlanım (saatler) ile SKB/DKB’de (Haftalar) (%) azalma (mmHg)

Losartan 6-9 3-6 Evet %35 R, %60 H 33 I (metaboliti 11-9/7-5 (CYP 2C9 3-4) ve 3A4) Valsartan 6 4 Bilinmiyor %13 R, %83 H 10-35 2-4 19-8/12-5Irbesartan 11-15 2 Evet (CYP 2C9) %20 R, %80 H 60-80 1.5-2 11-10/7-6Candesartan 9 2-4 Belirgin değil %33 R, %67 H 15 3-4 13-11/9-8Telmisartan 24 4 Hayır <%1 R, >%97 H 42-58 0.5-1 15-11/11-780 mgEprosartan 20 2-3 Hayır %7 R, %90 H 13 1-2 –Olmesartan 13 1-2 Hayır %35 -%50 R, 26 1-3 15-13/11-9 %50-%65 HARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; AKBM: Ambulatuvar kan basıncı monitorizasyonu; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; CYP: Sitokrom; R: Renal; H: Hepatobiliyer; T maks: Zirve konsantrasyona ulaşma.

talarının yanısıra aşağıda belirtilen klinik durumların eşlik ettiği hipertansif hastalarda da ilk tercih olarak kullanılmasının uygun olacağı sonucunu getirmiştir:[5]

ARB kullanım endikasyonları:

Kalp yetersizliğiMiyokart enfarktüsü sonrasıDiyabetik nefropatiProteinüri / mikroalbüminüriSol ventrikül hipertrofisiAtrial fibrilasyon (önleme)Metabolik sendromACE inhibitörüne bağlı öksürük.

İngiltere Hipertansiyon Derneği de 2011 yılında yayınladığı yeni kılavuzda belirtilen bu endikasyon-ların yanısıra ARB’lerin komplikasyonsuz hipertan-siyon tedavisinde ilk tercih olarak kullanılabileceğini belirtmiştir.[10]

ARB’lerin önemli bir özelliği kan basıncını düşü-rürken kalp hızı ve debisinde değişikliğe neden ol-mamalarıdır.[11,12] Kullanıldıkları ilk dozdan itibaren genellikle 2 saat içinde kan basıncında düşme gözle-nir ve maksimum etki moleküle göre farklı olarak 1-6 haftada ortaya çıkar. Bu ilaçların etkisi genellikle 24 saat devam eder, bu nedenle günde tek doz alınmaları kullanım kolaylığı sağlamaktadır. ARB kullanımının

aniden bırakılması rebound hipertansiyona yol açmaz ve uzun süreli kullanımda taşiflaksi ve tolerans gö-rülmez.

Ülkemizde klinik kullanıma sunulmuş olan ARB’ler; losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan ve eprosartandır. ARB’ler arasındaki bazı farklılıklar Tablo 8 ve Tablo 9’da özet-lenmiştir.[13,14]

Sonuç

Hipertansif hastalarda tedavinin temel amacı, kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azaltılmasıdır. Tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi olarak özetlenebilir. İlaç tedavisi olarak monoterapi veya kombinasyon şeklinde ARB’ler, di-üretikler (tiyazid grubu, klortalidon ve indapamid), beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, ACE inhi-bitörlerinin hepsi antihipertansif tedavinin başlatıl-ması ve sürdürülmesi için uygundur. ARB’ler etkin kan basıncı düşürmeleri, hedef organ koruması yap-ması ve plasebo benzeri yan etkileri nedeniyle gü-nümüzde sıklıkla ilk tercih edilen ilaç grubu olarak görünmektedir.

İlgi çakışması (Conflict of interest): Bu yazı İbrahim Ethem Ulagay-Menarini Group tarafından desteklenmiştir.

KAYNAKLAR

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of world-wide data. Lancet 2005;365:217-23.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hyperten-sion (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536.

3. h t t p : / / w w w. t u s a k . s a g l i k . g o v. t r / p d f / k i t a p l a r / 200704061339590.NBDtr.pdf.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Com-mittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

5. Authors/Task Force Members, Mancia G, Fagard R, Narkie-wicz K, Redon J, Zanchetti A, et al. 2013 ESH/ESC Guide-lines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the Eu-ropean Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159-219.

6. Mulrow CD, Pignone M. What are the elements of good treat-

ment for hypertension? BMJ 2001;322:1107-9.7. Ferrario CM, Strawn WB. Role of the renin-angiotensin-aldo-

sterone system and proinflammatory mediators in cardiovas-cular disease. Am J Cardiol 2006;98:121-8.

8. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J Hypertens 2006;24:983-91.

9. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the devel-opment of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002;89:3-10.

10. NICE clinical guidelines 127. Hypertension: clinical manage-ment of primary hypertension in adults. www.nice.org.uk/guidance/CG127).

11. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637-45.

12. Zaiken K, Hudd TR, Cheng JW. A review of the use of angio-tensin receptor blockers for the prevention of cardiovascular events in patients with essential hypertension without compel-ling indications. Ann Pharmacother 2013;47:686-93.

13. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the re-nin-angiotensin-aldosterone system. Nat Rev Drug Discov 2002;1:621-36.

14. Munger MA. Use of Angiotensin receptor blockers in cardio-vascular protection: current evidence and future directions. P T 2011;36:22-40.



Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri

The role of angiotensin-receptor blockers incardiovascular processes

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Dr. Hüseyin Dursun, Dr. Ömer Kozan

Summary– Angiotensin-receptor blockers (ARBs) are fre-quently used in cardiology practice. Thanks to their potent antihypertensive effects, and lower side effect profiles, these drugs are well tolerated, and used for various indi-cations in the field of cardiovascular medicine. This article summarizes clinical fields, and large-scale clinical studies where efficacy of ARBs has been demonstrated.

Özet– Anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) günlük kardi-yoloji pratiğinde sıklıkla kullanılan ilaçlardır. Güçlü antihiper-tansif etkileri ve düşük yan etki profilleri ile iyi tolere edilen bu ilaçlar kardiyovasküler alanda birçok endikasyonla kulla-nılmaktadırlar. Bu yazıda, ARB’lerin etkinliklerinin gösteril-diği klinik kullanım alanları ve büyük çaplı klinik çalışmaları özetlenmektedir.

10

Anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) renin anjiyotensin aldosteron sistemini (RAAS) in-

hibe etmek için geliştirilen bir ilaç sınıfıdır. 1970’li yıllarda sınıfın ilk üyesi olan saralazin geliştiril-miş, ancak parsiyel ago-nistik etkisi, düşük oral biyoyararlanımı ve kısa yarı ömrü olması nedenle-riyle pratikte kullanılama-mıştır.[1] 1980’li yıllardan itibaren nonpeptit yapılı ARB’ler geliştirilmiş ve ilk prototip losartan ol-muştur. Günlük kardi-yoloji pratiğinde yaygın bir biçimde kullanılan ARB’lerin diğer üyeleri ise valsartan, kandesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan ve azilsartandır.*

Anjiyotensin reseptör

blokörleri etkilerini anjiyotensin II alt tip 1 reseptörü-ne (AT 1) bağlanarak gösterirler. Birçok doku üzerinde etkinliği olan anjiyotensin II’nin (Tablo 1) inhibisyonu ile kan basıncında düşme, sol ventrikül ön ve ardyü-künde azalma, inme ve sol ventrikül hipertrofisinde (SVH) gerileme, aritmi sıklığında azalma, endotel fonksiyonlarında düzelme, lipit profili ile insülin du-yarlılığında iyileşme gibi sonlanımlar elde edilerek kardiyovasküler korunma amaçlanmıştır.[2] Anjiyoten-sin dönüştürücü (converting) enzim (ACE) inhibitör-leri gibi bradikinin yıkımı engellenmediğinden ARB kullanımında öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkiler de nadiren görülmektedir.[3] ARB’ler kardiyovasküler sistemle ilişkili birçok hastalıkta kullanım onayı almış-lardır. Çeşitli klinik uygulamaları ve bu uygulamalarla ilişkili büyük çaplı klinik çalışmaları şöyle sıralanmak-tadır:

Esansiyel hipertansiyon

ARB’ler sınıf I endikasyon ile hipertansiyonun başlangıç veya idame tedavisinde monoterapi veya başka bir antihipertansif ajanla kombinasyon halin-de kullanılabilirler.[4] ARB’lerin sistolik ve diyastolik

Yazışma adresi: Dr. Ömer Kozan. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, 35340 İnciraltı, İzmir.Tel: 0232 - 464 63 08 e-posta: [email protected]


Kısaltmalar:

