BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1Definisi AsmaAsma didefinisikan sebagai kumpulan tanda dan gejala wheezing (mengi) dan/atau batuk dengan karakteristik khas berupa muncul secara episodik dan/atau kronik; cenderung pada malam hari/dini hari (noktural); musiman; ada faktor pencetus di antaranya aktivitas fisik; dan bersifat reversibel baik secara spontan maupun dengan pengobatan; serta adanya riwayat asma atau atopi lain pada pasien/keluarganya, sedangkan sebab-sebab lain sudah disingkirkan.1,2

2.2EpidemiologiPrevalensi asma diketahui mengalami peningkatan selama periode 20 tahun terakhir ini. Prevalensi asma diperkirakan sekitar 5-10% di dunia dengan estimasi sekitar 23.4 juta orang menderita asma, termasuk 7 juta di antaranya adalah kelompok anak-anak.3 World Health Organization (WHO) memprediksi 250.000 kematian asma yang dilaporkan di seluruh dunia setiap tahunnya.4 Terdapat perbedaan prevalensi asma di setiap negara maupun daerah.2 Di Indonesia, prevalensi asma adalah sebesar 4.5% dengan prevalensi asma pada anak usia 1-4 tahun sebesar 3.8% dan anak usia 5-14 tahun sebesar 3.9%.5 Pada kelompok anak-anak terdapat kecenderungan lebih tinggi terjadi pada anak laki-laki dibadingkan anak perempuan dengan rasio 2:1 dan rasio berubah menjadi 1:1 pada kelompok usia pubertas.4 Meskipun faktor genetik dianggap sebagai faktor predisposisi paling penting dalam perkembangan asma, faktor lingkungan juga turut berperan dalam munculnya asma.2,4 Faktor risiko asma di antaranya: jenis kelamin, usia, riwayat atopi pada keluarga, lingkungan, ras, asap rokok, polusi, dan infeksi respiratorius.2 Prevalensi asma meningkat pada kelompok umur sangat muda dan kelompok usia tua.4

2.3EtiologiPenyebab pasti munculnya asma hingga saat ini belum diketahui secara pasti. Akan tetapi terdapat banyak faktor yang berkontribusi terhadap muncul dan berkembangnya penyakit asma. Faktor tersebut mencakup faktor genetik dan faktor lingkungan.2,41. Faktor genetik (keturunan) yang multipel2. Faktor lingkungan, mencakup:a. Inducers meliputi allergen lingkungan, misal tangau rumah, bulu hewan, jamur, serbuk sari, asap rokok, dan debu.b. Enhancers meliputi infeksi virus pada saluran napas (rhinovirus), ozon, obat-obatan (misalnya: aspirin dan NSAIDs dan penggunaan beta-adrenergic receptor blockers)c. Triggers meliputi olahraga (exercise-induced asthma), udara/cuaca dingin, histamine, metakolin, stress

