1

www.helsinki.fi/yliopisto

Lääketieteellisen tutkimusetiikan seminaari

Tietoon perustava suostumus ja tutkittavan itsemääräämisoikeus

Heikki Ruskoaho

Farmakologian ja lääkehoidon osasto

TUKIJAn puheenjohtaja

Johdatus päivän teemaan

• Kuvaus kliinisistä lääketutkimuksista

• Vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen filosofia

• Suostumusmenettely käytännössä

• Tietoon perustuvaa suostumusta koskevat ohjeet

• Professori Heikki Ruskoaho, HY/TUKIJA

• Tutkija Minna Soini, TY/TUKIJA

• Professori Janne Backman, HY/TUKIJA

• Pääsihteeri Outi Konttinen, TUKIJA

2

Paneelikeskustelu

• Lyhyet (5 min) alustukset – Yksikön päällikkö Esko Nuotto, Fimea

– Erityisasiantuntija Mia Bengtström, Lääketeollisuus ry

– Tulosyksikön johtaja Petri Bono, Syöpäkeskus HYKS

– Professori Jaana Hallamaa, HY

– Hallintoylilääkäri, terveysoikeuden professori Lasse Lehtonen, HUS/HY

– Professori Tuomas Ojanen, HY

– Riippumaton asiantuntija, OTT, dosentti Marjut Salokannel

Kuvaus kliinisistä lääketutkimuksista

• Uuden lääkkeen kehittäminen kliiniseen käyttöön

• Kliininen lääketutkimus

• Tutkimuksen keskeyttämisen syitä kliinisissä lääketutkimuksissa

• Hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteet

3

Uuden lääkkeen kehittäminen kliiniseen käyttöön

Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, Kustannus Oy Duodecim

AT1-reseptori

Reniini

Angiotensiini II

Verenpaineen nousu, solujen kasvu, sidekudoksen

muodostuminen, solukuolema

Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kehittäminen

Angiotensinogeeni

Angiotensiini I

Reniinin keksiminen vuonna 1898 Munuaisuutteen vaikutus neljän kanin

verenpaineeseen

Reniininestäjä 2007

ACE:n estäjä 1977

Angiotensiinireseptorin salpaaja 1989

Robert Tigerstedt, Paul Bergman. Niere und Kreislauf. Skandinav Arch Physiol 1898;7:223-271

4

Perimän tutkimus muuttaa lääkkeiden kehittämistä

Osalla (n. 2-7 %) ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista havaittiin

ALK geenin muutos 2007

Kritsotinibi estää ALK proteiinia

Teho

Turvallisuus

Myyntilupa (ehdollinen)

2011 (USA) ja 2012 (Eurooppa)

Epäonnistumisen syitä lääkekehityksessä

24 %

19 %

18 %

12 %

9 %

8 %

6 %4 %

Riittämätön teho

Toksisuus

Kaupalliset syyt

Siedettävyys

Kustannukset

Farmakokinetiikka

Muut syyt

Lääkemuoto

Kola & Landins. Nature Rev Drug Discov 2004;3,711–715

5

Yliopistojen ja yritysten yhteistyö lääkekehitystyössä

Yhteistyötapoja mm.

• Konsultaatio/yksittäinen projekti

• Yritysten tutkimusapurahat

• Yritysten tukema tutkijoiden koulutus

• Yritysten tuki tutkijalähtöisiin tutkimuksiin

• Yliopisto-yrityssopimukset

• Tutkijoiden spin-off yritykset

Yritysten osuus innovatiivisten

lääkkeiden keksinnöistä

Chin-Dusting ym. Nature Rev Drug Discov 2005;4:891897

Kliininen lääketutkimus

• Ihmiseen kohdistuva interventiotutkimus, jolla selvitetään lääkkeen vaikutuksia (tehoa tai turvallisuutta eli farmakodynamiikkaa) ihmisessä tai lääkkeen farmakokinetiikkaa (imeytymistä, jakaantumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä) ihmiselimistössä, tai molempia

• TutkimusL 2 §, kohta 6

6

Kliinisten (lääke)tutkimusten historiaa

• James Lind, 1747

• Keripukki

• Tutkimusasetelma:

– Ravinnon vaikutus keripukin ilmaantumisen

– 12 merimiestä, 6 ryhmää

• Tulokset ja tulosten hyödyntäminen

– Sitruunoita ja appelsiinejä syöneiden tutkimushenkilöiden (2) oireet lievittyivät kuudessa päivässä

– C-vitamiinia sisältävät sitrushedelmät lisättiin ruokavalioon

• Havaintoja

– Ei kontrolliryhmää

– Ei lumelääkeryhmää

– Ei sokkoutusta

Marshall E. Science 2008;322:209

Kliininen lääketutkimus

• Tutkimussuunnitelma mm.