ACE Anjiyotensin dönüştürücü (converting) enzimAF Atriyum fibrilasyonuARB Anjiyotensin reseptör blokörleriAT 1 Alt tip 1AT 2 Alt tip 2HCTZ HidroklorotiyazidIMK İntima-medya kalınlığıKAH Koroner arter hastalığıKKB Kalsiyum kanal blokörleriKKY Konjestif kalp yetersizliğiLIFE Losartan Intervention For Endpoint Reduction in HypertensionLVEF Sol ventrikül fonksiyonuME Miyokart enfarktüsüPRoFESS Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second StrokesRAAS Renin anjiyotensin aldosteron sistemiSVH Sol ventrikül hipertrofisi

*Azilsartan, 2011 yılında ABD’de kullanıma girmiş yeni bir anjiyotensin reseptör blokörüdür. Henüz ülkemizde kullanımı için onay almamıştır.

hipertansiyonda, izole sistolik hipertansiyonda; yaşlı, diyabetik ve/veya metabolik sendromu olan hipertan-sif hastalarda etkinlikleri gösterilmiştir. Genel olarak majör antihipertansif etki 1 hafta içinde ortaya çık-makla birlikte tam etkinin ortaya çıkması 3-6 haftayı alabilmektedir.[3,4] ARB’ler kendi aralarında ve ACE inhibitörleri ile antihipertansif etkinlik açısından çe-şitli çalışmalarda karşılaştırılmış ve benzer kan basın-cı düşüşü sağladıkları görülmüştür.[5,6]

Diğer antihipertansif hasta grupları ile olan karşı-laştırma çalışmalarından LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) çalışmasın-da sol ventrikül hipertrofisi saptanan 9193 hipertansif hastada losartan ve atenololün kardiyovasküler mor-bidite ve mortaliteye etkileri karşılaştırılmıştır. Orta-lama 4.8 yıl süren çalışma sonunda losartanın ateno-lol ile benzer kan basıncı düşüşü sağlamakla birlikte atenolole kıyasla kardiyovasküler ölümleri azalttığı; inme oranını ve sol ventrikül hipertrofisini ise anlam-lı bir oranda gerilettiği görülmüştür. Başka bir son-lanım noktası olan yeni diyabet gelişimi de losartan grubunda anlamlı şekilde daha az gerçekleşmiştir.[7] VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension) çalışması ise yüksek riskli hipertansif hastalarda (15.245 hasta) yapılan en geniş ARB ça-lışmasıdır. Valsartan (80-160 mg) ile amlodipin (5-10 mg) çeşitli dozlarda verilmiş, gereklilik halinde teda-vilere hidroklorotiyazid eklenmiştir. Erken dönemde amlodipin ile daha fazla kan basıncı düşüşü ortaya çıksa da çalışma sonunda her iki ilaç ile benzer kan basıncı düşüşü sağlanmıştır. İki tedavi rejimi arasında kardiyak morbidite ve mortalite açısından bir farklılık

ortaya çıkmamıştır. Sekonder sonlanım noktaları olan miyokart enfarktüsü ve inmede amlodipin; konjes-tif kalp yetersizliği (KKY) gelişiminde ise valsartan daha etkin görülmüştür. Bu çalışmada da tip II diyabet gelişimi ARB tedavi kolunda daha az görülmüştür.[8]

Anjiyotensin reseptör blokörlerin hidroklorotiya-zid (HCTZ), kalsiyum kanal blokörleri (KKB) ve di-rekt renin inhibitörü aliskiren ile kombinasyon form-ları bulunmaktadır. HCTZ ve KKB’li kombinasyon tedavilerinde metabolik, elektrolit imbalansı ve peri-ferik ödem gibi yan etkiler, ilaçların ayrı formlarda verilmelerine oranla çok daha az görülmüştür. Ancak şu ana kadar ARB’lerin HCTZ ve KKB kombinas-yonlarının kardiyovasküler sonlanımlarının yapıldığı bir çalışma bulunmamaktadır. Yakın zamanda ARB, KKB ve HCTZ veya ARB, aliskiren, HCTZ şeklin-de üçlü ilaç kombinasyonları da geliştirilmiştir. İkili kombinasyonlara göre üçlü ilaç kombinasyonlarının antihipertansif etkinlikleri daha fazla bulunmuştur. Ancak belirtilen son kombinasyonun yan etki oranları da yüksek bulunmuştur.[9-11]

Sol ventrikül hipertrofisiSol ventrikül hipertrofisi genellikle kan basıncı

düzeyi ile ilişkilidir ve etkili antihipertansif tedavi ile gerilediği gösterilmiştir. Ancak ARB’ler, ACE inhi-bitörleri, KKB’leri ve bu ilaçların çeşitli kombinas-yonlarının diğer antihipertansif ilaç gruplarına oranla SVH’sini daha fazla gerilettiği sistematik bir derleme-de gösterilmiştir.[12]

Santral aortik basınç ve arteryel sertlikARB’ler kan basıncı düşüşünden bağımsız şekilde

santral aortik basıncı ve nabız dalga hızında daha faz-

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri 11

Tablo 1. Anjiyotensin II’nin vücuttaki etkileri

Yerleşim Etki

Damar düz kası Vazokonstriksiyon, düz kas proliferasyonuEndotel Plazminojen aktivator inhibitör 1 (PAI-1) üretiminin artması, fibrinolitik aktivitenin azalması, LDL oksidasyonu, plak stabilizasyonunun bozulması, nitrik oksit salınımında azalma, endotel disfonksiyonuKalp İnotropi, kronotropi, fibroblast hiperplazisi, kardiyomiyosit hipertrofisiBöbrekler Eferent arterioler vazokonstriksiyon, mezenjial hipertrofi, sodyum geri emilimiAdrenaller Aldosteron üretimi ve salınımıPankreas Beta hücrelerinin inhibisyonu, insülin salınımında azalmaBeyin Vazopresin (ADH) salınımıOtonom sinir sistemi Sempatik aktivasyon (Norepinefrin salınımını artırır, gerialımını azaltır)

la azalmaya neden olmaktadır.[13] ARB’nin KKB ile kombinasyonunun, HCTZ ile kombinasyonuna göre nabız dalga hızını daha fazla azalttığı gösterilmiştir.[14]

Hipertansiyonda primer koruma

TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) ça-lışmasında 809 prehipertansif hasta kandesartan te-davi grubu ve plasebo grubu olarak ikiye ayrılmıştır. Tedavi koluna iki yıl boyunca 16 mg kandesartan verilmiştir. Tedavi sonlandırıldıktan sonra da iki yıl boyunca izleme devam edilmiştir. Dört yıl süren ça-lışma sonucunda ilk iki yıl ve sonraki iki yıl içerisinde tedavi kolunda anlamlı şekilde daha az hipertansiyon ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkilerin ilacın antihi-pertansif etkilerine mi yoksa ARB’nin pleotropik et-kilerine mi bağlı olduğu tartışmalıdır.[15]

İnme ve kognitif fonksiyonlar

Sistematik bir derlemede antihipertansif tedavi ve plasebo alan hastalar kognitif fonksiyonlar açısından karşılaştırılmıştır. Her iki grup arasında bu açıdan an-lamlı bir farklılık görülmemiştir. Bu derlemedeki ça-lışmalardan birisi olan SCOPE (Study on cognition and prognosis in the elderly) çalışmasında 70-89 yaş

aralığındaki hastalarda kandesartan ve diğer antihiper-tansif tedaviler karşılaştırılmıştır. Kandesartan teda-visi ile hafif düzeyde daha iyi bir kan basıncı düşüşü sağlanmış, inmede %23.6’lık anlamlı bir azalma gö-rülmüştür. Kognitif fonksiyonlarda ise fark görülme-miştir.[16] Aynı zamanda losartan ve eprosartanın da inmeden korunmada etkili oldukları gösterilmiştir.[7,17] Telmisartanın ise PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) çalışmasında tekrarlayan inmede herhangi bir koruyucu etkisi gö-rülmemiştir.[18]

Konjestif kalp yetersizliği

Artmış RAAS etkinliği ve bunun kardiyovasküler sistemdeki olumsuz etkileri KKY’li hastalarda açık bir şekilde bilinmektedir. ARB’lerin KKY tedavisin-de ACE inhibitörü verilemeyen hastalarda beta blo-kör ve aldosteron antagonisti tedavilerine ilave olarak kullanılmaları Avrupa ve Amerikan Kalp Cemiyetleri kılavuzlarında sınıf I endikasyonla önerilmektedir. Aldosteron antagonisti verilemeyen hastalarda ise ACE inhibitör ve beta blokör tedaviye ilaveten ARB kullanımı Avrupa kılavuzunda sınıf I endikasyon iken, Amerikan Kalp Cemiyeti kılavuzunda sınıf IIb