2.4Patogenesis dan PatofisiologiAsma dikarakteristikkan dengan pola inflamasi spesifik yang diperantarai oleh immunoglobulin E (Ig E).6 Faktor genetik memiliki peranan penting terhadap perkembangan penyakit asma, begitu juga faktor lingkungan.2,4,6 Patofisiologis penyakit asma cukup kompleks, melibatkan mekanisme inflamasi saluran respiratorius, obstruksi saluran respiratorius yang bersifat intermiten, dan hiperreaktivitas bronkial.4 Konsep terkini patogenesis dan patofisiologi asma adalah inflamasi kronik yang khas, melibatkan dinding saluran respiratorius. Hiperreaktivitas dianggap sebagai predisposisi terjadinya penyempitan saluran respiratorius sebagai respon terhadap berbagai macam rangsang.2Mekanisme inflamasi pada asma dapat bersifakt akut, sub-akut, maupun kronis.4 Umumnya inflamasi dikarakteristikkan dengan empat tanda kardinal, yaitu kalor dan rubor (karena vasodilatasi), tumour (karena eksudasi plasma dan edema), dan dolor (karena sensitisasi dan aktivasi saraf sensoris). Akan tetapi saat ini, inflamasi juga dikarakteristikkan dengan adanya infiltrasi sel-sel inflamasi dan akan berbeda bergantung tipe proses inflamasi yang terjadi. Inflamasi merupakan respon pertahanan tubuh yang penting dalam melawan invasi mikroorganisme dan toksin ekternal.6Inflamasi pada penyakit asma ditandai dengan mekanisme terkait Ig E. Respon inflamasi yang bersifat alergi ditandai dengan adanya infiltrasi eosinofil, mirip dengan respon inflamasi terhadap infeksi parasif dan cacing.6 beberapa sel inflamasi lain yang teridentifikasi pada inflamasi saluran respiratorius, antara lain: sel mast, sel epitel, dan limposit T teraktivasi. Limfosit T memiliki peranan penting dalam regulasi inflamasi saluran respiratorius melalui pelepasan sejumlah sitokin.4,6Kehadiran hiperreaktivitas bronkial pada asma merupakan respon berlebihan terhadap sejumlah stimulasi eksogen dan stimulasi endogen. Mekanisme yang terlibat meliputi stimulasi langsung pada otot polos saluran respiratorius dan stimulasi tidak langsung dengan mengaktifkan substansi dari sel-sel pengsekresi mediator, seperti sel-sel mast. Derajat hiperreaktivitas bronkial berkorelasi pada derajat klinis asma.4Inflamasi kronis pada saluran respiratorius terkait dengan hiperreaktivitas bronkial yang meningkat yang memicu terjadinya bronkospasme dan memunculkan gejala tipikal seperti mengi, napas pendek, dan batuk setelah terpapar allergen. Beberapa pasien dengan asma kronis dapat, keterbatasan aliran napas dapat kembali parsial akibat adanya airway remodeling, seperti hipertropi dan hiperplasia otot halus, angiogenesis, dan fibrosis sub-epitel. Airway remodeling terjadi pada pasien dengan penyakit asma kronis yang tidak teratas dengan baik.4Inflamasi saluran respiratorius pada asma menunjukkan ada ketidak-seimbangan populasi limfosit Th, yaitu Th1 dan Th2. Sel-sel Th1 memproduksi interleukin (IL)-2 dan IFN- yang berperan dalam mekanisme pertahan tubuh seluler sebagai respon terhadap infeksi. Sedangkan, sel-sel Th2 menghasilkan kelompok sitokin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, dan IL-13) yang bisa memediasi inflamasi alergis. Mekanisme patogenesis penyakit asma dapat dilihat pada Gambar 1.4

