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Tipos de Receptores
• Receptores en membrana celular– Asociados a proteínas G – Con un región TM (actividad
quinasa intrínseca o asociada)– Canales iónicos
• Receptores intracelulares– Factores de transcripción
Tirosin Quinasas Receptoras
Enzimas asociadas a membrana• Cómo transmiten señal de fuera hacia
dentro? • Unión de ligando lleva a oligomerización• Unión de ligando estimula actividad
enzimática• Activa cascada intracelular: proliferación,
diferenciación, sobrevivencia, modulación de metabolismo
EGFR, ErbB, HER InsR, IGFR PDGFR,c-kit, FGF
Hormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein QuinasasHormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein Quinasas
•Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
•Factor de crecimiento de fibroblastos(FGF)
•Factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF)
•Factor de crecimiento epitelial (FGF)
•Factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF)
•Factor de crecimiento nervioso (NGF)
•Insulina
•Insulin-like growth factor (IGF)
1. Unión de ligando al receptor2. Dimerización y fosforilación de tirosinas intracelulares del “activation lip”3. Aumento de actividad de tyr-kinasa4. Fosforilación de más residuos de tirosina
Módulos Proteícos en la Transmisión de Señales
• La transmisión de señales ocurre mediante interacciones proteína-proteína y proteína-lípido basada en módulos proteícos
• Muchas proteínas señalizadoras tienen más de un módulo
• Esto permite ensamblaje de complejos funcionales de señalización
• Dominios importantes: SH2, SH3, PTB
El gen ras y p21ras Un oncogen y su producto
• Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma• Ras celular normal: proteína G pequeña• Activa procesos celulares cuando GTP está unido y
es inactiva cuando GTP ha sido hidrolizado a GDP • Formas mutantes (oncogénicas) de ras tienen
actividad GTPásica muy disminuida y permanecen activas por largos períodos
• Crecimiento y actividad metabólica excesivos – causa tumores
Unión de hormona causa dimerización
y fosforilación de Tyr citosólicas en R
Unión de GRB y Sos acopla el R
a Ras inactivo
Sos promueve disociación de GDP de Ras;
GTP se une y Ras activo se disocia de Sos
CASCADA DE MAPKs
Activación de Ras
Activación de PK
Fosforilación de PK
Activación de PK
Fosforilación de PK
Activación de PK
Activacion de MAPK conlleva a la transcripción de genes
TCF: Ternary Complex Factor
SRF: Serum Response Factor
SER: Serum Response Element
Ras-GDP Ras-GTPGEF
GAP
Raf
MEK
ERK
GAP: GTPase Activating Protein
Señalextracelular
Ferormona AyunoAlta
osmolaridadShock
hipotónicoDeprivación
de C y N
MAPkinasa Fus3 Kss1 Hog1 Mpk1 Smk1
Respuestaextracelular
Apareamiento
Filamentación
Síntesis de osmolitos
Remodelam. de pared celular
Esporulación
SEÑALES QUE ACTIVAN CASCADA MAPK EN LEVADURAS
Hormonas cuyos Receptores se asocian con Protein QuinasasHormonas cuyos Receptores se asocian con Protein Quinasas
•Interferon , y •Eritropoyetina
•Interleuquinas
•Leptinas
•Receptor de células T
•Receptor de células B
Familia JAK
Familia Src
Dimerización y fosforilación de Tyr en labios de activación
Fosforilación de residuos de Tyr adicionales
Receptores de citoquinas
EpoEpoR JAK2
STAT5
GRB2 ó Shc
Fosfolipasa C
PI3quinasa
Activación transcripcional
Ras MAPKinasa Activación transcripcional o represión
Elevación de Ca2+Activación transcripcional o represión; modificación
de otras proteínas
Protein kinasa BActivación transcripcional o represión; modificación
de otras proteínas celulares
Protein-Tirosin Fosfatasas Las enzimas que defosforilan Tyr
• Algunas PTPasas son proteínas integrales de membrana
• Existen también muchas PTPasas solubles• PTPasas citoplasmáticas tienen dominios catalíticos
N-term. y dominios regulatorios C-terminal• Todas las PTPasas de membrana tienen dominio
catalítico citoplasmático, un solo segmento transmembrana y un sitio extracelular de reconocimiento
Ins se une a IR, sufre autoPi y Tyr C-term
InsR fosforila a IRS-1 en residuos de Tyr
Dominio SH2 de Grb se une a PY de IRS. Sos se une a Grb, luego a Ras, quien cambia GDP x GTP
Ras activado se une y activa a Raf-1 (MAPKKK)
Raf fosforila a MEK en 2 Ser y lo activa. MEK Pi a ERK en Thr y Tyr y lo activa
ERK se va al núcleo y Pi a factores de transcripción. p.ej. Elk, activándolo
P-Elk se une a SRF y estimula transcripción de genes necesarios para división celular