SVHLIFE

KAHVALIANT

ONTARGETTRANSCEND

OLIVUS

EndotelDisfonksiyonu

ProteinüriROADMAP

AKSVALIANT

OPTIMAAL

KBYRENAAL

IDNTIRMA 2

MARVAL

İnmeLIFE

MOSESSCOPE

PROFESS

AFCHARMVal-HeFT

HipertansiyonLIFE

VALUE

KKYVal-HeFTCHARMELITEHEAAL

Şekil 1. Anjiotensin reseptör blokerlerinin klinik kullanım alanları ve ilişkili büyük klinik çalışmaları. SVH: Sol ventrikül hipertrofisi; KAH: Koroner arter hastalığı; AKS: Akut koroner sendrom; KKY: Konjestif kalp yetersizliği; AF: Atriyum fibrilasyonu; KBY: Kronik böbrek yetersizliği.

endikasyonla önerilmektedir.[19,20]

Bu konuda yapılmış büyük çalışmalardan Val-HeFT ve CHARM-Added’da 7600 hafif-ciddi dü-zeyde KKY’li hastaya ACE inhibitörü tedavisine ek olarak plasebo veya bir ARB (Val-HeFT %93 hasta-ya ve CHARM-Added hastaların tümüne) verilmiştir. İki çalışma da ARB’lerin KKY hospitalizasyonunu anlamlı oranda azalttığını, ama tüm nedenlere bağ-lı ölümleri değiştirmediklerini gösterdi. CHARM-Added çalışmasında ise kardiyovasküler ölümlerde %16 rölatif risk azalması gösterildi. Bu yararlar kul-lanılmakta olan diğer ilaçların (diüretik, digoksin, ACE inhibitörü ve beta blokör ile -çok az hasta aldos-teron antagonisti) sağladığı yararlara ilaveten ortaya çıkmıştır.[21,22]

CHARM-Alternative çalışmasında ise LVEF ≤%40 ve ACE inhibitörüne intoleransı olan 2028 has-ta kandesartan ile tedavi edilmiştir. Tedavi ile kande-sartan kardiyovasküler ölüm ve KKY’ye bağlı hospi-talizasyonunda %23 rölatif risk azalması sağlamıştır.[23] Valsartan da Val-HeFT çalışmasında ACE inhibitö-rü verilemeyen hastalarda etkin olmuştur. Losartanın KKY’deki etkileri ise ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly) çalışmasında değerlendirildi. Ancak bu çalışmada 50 mg losartan kaptopril (günde üç kez 50 mg) kadar etkili olamamıştır.[24] Ardından yapılan HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angi-otensin II Antagonist Losartan) çalışmasında ise 150 mg losartan 50 mg’lik dozundan daha etkili olmuş ve sonlanımlar lisinopril ile yapılmış olan ATLAS çalış-masına benzer oranlarda bulunmuştur.[25]

Korunmuş sol ventrikül fonksiyonu (LVEF >%40) olan semptomatik KKY’li hastaları içeren CHARM-Preserved çalışmasında da kandesartan kardiyovaskü-ler ölüm ve KKY nedenli hospitalizasyonu azaltmış; ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır.[26]

Koroner arter hastalığı

Koroner arter hastalığı (KAH) veya KAH eşdeğe-ri hastalıkları olan yüksek riskli bireyleri içeren ARB çalışmaları yapılmıştır. Miyokart enfarktüsü (ME) sonrası gelişen semptomatik ve/veya asemptomatik KKY’li 14.703 hastayı içeren VALIANT (VALsartan In Acute myocardial Infarction) çalışmasında Valsar-tan, kaptopril ve iki ilacın kombinasyonu arasında tüm nedenlere bağlı ölüm (primer sonlanım), kardiyovas-küler ölüm, ME veya KKY nedenli hospitalizasyonda

(sekonder sonlanım) anlamlı farklılık bulunmamış-tır. Ancak kombinasyon tedavisinde yan etki oranı (hipotansiyon, nefropati) daha yüksek bulunmuştur.[27] ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global EndPoint Trial) çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olan veya yük-sek riskli diyabetik hastalarda telmisartan, ramipril ve iki ilacın kombinasyonları karşılaştırılmıştır.[28] Primer sonlanım noktası kardiyovasküler nedenli ölüm, ME, inme veya KKY nedenli hospitalizasyon olan çalışma-da telmisartan ve kombinasyonu ramiprile oranla daha fazla kan basıncı düşüşü sağlamıştır. Kardiyovasküler korumada telmisartan ramiprille eş düzeyde bulun-makla birlikte kombinasyon tedavisi yararlı olmadığı gibi yüksek yan etki oranı göstermiştir. Telmisartanın etkinliği yine yüksek riskli ancak ACE inhibitörüne intoleransı olan hastaları içeren TRANSCEND (The Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease) ça-lışmasında değerlendirilmiş, telmisartan primer sonla-nım noktasında (kardiyovasküler nedenli ölüm, ME, inme ve kalp yetmezliğine bağlı hastane yatış oranı) anlamlı azalma sağlayamamıştır.[29] Ancak HOPE ça-lışmasında kullanılan sonlanım noktalarına göre de-ğerlendirme yapıldığında telmisartanın %13 oranına istatistiksel olarak anlamlı bir risk azalması sağladığı görülmektedir.

Kardiyovasküler sonlanımlar haricinde ARB’lerin aterosklerozun geriletilmesindeki direkt etkilerini inceleyen iki olmesartan çalışması bulunmaktadır. MORE (Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation) çalışmasında hipertansiyo-nu ve kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda olmesartanın karotis intima-medya kalınlığı (IMK) ve aterosklerotik plak hacimleri üzerindeki etkileri atenolol ile karşılaştırılmıştır.[30] Atenolol ile benzer kan basıncı ve IMK düşüşü sağlamış, ancak üç bo-yutlu ultrason ile ölçülen aterosklerotik plak hacim-lerinde sadece olmesartan belirgin gerileme sağla-mıştır. Olmesartanın koroner ateroskleroz gelişimini yavaşlattığı ise OLIVUS (Impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) çalışmasında gösteril-miştir. Stabil anjinası olan hastaların intravasküler ultrason (IVUS) ile değerlendirildiği çalışmada ol-mesartanın rutin KAH tedavisine (beta blokör, KKB, nitrat, statin, antidiyabetik ajan vb.) eklendiğinde koroner aterom plağı progresyonunu azalttığı göste-rilmiştir.[31]


Anjiyotensin reseptör blokörleri ve miyokart enfarktüsü paradoksuARB’ler etkilerini anjiyotensin II’nin AT 1 resep-

törüne bağlanarak gösterirler. ARB’lerin anjiyotensin II’nin alt tip 2 reseptörüne (AT 2) etkisi bulunmamak-tadır. 9626 hastalık bir metaanalizde, Strauss ve Hall ARB’ler ve plaseboyu karşılaştırmış ve ME’de önem-siz bir artışa rastlamışlardır (p=0.76). ACE inhibitör-leri analizinde ise ME’de anlamlı azalma görülmüştür (p<0.0001). Yazarlar ARB’lerin etkisiyle plazmada artan anjiyotensin II seviyesinin ARB’lerin etki yap-madığı AT 2 reseptör aktivitesinde artışa neden olup, koroner olaylardaki artıştan sorumlu olabileceğini bil-dirmişlerdir.[32] Ancak daha sonra yapılan geniş çaplı metaanalizlerde ARB’lerin ME insidansını artırdığına dair bir bulguya rastlanmamıştır.[33]

Atriyum fibrilasyonuHipertansiyon, atriyal fibrilasyon (AF) gelişimin-

den sorumlu en önemli risk faktörlerinden biridir. Bazı ARB’lerin yeni AF gelişimini önledikleri çeşitli çalış-malarda gösterilmiştir. ARB’lerin bu etkilerini hem kan basıncını düşürerek hem de RAAS sistemi blokajı-nın hücresel düzeydeki etkileri yoluyla sağladıkları dü-şünülmektedir. CHARM ve VaLHeFT çalışmalarında ARB’lerin ACE inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmaları AF’den korunmada ACE inhibitörlerin-den etkili olmuştur.[21,22] Losartanın AF’yi önlemedeki etkisi atenolol ile karşılaştırıldığı LIFE çalışmasında gösterilmiştir.[7] PRoFESS çalışmasında ise telmisar-tan grubunda AF gelişiminde artış saptanmıştır.[18]