Gambar 1. Patogenesis Penyakit Asma4

Sel-sel mast merupakan salah satu sel inflamasi yang penting dalam terjadinya respon bronkokonstriksi akut yang terkait dengan paparan allergen. Pasien dengan asma dikarakteristikkan dengan peningkatan jumlah sel mast pada otot polos salurah respiratorius. Sel mast dirangsang oleh IL-4 yang dihasilkan oleh sel-sel Th2.6 Selanjutnya sel-sel mast akan berikatan dengan Ig E melalui ikatan Fc sebagai akibat adanya interaksi Ig E dengan allergen. Interaksi ini akan mengakibatkan teraktivasinya enzim proesterase menjadi enzim esterase aktif. Enzin ini selanjutkan akan mengakibatkan agregasi mikrotubuli dalam sitoplasma sel mast. Mikrotubuli ini berfungsi sebagai saluran tempat keluarnya mediator inflamasi, seperti histamine dan leukotrin.6,7 Mediator tersebut dapat memicu terjadinya konstriksi pada otot-otot polos saluran respiratorius dan hipersekresi kelenjar. Mekanisme yang sama juga terjadi pada sel-sel basofil yang teraktivasi oleh kehadiran IL-3.7Makrofag terdapat pada lumen saluran respiratorius dalam jumlah yang banyak. Makrofag diaktivasi oleh Ig E-dependent mechanism, sehingga makrofag berperan dalam proses inflamasi pada penderita asma.8 Pada orang dengan kondisi saluran respiratorius normal, makrofag biasanya menyekresi protein anti-inflamasi berupa IL-10 serta turut berperan dalam menghambat sekresi IL-5 oleh sel-sel limfosit T dengan melepaskan IL-12. Akan tetapi, pada pasien asma mekanisme ini mengalami kecacatan.6 makrofag juga melepaskan mediator lain berupa prostaglandin, tromboksan-2, platelet activating factor (PAF), LTB4, TNF, dan radikal bebas oksigen yang dapat memicu terjadinya inflamasi.8Selain sel mast, sel basofil, dan sel makrofag, terdapat pula sel-sel eosinofil yang turut berperan dalam mekanisme patogenesis terjadinya asma. Eosinofil merupakan derivat yang berasal dari prekursor sumsum tulang. Peningkatan jumlah eosinofil diasumsikan terjadi sebagai akibat adanya paparan allergen. Rekruitmen eosinofil diawali dengan terjadinya proses adhesi eosinofil pada sel-sel endothelial vaskuler. Adhesi eosinofil melibatkan ekspresi molekul glikoprotein spesifik pada permukaan eosinofil. Terdapat peranan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan IL-5 dalam kelangsungan hidup eosinofil dalam saluran respiratorius.6Infiltrasi eosinofil di saluran napas merupakan gambaran khas untuk penderita asma. Inhalasi allergen meningkatkan jumlah eosinofil pada bilasan bronkoalveolar ketika itu. Eosinofil juga melepaskan mediator seperti: LTC4, PAF, radikal bebas oksigen, mayor basic protein (MBP), dan eosinophil derived neurotoxins (EDN). Mediator-mediator ini diketahui bersifat toksik pada saluran respiratorius dan dapat memicu terjadinya inflamasi serta kontraksi pada otot-otot polos yang menyelubungi bronkial.7Kerusakan sel epitel saluran napas dapat disebabkan oleh adanya MBP yang dilepaskan oleh sel-sel eosinofil ataupun pelepasan radikal bebas. Kerusakan epitel merupakan kunci terjadinya hiperreaktivitas bronkial. Sementara itu, sel-sel epitel sendiri juga turut menghasilkan mediator-mediator. Epitel bronkus dan trakea diketahui juga membentuk PGE2 dan PGE2- serta 12-HETE dan 15-HETE. Kerusakan epitel memiliki peranan terhadap terjadinya hiperreaktivitas melalui cara pelepasan sel-sel epitel yang menyebabkan hilangnya pertahanan dan memudahkan terjadinya inflamasi.8Mekanisme kebocoran mikrovaskuler terjadi pada pembuluh darah venula akhir perifer. Beberapa mediator seperti histamine, bradikinin, dan leukotrien dapat menyebabkan kontraksi sel endotel, sehingga dapat terjadi ekstravasasi makromolekul. Terjadinya kebocoran mikrovaskuler menyebabkan edema pada saluran respiratorius, sehingga memicu terjadinya pelepasan epitel dan penebalan submukosa. Hal ini memicu terjadinya peningkatan resistensi saluran dan merangsang terjadinya kontraksi otot-otot polos. Penurunan adrenalin dan kortikosteroid pada malam hari mengakibatkan terjadinya pelepasan mediator dan peningkatan kebocoran mikrovaskuler. Hal ini terkait dengan munculnya gejala asma pada malam hari/dini hari.8 Edema pada saluran respiratorius dapat memicu terjadinya obstruksi aliran napas, negitu juga dengan peningkatan sekresi mucus akibat inflamasi. Obstruksi ini akan menyebabkan resistensi aliran napas meningkat dan penurunan laju aliran ekspirasi, sehingga bisa memicu hiperinflasi.4 2.5Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan radiologis tidak rutin dilakukan untuk keperluan diagnosis asma. Akan tetapi pemeriksaan penunjang terkadang dilakukan untuk mengeksklusi diagnosis lain dan menilai tingkat keparahan eksaserbasi dan menilai ada/tidaknya komplikasi dari penyakit asma.4Pemeriksaan laboratorium yang bisa dilakukan pada pasien asma di antaranya pemeriksaan darah lengkap, analisis gas darah, dan serum immunoglobulin E. Pada pemeriksaan darah lengkap biasanya didapatkan hasil nilai eosinofilia lebih dari 4% atau sekitar 300-400 L. Akan tetapi, ketidakhadiran hasil seperti itu tidak mutlak menyingkirkan diagnosis penyakit asma.4 Pada pemeriksaan analisis gas darah biasanya didapatkan keadaan alkalosis respiratorius. Pada pemeriksaan immunoglobulin E, nilai lebih dari 100 IU sering kali ditemukan pada pasien yang mengalami reaksi alergi. Akan tetapi temuan ini tidak spesifik untuk penyakit asma dan bisa ditemukan pada kondisi lainnya.4Pemeriksaan radiologis yang umumnya dapat dilakukan yaitu pemeriksaan foto thoraks polos. Pemeriksaan ini dilakukan untuk evaluasi awal adanya komplikasi atau penyebab lain munculnya mengi. Pada sebagian pasien asma, pemeriksaan foto thoraks biasanya ditemukan dalam kesan normal atau mungkin menunjukkan adanya hiper inflasi. Pada kasus yang berat dapat ditemukan gambaran pneumonia dan atelektasis sebagai salah satu komplikasi asma.4