– Tutkimuksen tarkoitus, päämäärä ja perustelut

• Teho ja turvallisuus

• Ensisijainen päätetapahtuma

• Toissijaiset päätetapahtumat

– Pääasialliset valinta- ja poissulkukriteerit

– Tutkimusasetelma ja menetelmät

– Otoskoko, tilastolliset menetelmät

7

Satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen III kliininen lääketutkimus: dabrafenibi melanooman hoidossa

Tutkittavien tietoja Dabrafenibi Vertailuvalmiste

Ikä 53 50

Sukupuoli

– Mies 60 % 59 %

Melanooman aste

– MO 3 % 2 %

– M1a 12 % 10 %

– M1b 18 % 19 %

– M1c 60 % 63 %

Aikaisempi hoito

– Ei hoitoa 3 % 2 %

– Aikaisempi hoito 97 % 98 % • Immuunihoito 28 % 24 %

• Sädehoito 20 % 16 %

Lancet 2012;380:358-365

Kansainvälinen, monikeskus, satunnaistettu, sokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus

Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, Kustannus Oy Duodecim

8

Lume ja kliiniset lääketutkimukset

• Tutkittavaa lääkettä verrataan plaseboon eli lumelääkkeeseen, joka ei sisällä mitään vaikuttavaa ainetta

• Potilaat arvotaan ryhmiin, joista toinen saa tutkimuslääkettä ja toinen lumelääkettä

• Pelkkä odotus lääkkeen tehosta saattaa saada sekä lääkärin että potilaan uskomaan, että lääke vaikuttaa

• Plasebon ja tutkimuslääkkeen vertailu paljastaa tutkimuslääkkeen lääkkeen todellisen vaikutuksen tai sen puutteen

• Monissa sairauksissa lumelääkkeen käyttäminen vertailukohtana ei käy, koska sairautta potevaa henkilöä ei voida jättää tutkimuksen ajaksi hoidotta

Vertailuhoidot ja kliiniset lääketutkimukset

•Hoidot, joihin lääkettä verrataan, määräytyvät lääkkeen käyttötarkoituksen perusteella

•Jos lääke on tarkoitettu korvaamaan tietty lääke tai hoito, on lääkettä verrattava tähän lääkkeeseen tai hoitoon

•Jos kyseinen hoito ei ole samalla käytetyin hoito, tulisi lääkettä verrata myös käytetyimpään hoitoon

•Hoitoa voidaan lisäksi verrata parhaaseen hoitoon tai vähimmäishoitoon esimerkiksi seurantaan ilman hoitoa, jos vähimmäishoito on yleisesti käytetty tai on epäselvää, missä määrin käytetyimmästä hoidosta on hyötyä

•Jokaisen vertailuhoidon valinta on perusteltava

9

Tutkittavan oikeuksista

• Itsemääräämisoikeus – Oikeus omaa itseään koskevaan päätöksentekoon

– Tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista

– Oikeus päätöksentekoon tarvittavaan tietoon

– Oikeus perua jo annettu suostumus

• Oikeus olla tulematta vahingoitetuksi – Sitoo tutkijaa, vaikka tutkittava antanut suostumuksensa

– Kieltää tarpeettoman ja kohtuuttoman vahingon aiheuttamisen

– Oikeus vahingonkorvaukseen

• Oikeus yksityisyyteen ja tietojen luottamuksellisuuteen – Terveystietojen salassapito

Tutkimuksen keskeyttämisen syitä kliinisissä lääketutkimuksissa mm.