Vasküler enflamasyonÇeşitli laboratuvar çalışmalarında anjiyotensin

II’nin oksidatif stresi artırarak kan basıncı artışına ve ateroskleroza yol açan C-reaktif proteini de içeren çeşitli enflamatuvarların salınmasına yol açtığı gös-terilmiştir.[34] Bu nedenle ARB’lerin vasküler enfla-masyonu azaltacakları düşünülmüş, ancak bu açıdan yapılan çalışmalarda birbirini destekleyen sonuçlar alınamamıştır.[35]

Yeni tip 2 diyabet gelişimiARB’lerin de ACE inhibitörleri gibi diğer antihi-

pertansif ilaç gruplarına oranla yeni tip 2 diyabet ge-lişimine daha az neden oldukları çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.[7,36-38]

Proteinüri

Kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin bir

göstergesi olan proteinüri aynı zamanda hipertansif ve diyabetik hastalarda kan basıncı düzeylerinden bağımsız olarak son dönem böbrek yetersizliğinin de belirtecidir. ARB’ler ve ACE inhibitörlerinin protei-nüriyi geriletmede diğer ilaç gruplarından daha etkin oldukları gösterilmiştir.[39] Büyük çaplı çalışmalarda losartan, irbesartan, olmesartan ve valsartan proteinü-riyi kan basıncından bağımsız şekilde belirgin ölçüde geriletmişlerdir.[40-43] RENAAL (Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy) ve IDNT (Renop-rotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes) çalışmalarında losartan ve irbesartan hiper-tansif ve diyabetik hastalarda var olan nefropatinin ilerlemesini yavaşlatmışlardır. Her iki çalışmada bu ilaçlar ACE inhibitörü içermeyen tedavilerin karşı-sında primer sonlanımlar olan serum kreatin düze-yindeki iki kat artışı, diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemeyi ve ölüm oranlarını azaltmışlardır. IRMA 2 (The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes) çalışmasında ise 150 ve 300 mg dozlarındaki irbesartan mikroalbumiürisi bulunan hi-pertansif ve diyabetik hastalarda mikroalbumiüriyi ve böbrek fonksiyonlarında bozulmayı yavaşlatmış-tır. MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan in patients with Type 2 Diabetes Mellitus) çalışmasında da valsartan amlodipin karşısında diya-betik mikroalbuminürisi olan hipertansif ve normo-tansif hastalarda antihipertansif etkisinden bağımsız olarak proteinüriyi anlamlı şekilde azaltmıştır.[43] RO-ADMAP (Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes) çalışmasında ise olmesartan plasebo karşısında tip 2 diyabet ve KAH için en az bir ek risk faktörü olan, ancak nefropatisi olmayan hastalarda mikroalbumiüri gelişimini gecik-tirmiştir.[44]

ARB’lerin nefropatiden korunmada ACE inhibi-törleri ile kombinasyonu kan basıncında daha fazla düşüş ve proteinüri seyrinde daha fazla yavaşla sağ-lamıştır.[28,45] Ancak özellikle yüksek riskli hastalarda gelişebilecek hipotansiyon, senkop ve nefropatide ilerleme nedenleriyle bu kombinasyonun güvenilirliği konusunda hala şüphe bulunmaktadır. Bu gün için bu kombinasyon önerilmemektedir.

Sonuç

ARB’lerle ilgili şu değerlendirmeler yapılabilir:


ARB’ler düşük yan etki profili olan güçlü antihiper-tansif ajanlardır. Büyük çaplı randomize klinik ça-lışmalarda çeşitli ARB’lerin hipertansif hastalarda, inmede, AF’den korunmada, KKY, ME sonrası KKY gelişen hastalarda ve diyabetik nefropatide etkinlik-leri gösterilmiştir. Ancak bu endikasyonlar açısın-dan ARB’lerde grup etkisinden söz etmek şu anda mümkün değildir. Çalışmaların sonuçlarını yapıldığı ilaçla değerlendirmek en doğru yoldur. ARB’ler ve kombinasyonlarının etkinlik ve güvenilirlikleri ile ilgili büyük çaplı yeni çalışmalara ihtiyaç duyul-maktadır.


KAYNAKLAR

1. Adam M. Integrating research and development: the emer-gence of rational drug design in the pharmaceutical industry. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci 2005;36:513-37.

2. Opie HL, Pfeffer MA. Angiotensin converting enzyme inhibi-tors, angiotensin II reseptor blockers, and aldosterone antago-nists. In: Opie HL, editor. Drugs for the heart. London: Else-vier; 2009. p. 112-57.

3. Hawa Z, Gradman A. İlaç etkileşimleri ve anjiotensin rese-ptör blokerleri. In: Gradman A, editor. Kardiyolojide ilaç etkileşimleri. London: Mosby International limited; 1999. p. 27-36.

4. 2013 ESH/ESC guidelines for management of arterial hy-pertension. http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/arterial- hypertension.aspx.

5. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Antagonists (ARBs) for Treating Essential Hypertension. Agency for Healthcare Re-search and Quality, 2007AHRQ Publication No. 08-EHC003-EF).

6. Giles TD, Oparil S, Silfani TN, Wang A, Walker JF. Compari-son of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium, and valsartan in patients with essential hyperten-sion. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9:187-95.

7. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyperten-sion study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

8. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsar-

tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31.

9. Lacourcière Y, Crikelair N, Glazer RD, Yen J, Calhoun DA. 24-Hour ambulatory blood pressure control with triple-thera-py amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. J Hum Hypertens 2011;25:615-22.

10. Geiger H, Barranco E, Gorostidi M, Taylor A, Zhang X, Xiang Z, et al. Combination therapy with various combinations of aliskiren, valsartan, and hydrochlorothiazide in hypertensive patients not adequately responsive to hydrochlorothiazide alone. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:324-32.

11. Chrysant SG, Murray AV, Hoppe UC, Dattani D, Patel S, Ritter S, et al. Long-term safety and efficacy of aliskiren and valsartan combination with or without the addition of HCT in patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2010;26:2841-9.

12. Ruilope LM, Schmieder RE. Left ventricular hypertrophy and clinical outcomes in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008;21:500-8.

13. Karalliedde J, Smith A, DeAngelis L, Mirenda V, Kandra A, Botha J, et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hyperten-sion 2008;51:1617-23.

14. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF, Ishikawa J, Miyashita H, Shimada K, et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension 2009;54:716-23.

15. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, Kaciroti N, et al. Feasibility of treating prehyperten-sion with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-97.

16. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofs-son B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.

17. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosar-tan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218-26.

18. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridam-ole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cogni-tive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008;7:875-84.

19. 2012 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. http://www.escardio.org/guidelines-


surveys/esc-guidelines/Pages/acute-chronic- heart -failure.aspx.

20. 2013 ACCF/AHA Guideline fort he management of Heart Failure: A report of the American Collage of cardiol-ogy foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. http://circ.ahajournals.org/content/ear-ly/2013/06/03/CIR.0b013e31829e8776.

21. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71.

22. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Inves-tigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

23. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibi-tors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

24. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, Konstam MA, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

25. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA, et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-8.

26. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, Mc-Murray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-81.

27. Velazquez EJ, Pfeffer MA, McMurray JV, Maggioni AP, Rou-leau JL, Van de Werf F, et al. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial: baseline characteristics in con-text. Eur J Heart Fail 2003;5:537-44.

28. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.

29. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtol-erant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients in-tolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a ran-domised controlled trial. Lancet 2008;372:1174-83.

30. Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T, Schremmer D,

Scholze J, Laeis P, et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-re-ceptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106.

31. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hirohata S, Yamawaki H, et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by in-travascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:976-82.

32. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may in-crease risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006;114:838-54.

33. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angioten-sin receptor blockers and risk of myocardial infarction: me-ta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011;342:d2234.

34. Lee MY, Griendling KK. Redox signaling, vascular function, and hypertension. Antioxid Redox Signal 2008;10:1045-59.

35. Del Fiorentino A, Cianchetti S, Celi A, Dell’Omo G, Pedrinel-li R. The effect of angiotensin receptor blockers on C-reactive protein and other circulating inflammatory indices in man. Vasc Health Risk Manag 2009;5:233-42.

36. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-7.

37. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JH Jr. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of random-ized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005;46:821-6.

38. Kjeldsen SE, McInnes GT, Mancia G, Hua TA, Julius S, We-ber MA, et al. Progressive effects of valsartan compared with amlodipine in prevention of diabetes according to categories of diabetogenic risk in hypertensive patients: the VALUE tri-al. Blood Press 2008;17:170-7.