2.6DiagnosisDiagnosis asma pada anak dapat ditegakkan berdasarkan alur diagnosis berikut:2

Gambar 2. Alur Diagnosis Asma Anak2

Dalam membuat diagnosis asma, diagnosis harus mencakup derajat asma dan beratnya serangan asma yang terjadi, misalnya asma episodik jarang serangan ringan, asma episodik jarang serangan sedang, asma episodik jarang serangan berat, dan lainnya.2 Untuk menentukan derajat asma dan derajat serangan digunakan beberapa parameter yang dapat dilihat pada Tabel 1 dan Tabel 2.

Tabel 1. Penilaian Derajat Serangan Asma2ParameterRinganSedangBeratAncaman Gagal Napas

SesakBerjalanBerbicaraIstirahat

Bayi: menangis kerasBayi: tangis pendek dan lemah, sulit menyusu/makanBayi: tidak mau makan/minum

PosisiBisa berbaringLebih suka dudukDuduk topang lengan

BicaraKalimatPenggal kalimatKata-kata

KesadaranMungkin irritableBiasanya irritableBiasanya irritabelKebingungan

SianosisTidak adaTidak adaAdaNyata

MengiSedang, sering hanya pada akhir ekspirasiNyaring, sepanjang ekspirasi inspirasiSangat nyaring, terdengar tanpa stetoskop pada ekspirasi dan inspirasiSulit/tidak terdengar

Penggunaan otot bantu respiratorikBiasanya tidakBiasanya yaYaGerakan paradoks torako-abdominal

RetraksiDangkal, interkostalSedang, ditambah suprasternalDalam, ditambah napas cuping hidungDangkal/hilang

Frekuensi napasTakipneaTakipneaTakipneaBradipnea

Frekuensi nadiNormalTakikardiTakikardiBradikardi

Pulsus paradoksusTidak ada (< 10 mmHg)Ada (10-20 mmHg)Ada (> 20 mmHg)Tidak ada, tanda kelelahan otot respiratorik

PEER / FEV1

Pra-bronkodilator> 60%40-60%< 40%

Post-bronkodilator> 80%60-80%< 60%

SaO2> 95%91-95% 90%

PaO2Normal> 60 mmHg< 60 mmHg

PaCO2< 45 mmHg< 45 mmHg> 45 mmHg

Tabel 2. Penilaian Derajat Penyakit Asma Anak2ParameterEpisodik JarangEpisodik SeringAsma Persisten

Frekuensi serangan< 1x/bulan>1x/bulanSering

Lama serangan< 1 minggu 1 mingguHampir sepanjang tahun, tidak ada remisi

Di antara seranganTanpa gejalaSering ada gejalaGejala siang dan malam

Tidur dan aktivitasTidak tergangguMungkin tergangguSangat terganggu

Pemeriksaan fisik di luar seranganNormalMungkin tergangguTidak pernah normal

Obat pengendaliTidak perluSteroid hirupan dosis rendahSteroid hirupan/oral

Uji faal paru di luar seranganPEF/FEV1 > 80%PEF/FEV1 60-80%PEF/FEV1 < 60% Variabilitias 20-30%