• Haittavaikutus

• Lääkkeen teho riittämätön

• Sairaus etenee

• Poikkeamat tutkimussuunnitelmasta

• Tutkittavaa ei tavoiteta

• Suostumuksen peruuttaminen

10

Satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus: dabrafenibi melanooman hoidossa

Dabrafenibi (n=187)

N=733

Seulonta N=483

Dabrafenibi (n=107)

80 keskeytti tutkimuksen • 66 tauti eteni • 5 haittavaikutus • 4 poikkeama

tutkimussuunnitelmasta • 5 peruutti suostumuksen

(2.7 %)

Vertailuvalmiste (n=63)

46 keskeytti tutkimuksen • 24 dabrafenibille • 4 dabrafenibille ja kuoli • 5 kuoli • 1 ei tavoitettu • 11 dabrafenibiseuranta • 1 peruutti suos-

tumuksen (1.6 %)

Lancet 2012;380:358-365

Vertailuvalmiste (n=59)

N=4 (2 peruutti Suostumuksen)

Dabrafenibi (n=187)

Vertailuvalmiste (n=14)

Satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus: teriflunomidi MS-taudissa, kesto 108 viikkoa

Plasebo (n=363)

Annos 1 (n=365)

N=1338

Seulonta N=502

Plasebo (n=259)

Annos 1 (n=274)

104 keskeytti tutkimuksen • 29 haittavaikutus • 24 ei tehoa • 11 tauti eteni • 3 poikkeama ohj. • 4 ei tavoitettu • 33 peruutti suos-

tumuksen (9.1 %)

Annos 2 (n=358)

Annos 2 (n=263)

91 keskeytti tutkimuksen • 37 haittavaikutus • 14 ei tehoa • 4 tauti eteni • 2 poikkeama ohj. • 2 muu syy • 32 peruutti suos-

tumuksen (8.8 %)

95 keskeytti tutkimuksen • 38 haittavaikutus • 14 ei tehoa • 2 tauti eteni • 5 poikkeama ohj. • 2 ei tavoitettu • 26 peruutti suos-

tumuksen (7.2 %)

NEJM 2011;365:1293-1303

11

Satunnaistettu, lumekontrolloitu, 6-viikon kliininen lääketutkimus: lurasidoni skitsofrenian hoidossa

N=226

Seulonta N=46

Lurasidoni (n=52) 57.8 %

42.2 % keskeytti tutkimuksen •20 % peruutti suostumuksen •10 % riittämätön teho •6.7 % haittavaikutus •1.1 % ei tavoitettu •Muu syy 4.4 %

47.8 % keskeytti tutkimuksen •32.2 % riittämätön teho •10 % peruutti suostumuksen •2.2 % ei tavoitettu •1.1 % haittavaikutus •Muu syy 2.2 %

J Clin Psychiatry 2009;70:8239-836

Plasebo (n=90) Lurasidoni (n=90)

Plasebo (n=47) 52.2 %

Tutkimuslääkkeiden turvallisuus

• TGN1412

– Monoklonaalinen CD28 vasta-aine

– Kroonisen lymfaattisen leukemian ja nivelreuman hoito

• Faasi I kliininen lääketutkimus

– 8 tervettä vapaaehtoista

• TeGenero (kehittäjä)

• Parexel Int (suorittaja)

• Kaikille lääkkettä (6) saaneille vakavia haittavaikutuksia

– Päänsärky, lihaskipu, pahoinvointi, hypotensio, sytokiinien vapautuminen

– Monielinvaurio, tehohoitoon

Pearson & Waldman Nature 2006;440:38-389

Maaliskuu 13, 2006 Northwick Park

Hospital Lontoo

12

Hyvä kliininen tutkimustapa

• Good clinical practice (GCP)

– is an international ethical and scientific quality standard for designing, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and wellbeing of trial subjects are protected and that clinical-trial data are credible

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000072.jsp

GCP:n historiaa

• Nuremberg code (1947)

• Declaration of Helsinki (1964)

• International Covenant on Civil and Political Rights (1966)

• NLN Good Clinical Trial Practice, GCTP (1989)

– ” is to help safeguard the interest of the patients, investigators, sponsors, and society in ensuring that only adequately planned and conducted clinical trials are performed

• WHO GCP (1992)