39. Kalaitzidis RG, Bakris GL. The current state of RAAS block-ade in the treatment of hypertension and proteinuria. Curr Cardiol Rep 2009;11:436-42.

40. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and car-diovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and ne-phropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

41. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor an-tagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.

42. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, An-dersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan


on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

43. Viberti G, Wheeldon NM; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbumin-uria reduction with valsartan in patients with type 2 diabe-tes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106:672-8.

44. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne

J, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbu-minuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.

45. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, et al. Randomised controlled trial of dual block-ade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.



Kombinasyon tedavisinde ARB’lerARB’s in combination therapy

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Dr. Adnan Abacı

Summary– Combination therapy is needed to achieve ad-equate control of blood pressure in most patients, especially those with systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic ≥100 mmHg. Hypertension guidelines recommend the com-bination of at least two drugs with complementary mecha-nisms of action to achieve blood pressure control. In combi-nation therapy, there are physiological and pharmacological synergies between different classes of agents, which cause a greater blood pressure reduction and fewer side-effects. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade is a cor-nerstone of antihypertensive therapy. Many studies showed the effectivenes of angiotensin receptor blocker (ARB) in patients with hypertension, and they are among those most widely used in antihypertensive therapy. The combination of ARBs with either a diuretic or a calcium antagonist are among the preferred combinations. These combinations are well tolerated, effective, and causes blood pressure reduc-tions and control rates than those that can be achieved with monotherapy. Olmesartan is an angiotensin II receptor an-tagonist which is widely examined in combination of either hydrochlorothiazide or amlodipine, showing improvements in antihypertensive efficacy with good tolerability. The aim of this review was to evaluate the combination of ARBs with diuretic and calcium channel blockers.

Özet– Hipertansiyon hastalarının çoğunda, özellikle sistolik kan basıncı ≥160 mmHg veya diyastolik kan basıncı ≥100 mmHg olanlarda, kan basıncının kontrol altına alınabilmesi için kombinasyon tedavisi gerekir. Hipertansiyon kılavuzları kan basıncı kontrolü için etki mekanizması tamamlayıcı, en az iki ilacın kombinasyonunu önerir. Kombinasyon tedavi-sinde, farklı ilaç grupları arasındaki fizyolojik ve farmako-lojik sinerji sayesinde kan basıncında daha az yan etki ile daha fazla düşme sağlanır. Renin anjiyotensin aldosteron sisteminin blokajı antihipertansif tedavinin temellerinden biridir. Birçok çalışma anjiyotensin reseptör blokörlerinin (ARB) hipertansiyon tedavisindeki etkinliğini göstermiştir ve bu ilaçlar sık kullanılan antihipertansif ilaçlar arasında-dır. Anjiyotensin reseptör blokeri ile diüretik veya kalsiyum kanal blokeri kombinasyonu tercih edilen kombinasyonlar içindedir. Bu kombinasyonlar etkindir, iyi tolere edilir ve tek ilaç tedavisine göre daha fazla kan basıncı düşmesi ve kan basıncı kontrolü sağlarlar. Olmesartan, hidroklorotiyazid veya amlodipin ile kombinasyonu çeşitli çalışmalarda araş-tırılmış, antihipertansif etkinliği ve iyi tolere edildiği göste-rilmiş bir ARB’dir. Bu derleme yazısında ARB’lerin diüretik ve kalsiyum kanal blokerleri ile kombinasyonu gözden ge-çirilmiştir.

18

Hipertansiyon hastalarının yaklaşık üçte ikisin-de, kan basıncının kontrol altına alınabilmesi

için iki veya daha fazla antihipertansif ilacın kombi-ne edilmesi gerekir. Kılavuzlar sistolik kan basıncı hedef değerden 20 mmHg, diyastolik kan basıncı 10 mmHg’den daha yüksek olduğunda, serbest veya sa-bit ikili ilaç kombinasyonu ile tedaviye başlanmasını önerir.[1-2] En son 2003 yılında yayınlanan ve yakın-larda güncellenmesi beklenen Amerika Birleşik Dev-letleri Joint National Committee (JNC) VII kılavuzu, ikili kombinasyon tedavisinde diüretik temelli kom-binasyonu önermektedir.[1] Bu kılavuzun yayınlanma-

sından sonra hipertansiyon tedavisi ile ilgili önemli çalışmalar yayınlandı. Bir önceki versiyonu 2007 yı-lında yayınlanan European Society of Hypertension /European Society of Cardiology (ESC/ESH) hiper-tansiyon kılavuzunda kombinasyon tedavisine detaylı yer verilmekteydi.[2] Bu kılavuzda kombinasyon te-davisinin temelini diüretikler ile kalsiyum kanal blo-kerleri (KKB) oluşturmaktadır. ESC/ESH kılavuzu bu sene güncellendi.[3] Kombinasyon tedavisinde bir önceki kılavuza göre bazı küçük değişiklikler yapıldı. Önceki kılavuzda anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ile anjiyotensin konverting enzim inhibitörü (ACEİ)

Yazışma adresi: Dr. Adnan Abacı. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Beşevler, 06550 Ankara.Tel: 0312 - 202 56 29 e-posta: [email protected]


grubunun kombinasyonu, bazı sınırlılıkları olmakla birlikte yapılabilir olarak belirtilirken yeni kılavuzda bu iki ilacın kombinasyonunun yapılmaması önerildi. Betabloker/KKB kombinasyonu tercih edilecek kom-binasyonlar arasından çıkarıldı.

Günümüzde sabit kombinasyon kullanımına yö-nelik bir eğilim vardır. ACEİ veya ARB ile hidrok-lorotiyazid (HCTZ) grubu bir diüretiğin sabit kom-binasyonu en sık kullanılan kombinasyonlardandır. ACEİ/diüretik kombinasyonu ile ACEİ-KKB kom-binasyonunu karşılaştıran ACCOMPLISH çalışması-nın,[4] ACEİ-KKB lehine çıkması ile bu ilaçların sabit kombinasyonunu içeren ilaçlar da günlük pratikte sık kullanılmaya başlandı.

Anjiyotensin reseptör blokerleri

Renin anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS), vücutta sodyum/sıvı dengesi ve kan basıncının düzen-lenmesinde önemli rolü olan bir sistemdir.[5] Anjiyo-tensin II, RAAS sisteminin etkin peptididir, anjiyoten-sin II tip 1 reseptörüne bağlanarak vazokonstriksiyon, aldosteron ve vazopressin salgılanması, sodyum ve su tutulumuna neden olur. Bütün bu etkilerin kan basın-cının düzenlenmesinde önemli rolü vardır.

Renin anjiyotensin aldosteron sistemi dört aşama-da inhibe edilebilir. Direkt renin inhibitörleri, reninin etkisini önlerler, ACEİ’ler anjiyotensin konverting enzimi inhibe ederek anjiyotensin II oluşumunu azal-tırlar. ARB’ler anjiyotensin II tip 1 reseptörünü seçici olarak bloker ederek anjiyotensin II’nin bu reseptör aracılığı ile meydana gelen etkilerini önlerler. Aldoste-ron blokerleri ise aldosteronun reseptörüne bağlanma-sını engelleyerek etki gösteririler. Direkt renin inhibi-törleri yeni ilaç grubudur. ACEİ grubu hipertansiyon tedavisinde uzun süredir kullanılan etkin ve güvenilir ilaçlardır. ARB grubu ilaçlar yaklaşık 20 yıldır hiper-tansiyon tedavisinde kullanılmaktadır ve kılavuzlar tarafından ilk tercih edilecek ana ilaç grupları için-de kabul edilir.[1-3] Çok sayıda çalışmada ARB’lerin diyabetik nefropati gelişimini, mikroalbüminürinin ilerlemesini önlediklerini, ACEİ kullanamayan kar-diyovasküler riski yüksek hastalarda kardiyovasküler komplikasyonları önledikleri gösterilmiştir.[6-10] Yine ACEİ kullanamayan kalp yetmezliği hastalarında da yararlı oldukları bilinmektedir.[11,12]

Anjiyotensin reseptör blokeri grubu ilaçlar ACEİ ve KKB grubu antihipertansif ilaçlar kadar etkindir-ler. Buna karşın yan etkileri daha azdır ve daha iyi to-

lere edilirler. ACEİ grubu ilaçları tole-re edemeyen has-talarda ARB’leri inceleyen 11 randomize kont-rollü çalışmanın meta analizinde, ARB’lerin tolere edilmesi plaseboya benzer bulunmuş-tur.[13] Öksürük ve anjiyoödem yan etkileri de plaseboya benzerdir.[13] Dolayısıyla ACEİ ile yan etki meydan geldiğinde bir başka ACEİ’ye geçmek yerine ARB grubuna geçil-mesi önerilir.[13]