Variabilitas faal paru bila ada seranganVariabilitas > 15%Variabilitas > 30%Variabilitas > 50%

2.7PenatalaksanaanTujuan pengobatan asma adalah agar penderita dapat hidup normal, bebas dari serangan, serta memiliki fungsi faal paru senormal mungkin dan mencegah atau mengurangi reaktivasi saluran respiratorius.8 Dalam penatalaksanaan asma, dibedakan menjadi penatalaksanaan jangka pendek untuk mengatasi serangan asma dan penatalaksanaan jangka panjang untuk mencegah serangan asma.2 Pada tata laksana serangan asma direkomendasikan untuk pemberian agonis 2 kerja cepat dengan penambahan garam fisiologis secara nebulisasi yang dapat diulang dengan selang waktu 20 menit. Bila tidak ada perbaikan maka nebulisasi ketiga menggunakan obat antikolinergik. Tata laksana awal ini sekaligus penapis derajat serangan karena penilaian derajat secara klinis tidak selalu dapat dilakukan dengan cepat dan jelas.2 Sementara itu, untuk tata laksana jangka panjang, hal terpenting yang dilakukan adalah penghindaran diri dari faktor pencetus. Akan tetapi apabila dengan penghindaran yang optimal asma masih sering kambuh maka penatalaksanaan yang dapat dilakukan adalah seperti Gambar 4.

Gambar 3. Alur Tata Laksana Serangan Asma Anak2Obat asma digunakan untuk menghilangkan dan mencegah timbulnya gejala dan obstruksi saluran respiratorius. Saat ini, obat asma yang digunakan dibedakan menjadi reliever dan controller. Reliever adalah obat asma yang bekerja cepat menghilangkan gejala asma berupa obstruksi saluran respiratorius. Sedangkan controller adalah obat asma yang mengendalikan asma persisten.8.

Gambar 4. Algoritme Tata Laksana Jangka Panjang Asma2Beberapa contoh obat golongan reliever antara lain agonis beta-2, antikolinergik, teofilin, dan kortikosteroid sistemik. Agonis beta-2 adalah bronkodilator paling kuat dalam tata laksana asma. Obat jenis ini memiliki efek bronkodilatas, menurunkan permeabilitas kapiler, dan mencegah pelepasan mediator dari sel mast dan sel basofil, akan tetapi tidak dapat mencegah respon lambat maupun hiperresponsif atau hiperreaktivitas bronkial. Salbutamol, fenoterol, terbutalin, dan isoprenalin merupakan beberapa jenis agonis beta-2.8Obat yang termasuk golongan controller adalah obat anti inflamasi seperti kortikosteroid, natrium kromoglikat, natrium nedokromil, dan antihistamin aksi lambat. Obat agonis beta-2 aksi lambat dan teofilin lepas lambat juga dapat digunakan sebagai controller. Natrium kromoglikat dapat mencegah bronkokonstriksi respon cepat atau lambat dan mengurangi gejala klinis penderita. Natrium kromoglikat lebih sering digunakan pada anak-anak karena dianggap lebih aman daripada kortikosteroid. Kortikosteroid merupakan obat anti-inflamasi paling kuat yang mampu menekan respon inflamasi dengan cara mengurangi kebocoran mikrovaskuler, menghambar sekresi sitokin dan menghambat sintesis leukotrien. Pemberian steroid ini dianjurkan dengan dosis yang seminimal mungkin.

2.8PrognosisMortalitas asma secara internasional dilaporkan mencapai 0.86 kematian per 100.000 orang di beberapa negara. Angka kematian asma di UK pada tahun 2006 dilaporkan 1.2 kematian per 100.000 orang. Mortalitas terutama terkait dengan kegagalan fungsi paru-paru.Tingkat absen kerja ataupun absen sekolah terkait asma juga dilaporkan tinggi. Sedikitnya setengah anak-anak yang didiagnosis asma memiliki penurunan gejala dan tidak memerlukan terapi ketika menginjak remaja akhir atau dewasa muda. Akan tetapi pasien dengan kontrol asma yang buruk dapat memunculkan gejala-gejala kronis dan terjadinya airway remodeling.4