– ”A stanfard for clinical studies which encompasses the design, conduct, monitoring, termination, audit, analyses, reporting and documentation of studies and which ensures that studies are scientifically sound and that the clinical properties of the pharmaceutical product under investigation are properly documented”

• Good Clinical Practice, ICH-GCP, CPMP/ICH/135/95 guideline 1996

13

Euroopan parlamentin ja neuvoston sekä komission

direktiivit ja ohjeistot

• Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/20/EY hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä:

– direktiivi 2001/20/EY

• EU-komission direktiivi 2005/28/EY ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteista ja yksityiskohtaisista ohjeista sekä kyseisten valmisteiden valmistus- tai tuontilupaa koskevista vaatimuksista:

– direktiivi 2005/28/EY

• Fimean määräys 2/2012, liite 1: ”9. Kaikki kliinistä tutkimusta koskevat tiedot on kirjattava, käsiteltävä ja säilytettävä siten, että ne voidaan raportoida, tulkita ja tarkistaa täsmällisesti säilyttäen samalla tutkimushenkilöiden tietojen luottamuksellisuus

Hyvä kliininen tutkimustapa, GCP

• Normi, joka kattaa kliinisten tutkimusten – Suunnittelun

– Toteuttamisen

– Suorittamisen

– Monitoroinnin

– Auditoinnin

– Kirjauksen

– Analysoinnin ja

– Raportoinnin

• Ja varmistaa, että tiedot ja raportoidut tulokset ovat uskottavia ja täsmällisiä ja että tutkittavien oikeuksista, loukkaamattomuudesta ja luottamuksellisuudesta on huolehdittu

14

GCP:n periaatteita (1) • Kliiniset tutkimukset tulisi toteuttaa niiden eettisten periaatteiden

mukaan, jotka perustuvat Helsingin julistukseen ja ovat hyvän kliinisen tutkimustavan ja sovellettavien säännösten mukaisia

• Mahdollisia riskejä ja haittoja tulisi verrata tutkittaville ja yhteiskunnalle mahdollisesti koituviin hyötyihin ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkimus tulisi aloittaa ja sitä pitäisi jatkaa vain, jos riskit ovat oikeutettuja ennakoitujen hyötyjen perusteella

• Tutkittavien oikeudet, turvallisuus ja hyvinvointi ovat kaikkien tärkeimmät lähtökohdat ja ne tulisi asettaa tieteellisten, yhteiskunnallisten ja muiden intressien edelle

• Tutkimusvalmisteesta tulisi olla riittävästi prekliinistä ja kliinistä tietoa, joka tukee esitetyn kliinisen tutkimuksen toteuttamista

GCP:n periaatteita (2)

• Kliinisten tutkimusten tulisi olla tieteellisesti perusteltuja ja ne pitäisi kuvat selkeästi yksityiskohtaisessa tutkimussuunnitelmassa

• Tutkimus tulisi toteuttaa tutkimusyksikön arviointilautakunnan tai riippumattomaton eettisen toimikunnan puoltavan lausunnon saaneen tutkimussuunnitelman mukaan

• Tutkivalle annettu lääketieteellinen hoito tai heidän puolestaan tehdyt lääketieteelliset päätökset tulisi aina olla laillistetun lääkärin tai hammaslääkärin vastuulla

• Kaikilla tutkimuksen toteuttamiseen osallistuvilla henkilöillä tulisi olla tehtäviensä hoitamiseen tarvittava pätevyys, koulutus ja kokemus

• Kaikilta tutkittavilta tulisi saada heidän vapaasta tahdosta antamansa suostumus ennen heidän osallistumistaan kliiniseen tutkimukseen

15

GCP:n periaatteita (3)

• Kaikki kliinistä tutkimusta koskevat tiedot tulisi kirjata, käsitellä ja säilyttää sillä tavoin, että se mahdollistaa niiden raportoinnin, tulkinnan ja varmentamisen

• Milloin tutkittavat olisivat tunnistettavissa asiakirjoista, ne tulisi säilyttää luottamuksellisina kunnioittaen tietosuoja- ja luottamuksellisuussäännöksiä