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler

Daha önce de belirtildiği gibi, birçok hipertansi-yon hastasında kombinasyon tedavisi gerekmektedir. Kombinasyon tedavisindeki en önemli ilaç grubu RAAS blokerleridir. ESC kılavuzu ARB ile diüretik ve ARB ile KKB kombinasyonunu tercih edilmesi ge-reken kombinasyonlar arasında önermektedir.[3] ARB ile beta bloker ve ARB ile beş ana hipertansiyon grubu dışındaki diğer antihipertansif ilaçların kombinasyo-nunu ise yapılabilir ancak az denenmiş kombinasyon olarak vermektedir. Klinik sonlanım çalışması olma-masına rağmen ARB ile bir KKB veya diüretiğin kom-bine edilmesinin etkin kan basıncı düşmesi ve yüksek kan basıncı kontrol oranı sağladığı gösterilmiştir.[14]

İki antihipertansif ilaç kombine edildiğinde yan etki de önemlidir. Kombine edilen iki ilacında sık gö-rülen yan etkisi varsa kombinasyon kullanımında yan etki görülme olasılığı yüksek olacaktır. ACEİ’ler et-kin antihipertansifler olmasına rağmen yan etki sıklığı ARB’lere göre daha fazladır ve hastaların yaklaşık %20’si ACEİ’leri tolere edemezler.[15] Örneğin ACEİ’ye bağlı öksürük, KKB’ye bağlı bacak ödemi sık görülen yan etkilerdir. Bu iki ilaç kombine edildiğinde yan etki görülme olasılığı yüksektir. ARB’lerin yan etkileri çok azdır ve bu özellikleri ile kombinasyon tedavisi için ideal ajanlardır.[15] Öksürük ve anjiyoödem ARB’de daha az görüldüğünden kombinasyonda ACEİ yerine ARB daha iyi tolere edilir.[14] KKB’lerin yan etkisi doz arttıkça artmaktadır. Kombinasyonda KKB dozunun düşük tutulması yan etkilerin az görülmesini sağlar.[15] İlave olarak, KKB’ler ARB ile kombine edildiğinde, en sık yan etkileri olan ödem sıklığı da azalır.[15]

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler 19

Kısaltmalar:

ACEİ Anjiyotensin konverting enzim inhibitörüACCOMPLISH Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients LIving with Systolic HypertensionARB Anjiyotensin reseptör blokeriHCTZ HidroklorotiyazidIVUS intravasküler ultrasonografiKKB Kalsiyum kanal blokerleriRAAS Renin anjiyotensin aldosteron sistemi

Serbest ikili kombinasyonda iki tablet almak ge-rekirken sabit kombinasyonda tek tablet kullanılıyor olması hasta uyumunu artırmaktadır. Bu nedenle sabit kombinasyon kullanımı hızla yaygınlaşmıştır ve özel-likle ACEİ/diüretik ve ARB/diüretik sabit kombinas-yonları çok sık kullanılmaktadır. Sabit kombinasyon-ların en önemli dezavantajı dozlamada esnekliğin az olmasıdır. Ancak günümüzde sabit kombinasyonların farklı dozları üretilerek bu sorun büyük oranda aşıl-maktadır.

Anjiyotensin reseptör blokeri/Diüretik kombinasyonu

Tiyazid diüretikler sodyum atılımını artırarak plaz-ma volümü ve periferik dirençte azalmaya neden olur-lar. Bunun sonucunda RAAS aktivasyonu meydana gelir. RAAS aktivasyonu diüretiğin etkinliğini azaltır.[5] Diüretik kullanıldığında, aktive olmuş RAAS’nin ACEİ veya ARB ile inhibisyonu sinerjistik etki sağlar. Diüretiklerin glukoz toleransında bozulma, hipokale-mi, hiperürisemi ve lipit değişiklikleri gibi metabolik yan etkileri vardır.[5] Bu yan etkiler genellikle yüksek dozlarda görülmektedir. ARB/diüretik kombine edil-diğinde diüretikler daha düşük dozda kullanılır. ARB/diüretik kombinasyonlarında kullanılan HCTZ dozla-rı 12.5 mg veya 25 mg’dir ve bu dozlarda metabolik yan etkiler az görülür.[16] İlave olarak ARB’ler tiya-zid diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi önler.[5] ARB’lerde diyabet gelişimi daha az görülür. Tiyazid-ler hiperglisemiye neden olur. ARB’lerin tiyazidlerin bu etkisini azaltma potansiyeli vardır.[5]

Anjiyotensin reseptör blokeri ile HCTZ’nin 12.5 mg ve 25 mg kombinasyonunun kan basıncını, mo-noterapiye göre belirgin düşürdüğü birçok çalışmada gösterilmiştir.[5] Ayrıca ARB/diüretik kombinasyonu LIFE, SCOPE gibi büyük hipertansiyon çalışmaların-da kullanılmıştır ve etkinliği gösterilmiştir.[5,17,18]

Anjiyotensin reseptör blokeri/KKB kombinasyonu

Kalsiyum kanal blokerleri etkin antihipertansif ilaçlardır. KKB’ler diğer antihipertansiflere göre in-meyi daha iyi önlerken, kalp yetersizliğini önleme özellikleri daha azdır.[19] Antihipertansif olarak daha çok uzun etkili dihidropiridin grubu KKB’ler kulla-nılmaktadır. Dihidropiridin grubu KKB’lerin önemli bir kontrendikasyonu yoktur ve genel olarak iyi tole-re edilirler. En sık görülen yan etkileri bacak ödem-dir. Amlodipin üçüncü kuşak dihidropiridin grubu

KKB’dir, etkin bir antihipertansiftir, uzun etkilidir ve büyük çalışmalarda denenmiştir.[20,21] ACEİ/KKB veya ARB/KKB kombinasyonlarında genel olarak amlodipin kullanılmaktadır. ARB/KKB kombinasyo-nunun etkinliği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir.[15]

Kalsiyum kanal blokerlerine bağlı bacak ödemi, KKB’lerin prekapiller arteriyolleri daha fazla, postka-piller venülleri daha az dilate etmeleri sonucu kapil-ler hidrostatik basıncın yükselmesine bağlıdır. RAAS blokerleri ise postkapiller venülleri daha fazla dilate ederler. RAAS blokerlerinin prekapiller arteriyol ve postkapiller venüller üzerine olan etkisinin KKB’lerin tersine olduğundan bu iki grubun birlikte kullanılma-sı durumunda KKB’lere bağlı bacak ödemi sıklığının azalması beklenir. Gerçektende gerek ACEİ/KKB gerekse ARB/KKB kombinasyonunda görülen ödem sıklığının tek başına KKB kullanılmasına göre daha az görüldüğü birçok çalışmada gösterilmiştir.

ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) çalışmasında yüksek riskli hipertansif hastalarda ACEİ/KKB kombi-nasyonu (benazepril+amlodipin) ile ACEİ/diüretik (benazepril+HCTZ) kombinasyonu karşılaştırılmıştır.[4] Çalışmanın benazepril/amlodipin kolunda kardiyo-vasküler olaylar daha az görüldü. Bu çalışma ACEİ/HCTZ ve ARB/HCTZ kombinasyonu yanında ACEİ/KKB ve ARB/KKB kombinasyonunun da yaygın kul-lanılmasına yol açtı. Şu ana kadar ARB/KKB kombi-nasyonunun klinik etkinliğini direkt inceleyen büyük bir çalışma yayınlanmamıştır. Buna karşın RENAAL (Reduction of Endpoints in Non insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) çalışmasında çoğunlukla KKB içeren anti-hipertansif tedaviye losartan eklenmesi, renal sonla-nım üzerine olumlu etki göstermiştir.[7]

Olmesartan

Olmesartan eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13 saat, anjiyotensin tip 1 reseptörüne affinitesi yüksek ve günde tek doz kullanılan etkin bir ARB’dir.[22] Hi-pertansiyon tedavisinde gerek monoterapi gerekse kombinasyon olarak etkin olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.[22] Olmesartan ile diğer ARB’leri kar-şılaştıran 4892 hasta içeren 22 çalışmanın metanalizi, diğer ARB grubu antihipertansiflere üstün veya ben-zer kan basıncı düşmesi sağladığını göstermiştir.[23]

Olmesartan ile yapılan bir başka çalışma OMEGA


(the Olmesartan Mega Study to Determine the Relati-onship Between Cardiovascular Endpoints and Blood Pressure Goal Achievement Study) çalışmasıdır.[24] Çalışmada olmesartan ile tedavi edilen 14721 hiper-tansif hastada kan basıncı, diyet alışkanlıkları ve me-tabolik sendrom varlığı ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada kan ba-sıncı 157.4/88.8 mmHg’den 134.0/76.1 mmHg’ye in-miştir (p<0.0001). Üç yıllık takipte kan basıncının iyi kontrolü ile kardiyovasküler hastalık arasında önemli ilişki gösterilmiştir.

Sabah kan basıncı, antihipertansif ilaçların 24 saatlik etkinliğini gösterir ve klinik olayları göster-mede klinik kan basıncından daha iyidir. Olmesartan ile yapılan büyük bir çalışma olan HONEST (Home BP measurement with Olmesartan Naive patients to Establish Standard Target blood pressure) çalışma-sı yakınlarda yayınlandı.[25] Çalışmada olmesartan tabanlı tedavinin etkinliği 21341 hastada incelen-di. On altı haftalık tedavi sonrası klinik kan basıncı 151.6±16.4’den 135.0±13.7’ye, sabah kan basıncı 153.6±19.0 mmHg’den 135.5±13.7 mmHg’ye düş-tü (p<0.0001). Olmesartan ile sabah kan basıncının hedef değere ulaşma oranı tüm hastalarda %7.9’dan %38.9’a, diyabetiklerde %9.2’den %34.5’e ve kronik böbrek hastalarında %10.2’den %36.3’e yükselmiş-tir.

Olmesartan’ın enflamatuvar belirteçler üzerine etkisini inceleyen EUTOPIA (European Trial on Ol-mesartan and Pravastatin in Inflammation and Athe-rosclerosis) çalışmasında olmesartan ile enflamatuvar belirteçlerde azalma saptanmıştır.[26] Rezistans arter-lerdeki vasküler yeniden şekillenme üzerine etkisini inceleyen VIOS (Vascular Improvement with Olme-sartan Medoxomil Study) çalışmasında duvar lümen oranında azalma meydana gelmiştir.[27] Olmesartan ile atenolol’ün karotid aterosklerozu üzerine etkisi-ni karşılaştıran MORE (Multicenter Olmesartan At-herosclerosis Regression Evaluation) çalışmasında intima media kalınlığı veya plak volümünde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır.[28] Ancak bu çalışma-da plak volümü ortalamanın üzerinde olan alt grupta plak volümünde anlamlı azalma gözlenmiştir. Mik-roalbüminüri üzerine etkisini inceleyen ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbu-minuria Prevention) çalışmasında mikroalbüminüride azalma sağlanmıştır.[9] Bu çalışmada kardiyovasküler ölümlerde artış görülmüştür. Bu artış kardiyovasküler

hastalığı olan hastalardaki kan basıncının fazla düşü-rülmesine bağlanmıştır.[22]

OLIVUS (Impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVas-cular UltraSound) çalışmasında olmesartanın koroner ateroskleroz progresyonu üzerine etkisi incelenmiştir.[29] Bu çalışmada perkütan koroner girişim gereken kararlı anjina pektorisli koroner arter hastalarının gi-rişim yapılmayan damarına intravasküler ultrasonog-rafi (IVUS) yapılmış ve hastalar olmesartan ve kont-rol grubuna randomize edilmiştir. Kontrol grubunda kan basıncı kontrolü RAAS dışı antihipertansif ilaçlar ile sağlanmıştır. Kan basıncı kontrolü iki grupta da benzer bulunmuştur. On dört hafta sonra tekrarlanan IVUS’ta, kontrol grubunda aterom volümünde iler-leme varken olmesartan grubunda ilerleme görülme-miş ve olmesartan ile kontrol grubu arasındaki fark anlamlı bulunmuştur. Son zamanlarda ACEİ’lerin aksine ARB’lerin miyokart enfarktüsü (ME) riskini azaltmadığı iddia edildi. Bu durum ARB ME para-doksu olarak adlandırılmakla birlikte gerçekte böyle bir paradoksun olup olmadığı tartışma konusu oldu.[30-34] OLIVUS çalışmasının sonuçları ARB-ME para-doksunun aleyhine olarak yorumlanabilir. Yakınlarda OLIVUS çalışmasının dört yıllık takip sonuçları da yayınlandı ve kümülatif olaysız yaşam olmesartan grubunda daha iyi bulundu.[35]

Olmesartan / HCTZ ve olmesartan / amlodipin kombinasyonuÇok sayıda çalışma olmesartan/HCTZ kombinas-

yonunun etkin olduğunu göstermiştir.[22] Chrysant ve ark. yaptığı çalışmaya 502 hasta alınmış ve olmesar-tan monoterapi, HCTZ monoterapi veya olmesartan/HCTZ kombinasyonuna randomize edilmiştir.[36] Ça-lışmada kombinasyon tedavi, her iki monoterapiye göre daha fazla kan basıncı düşmesi sağlamıştır.

Son yıllarda olmesartan/amlodipin sabit kombi-nasyonu ile ilgili çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Olmesartan/amlodipin sabit kombinasyonunun et-kinlik ve güvenirliğin incelendiği bir çalışmaya, 276 hasta alınmış, amlodipin 10 mg, olmesartan 20 mg ve olmesartan/amlodipin 20/5 mg kollarına randomize edilmiştir.[37] Bu çalışmada lipit profili, insülin du-yarlılığı, insülin direnci belirteçleri ve enflamatuvar belirteçler de incelenmiştir. Beklendiği gibi kombi-nasyon tedavisi monoterapilere göre daha etkin bu-lunmuştur. Ayrıca kombinasyon kolunda açlık plazma


insülininde düşme, enflamatuvar belirteçlerde azalma meydana gelmiştir. Olmesartan/KKB kombinasyonu-nun etkinliğini inceleyen bir diğer çalışma OSCAR (OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized) çalışmasında yüksek doz olmesartan monoterapisine göre olmesartan/KKB (amlodipine veya azelnidipi-ne) kombinasyonu kan basıncını daha fazla düşür-müş ve kardiyovasküler olaylar daha az görülmüştür.[38] Tek ilaç ile kan basıncı kontrol altına alınamayan 999 hastanın alındığı BP-CRUSH (The Blood Pres-sure Control in All Subgroups With Hypertension) çalışmasında hastalara olmesartan/amlodipin 20/5 mg sabit tek tablet kombinasyonu başlanıyor ve doz dört haftada bir 40/5 ve 40/10 dozlarına titre ediliyor.[39] Gerektiğinde HCTZ ekleniyor. HCTZ eklenmesinden önceki basamakta hastaların yaklaşım dörtte üçünde hedef kan basıncı sağlanıyor. Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun etkinliğini inceleyen bir başka bü-yük çalışma COACH çalışmasıdır.[40] Çalışmaya 1940 hasta alınmış ve olmesartan 10, 20,40 amlodipin 5, 10, olmesartan/amlodipin 10/5, 10/10, 20/5, 20/10, 40/5 ve 40/10 mg dozlarına randomize edilmiştir. Sistolik kan basıncında 23.6 ile 30.1 mmHg arasın-da, diyastolik kan basıncında 13.8-19 mmHg arasında değişen düşme meydan gelmiştir. Kan basıncını kont-rol altına alma oranları tek ilaç tedaviye göre belirgin artmıştır. En sık görülen yan etki bacak ödemidir ve en düşük %9.9 ile olmesartan 20 mg monoterapi gru-bunda en sık %36.8 ile amlodipin 10 mg monoterapi grubunda görülmüştür. Ödem sıklığı plasebo kolunda %12.3’tür.