• Tutkimusvalmisteita tulisi valmistaa, käsitellä ja varastoida voimassa olevan hyvän valmistustavan (GMP, good manufacturing practice) mukaisesti. Niitä tulisi käyttää hyväksytyn tutkimussuunnitelman mukaan

• Tutkimuksessa tulisi käyttää järjestelmiä, joissa käytettävät menettelytavat varmistavat tutkimuksen kaikkien osatekijöiden laadun

Hyvä kliininen tutkimustapa, GCP

• Asianmukainen tutkimussuunnitelma

• Eettisen toimikunnan arvio ja puoltava lausunto

• Valvovan viranomaisen ja tutkimuspaikan lupa

• Vastuut selkeät ja dokumentoitu

• Tutkimuksen suoritustapa

• Tutkimustulosten raportointi

16

Malakoff D. Science 2008;322:210-213

Malakoff D. Science 2008;322:210-213

17

Tutkimuksen tieteellinen laatu

• Laadukkaan tutkimuksen kriteereitä

– Hyvän tieteellisen käytännön noudattaminen

– Tutkimusprosessin laadukkuus

– Toimintaympäristön laadukkuus

– Dokumentaatio, eri osatekijöiden hallinta

– Vertaisarviointi

– Vaikuttavuus

• Tutkimussuunnitelman laatu

• Laadunhallintajärjestelmät

Ihmiseen kohdistuva lääketieteellinen tutkimus

• Hyötyjen ja haittojen vertailu (Tutkimuslaki 4§) – Lääketieteellisessä tutkimuksessa tutkittavan etu ja hyvinvointi on

aina asetettava tieteen ja yhteiskunnan etujen edelle

– Tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat on pyrittävä ehkäisemään

– Tutkittavan saa asettaa alttiiksi vain sellaisille toimenpiteille, joista odotettavissa oleva terveydellinen tai tieteellinen hyöty on selvästi suurempi kuin tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat

18

Ihmiseen kohdistuva lääketieteellinen tutkimus

• Suostumus (Tutkimuslaki 6§)

– Tutkittavalla on oikeus peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa ennen tutkimuksen päättymistä

– Hänelle on annettava tieto tästä oikeudesta ennen tutkimuksen aloittamista

– Suostumuksen peruuttamisesta ja tästä seuraavasta tutkimuksesta luopumisesta ei saa aiheutua kielteisiä seurauksia tutkittavalle

• Hyvä kliininen tutkimustapa (Tutkimuslaki 10 a§) – Kaikki kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja

raportoitava hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteiden mukaisesti

Suostumus lääketutkimukseen • Suostumus on aina nimenomainen ja koskee vain tiettyä,

yksilöityä tutkimusta

• Suostumusasiakirjassa (voimassa vuodesta 2002) todetaan mm.

– Ymmärrän että osallistumiseni tähän tutkimukseen on täysin vapaaehtoista

– Minulla on oikeus milloin tahansa tutkimuksen aikana ja syytä ilmoittamatta keskeyttää tutkimukseen osallistuminen

– Tutkimuksesta kieltäytyminen tai sen keskeyttäminen ei vaikuta jatkohoitooni

– Olen tietoinen siitä että minusta tutkimuksen keskeyttämiseen mennessä kerättyjä tietoja käytetään osana tutkimusaineistoa ja lääkkeen turvallisuusarviointia

19

Suostumuksen peruuttamiseen mennessä kerättyjä tietoja käytetään osana tutkimus-aineistoa ja lääkkeen turvallisuusarviointia

Tutkittavat Lääke aiheuttanut yhdelle vakavan maksavaurion

Koodi

Tutkimukseen osallistuneelta diagnosoidaan myöhemmin tuberkuloosi

Kliinisen lääketutkimuksen

toimeksiantaja

Koodi

Jos suostumuksen peruuttamiseen mennessä kerätyt tiedot poistetaan

• Tutkimusaineiston perusteella tutkimuslääkkeestä muodostuu virheellinen hyöty/haitta-arvio

• Tutkittava ei saa vakuutuskorvausta tutkimuslääkkeen aiheuttamasta haitasta

• Mahdollisuus tieteelliseen vilppiin ja piittaamattomuuteen hyvästä tieteellisestä käytännöstä lisääntyy