İkili sabit ilaç kombinasyonlarından sonra, son zamanlarda ARB/KKB/HCTZ’den oluşan üç ilacın tek tablet sabit kombinasyonu kullanımı gündeme gelmeye başlamış ve Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da iki ilaç onay almıştır.[41] Bunlar olmesar-tan/amlodipin/HCTZ ve valsartan/amlodipin/HCTZ üçlü kombinasyonlarıdır. Üç ilacın tek tablette olarak alınabilmesi tedaviyi kolaylaştıracağından kan basıncı kontrolünde iyileşme sağlaması da beklenir. Olmesar-tan/amlodipin/HCTZ ile TRINITY çalışması,[42] val-sartan/amlodipin/HCTZ ile Calhoun ve ark. çalışması gerçekleştirilmiştir.[42,43] Her iki çalışmada da üç ilacın sabit kombinasyonu, üç ilacın ikili kombinasyonları-na göre kan basıncında hızlı ve daha fazla düşme sağ-lamıştır.[41-43] Her iki çalışmada elde edilen kan basıncı kontrolleri benzerdir, iyi tolere edilmişlerdir ve am-lodipin/HCTZ ikili kombinasyonu diğer ikili kombi-nasyonlara (ARB/HCTZ veya ARB/KKB) göre daha

az etkili bulunmuştur. Bu bulgu ARB/HCTZ ve ARB/KKB kombinasyonunun etkinliğini de göstermekte-dir.[41] Bu çalışmalar üç ilaçlı sabit kombinasyonun etkili ve güvenli olduğunu göstermektedir. Valsartan/amlodipin/HCTZ kombinasyonu kullanılan çalışma-daki dozlar 160/5/12.5 mg, 160/5/25 mg, 160/10/12.5 mg, 160/10/25 mg ve 320/10/25 mg, olmesartan/amlodipin/HCTZ kombinasyonu kullanılan çalışma-daki dozlar 20/5/12.5 mg, 40/5/12.5 mg, 40/5/25 mg, 40/10/12.5 mg ve 40/10/25 mg’dir. Valsartan dozu beş kombinasyondan dördünde 160 mg iken olmesar-tan dozu beş kombinasyondan dördünde 40 mg’dir. ARB dozunu yüksek tutmak daha mantıklıdır.[41] Çün-kü ARB’lerde doz artımı ile yan etkide önemli artış olmazken, HCTZ (metabolik yan etkiler) veya KKB doz artışında yan etkiler (ödem) doz bağımlı olarak artmaktadır.[41] Böylelikle daha fazla etkinlik gerekti-ğinde yan etki artışına neden olmaksızın etkiyi artır-mak mümkün olur ve bu açıdan olmesartan’lı kombi-nasyon daha fazla esneklik sağlamaktadır.

Yakınlarda olmesartan/amlodipin/HCTZ kombi-nasyonunu inceleyen 2690 hastalık bir başka çalışma daha yayınlandı ve bu çalışmanın bulguları TRINITY çalışmasındaki bulguları destekledi.[44] ARB/KKB/HCTZ’den oluşan üçlü sabit doz kombinasyon teda-visi, çok sayıda ilaç gerektiren hipertansiyon hastala-rının tedavisinde yaygın kullanım alanı bulacak gibi görünüyor.

Sonuç

Hipertansiyon hastalarının yaklaşık üçte ikisinde en az iki veya daha fazla antihipertansif ilacın bir-likte kullanılması gerekmektedir. ARB grubu anti-hipertansif ilaçlar etkin, güvenli ve iyi tolere edilen ilaçlardır. Bu özellikleriyle gerek tek ilaç tedavide ge-rekse kombinasyon tedavisinde yaygın kullanılmak-tadırlar. ARB’lerin diüretikle sabit kombinasyonları uzun süredir sık kullanılan kombinasyonlardır. Son zamanlarda ARB/KKB sabit kombinasyonu da ar-tan sıklıkta kullanılmaya başlanmıştır. Bir ARB olan olmesartan’ın gerek monoterapi gerekse sabit kombi-nasyonlarda etkinliği birçok çalışmada gösterilmiştir.


KAYNAKLAR

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green


LA, Izzo JL Jr, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalua-tion, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: The Seventh Report of the Joint National Committee on Pre-vention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-71.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hyper-tens 2007;25:1751-62.

3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the manage-ment of arterial hypertension: the Task Force for the manage-ment of arterial hypertension of the European Society of Hy-pertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-357.

4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothia-zide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

5. Weir MR, Bakris GL. Combination therapy with Renin-Angiotensin-aldosterone receptor blockers for hyperten-sion: how far have we come? J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10:146-52.

6. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, An-dersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and car-diovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and ne-phropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor an-tagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.

9. Haller H, Viberti GC, Mimran A, Remuzzi G, Rabelink AJ, Ritz E, et al. Preventing microalbuminuria in patients with diabetes: rationale and design of the Randomised Olmesar-tan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study. J Hypertens 2006;24:403-8.

10. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtol-erant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients in-tolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a ran-domised controlled trial. Lancet 2008;372:1174-83.

11. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Køber L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocar-

dial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906.

12. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibi-tors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

13. Caldeira D, David C, Sampaio C. Tolerability of angiotensin-receptor blockers in patients with intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:263-77.

14. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hyperten-sion Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

15. Parati G. Optimization of hypertension management: the role of angiotensin receptor blocker-calcium channel blocker com-binations. J Cardiovasc Pharmacol 2009;53:352-8.

16. Greathouse M. Olmesartan medoxomil combined with hydro-chlorothiazide for the treatment of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2006;2:401-9.

17. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyperten-sion study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

18. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofs-son B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.

19. Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of pro-spectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.

20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsar-tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31.

21. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindo-pril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a mul-ticentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

22. de la Sierra A, Volpe M. Olmesartan-based therapies: an ef-fective way to improve blood pressure control and cardiovas-cular protection. J Hypertens 2013;31 :13-7.

23. Wang L, Zhao JW, Liu B, Shi D, Zou Z, Shi XY. Antihyper-tensive effects of olmesartan compared with other angiotensin


receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:335-44.

24. Teramoto T, Kawamori R, Miyazaki S, Teramukai S, Shi-rayama M, Hiramatsu K, et al. Relationship between achieved blood pressure, dietary habits and cardiovascular disease in hypertensive patients treated with olmesartan: the OMEGA study. Hypertens Res 2012;35:1136-44.

25. Kario K, Saito I, Kushiro T, Teramukai S, Ishikawa Y, Hira-matsu K, et al. Effect of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan on morning home blood pressure in hypertension: HONEST Study at 16 weeks. J Hum Hypertens 2013.

26. Fliser D, Buchholz K, Haller H; EUropean Trial on Olmes-artan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angio-tensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004;110:1103-7.

27. Smith RD, Yokoyama H, Averill DB, Schiffrin EL, Ferrario CM. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive pa-tients through blockade of angiotensin II receptors. J Am Soc Hypertens 2008;2:165-72.

28. Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T, Schremmer D, Scholze J, Laeis P, et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-re-ceptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106.

29. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hirohata S, Yamawaki H, et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by in-travascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:976-82.

30. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myo-cardial infarction. BMJ 2004;329:1248-9.

31. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Reboldi GP. Do angio-tensin II receptor blockers increase the risk of myocardial in-farction? Eur Heart J 2005;26:2381-6.

32. McDonald MA, Simpson SH, Ezekowitz JA, Gyenes G, Tsuyuki RT. Angiotensin receptor blockers and risk of myo-cardial infarction: systematic review. BMJ 2005;331:873.

33. Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: deeds and misdeeds. J Hypertens 2005;23:2113-8.

34. Cheung BM, Cheung GT, Lauder IJ, Lau CP, Kumana CR. Meta-analysis of large outcome trials of angiotensin receptor

blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2006;20:37-43.35. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hiroha-

ta S, Yamawaki H, et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coro-nary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis 2012;220:134-8.

36. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, Hinman DJ. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmes-artan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004;17:252-9.

37. Derosa G, Cicero AF, Carbone A, Querci F, Fogari E, D’Angelo A, et al. Evaluation of safety and efficacy of a fixed olmesartan/amlodipine combination therapy compared to sin-gle monotherapies. Expert Opin Drug Saf 2013;12:621-9.

38. Ogawa H, Kim-Mitsuyama S, Matsui K, Jinnouchi T, Jin-nouchi H, Arakawa K; OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized (OSCAR) Study Group. Angiotensin II receptor blocker-based therapy in Japanese elderly, high-risk, hyper-tensive patients. Am J Med 2012;125:981-90.

39. Weir MR, Hsueh WA, Nesbitt SD, Littlejohn TJ 3rd, Graff A, Shojaee A, et al. A titrate-to-goal study of switching pa-tients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil ± hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:404-12.

40. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besyl-ate in controlling high blood pressure: COACH, a random-ized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial effi-cacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587-604.

41. de la Sierra A, Barrios V. Blood pressure control with angio-tensin receptor blocker-based three-drug combinations: key trials. Adv Ther 2012;29:401-15.

42. Oparil S, Melino M, Lee J, Fernandez V, Heyrman R. Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double-blind, 12-week, parallel-group study. Clin Ther 2010;32:1252-69.

43. Calhoun DA, Lacourcière Y, Chiang YT, Glazer RD. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hy-drochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009;54:32-9.

44. Volpe M, Christian Rump L, Ammentorp B, Laeis P. E f -ficacy and safety of triple antihypertensive therapy with the olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide combination. Clin Drug Investig 2012;32:649-64.


C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K


tkda suppl. 2

Documents