ThS. Đậu Thùy Dương

1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN DƯỢC LÝ

2

MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc và tác

dụng của morphin.

2. Phân tích được các tác dụng của morphin, từ đó

nêu được áp dụng điều trị của morphin.

3. Trình bày được triệu chứng và cách điều trị ngộ

độc cấp và mạn của morphin.

4. Nêu được đặc điểm tác dụng của một số opioid

tổng hợp: pethidin, pentazocin, methadon,

fentanyl, loperamid.

3

TÀI LIỆU HỌC TẬP Dược lý học (tập 1), NXB Giáo dục

Dược lý học lâm sàng, NXB Y học

Tài liệu tham khảo:

Dược thư Quốc gia Việt Nam

Goodman and Gilman: the pharmacological

basis of therapeutics.12th, - McGraw- Hill

v.v…

Nhắc lại khái niệm về đau Cảm giác của cơ thể, có tính chất bảo vệ

Mất cảm giác đau có nguy hiểm không??

Do kích thích quá mức các dây thần kinh cảm

giác

Các chất gây đau:

Histamin

Chất P

Các chất chuyển hóa acid

Các kinin

Phân loại thuốc giảm đau

Thuốc giảm đau

Thuốc giảm đau loại opioid

CVKS, paracetamol

Thuốc giảm đau hỗ trợ

Thuốc giảm đau loại opioid Thuốc giảm đau, gây ngủ

Khác với paracetamol và thuốc CVKS:

Giảm đau nội tạng

Gây ngủ

Gây nghiện => Quy chế kê đơn riêng!

Bao gồm:

Opiat: dẫn xuất của thuốc phiện (opium <= opos)

Opioid: chất có đặc điểm chức năng và dược lý

giống opiat (không kể đến cấu trúc)

Phân loại

Theo nguồn gốc

Opiat (morphin, codein)

Opiod bán tổng hợp

Opioid tổng hợp

Opioid nội sinh

Nhựa khô của quả cây thuốc phiện: 25 alkaloid

Morphin

10%

Codein

0,5

%

Papaverin

0,8%

Cấu trúc hóa học:

-Nhân piperidin – phenanthren:

+ Morphin, codein…)

+ Giảm đau, an thần

- Nhân benzyl – isoquinolein:

+ Papaverin

+ Giãn cơ trơn

Các receptor của morphin 3 loại receptor: µ (muy), κ (kappa) và δ (delta).

Phân bố ở nhiều vị trí:

Trung ương: sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám

quanh cầu não, não giữa, vùng chi phối hành vi

Ngoại biên: tủy thượng thận, tuyến ngoại tiết của dạ

dày, đám rối thần kinh tạng

Tác dụng phức tạp

Kích thích

Ức chế

Các receptor của morphin

Chất chủ vận (opioid agonists)

Chất đối kháng (opioid antagonists)

Chất có tác dụng hỗn hợp (mixed agonist-antagonist):

Chất chủ vận 1 phần (partial agonist)

Đặc điểm tác dụng của morphin Tác dụng chọn lọc với tế bào TKTƯ, đặc

biệt trung tâm đau.

Tác dụng thay đổi theo cơ quan:

Ức chế

Kích thích

Tác dụng thay đổi theo loài:

Hưng phấn

Ức chế

1. Các tác dụng của morphin Trên thần kinh trung ương

-Giảm đau, gây ngủ

-Gây sảng khoái

-Ức chế hô hấp

-Giảm thân nhiệt

-Ức chế nội tiết

-Buồn nôn, nôn

-Co đồng tử

Ngoại biên

-Cơ trơn

-Da: ngứa

-Chuyển hóa giảm

-Hạ huyết áp

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.1. Tác dụng giảm đau:

Tác dụng giảm đau mạnh

Tăng ngưỡng nhận cảm giác đau

Giảm các đáp ứng phản xạ với đau

Tác dụng giảm đau chọn lọc

Ức chế trung tâm đau, trong khi:

Các trung tâm ở vỏ não hoạt động bình

thường

Khác thuốc ngủ

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.1. Tác dụng giảm đau (tiếp):

Vị trí tác dụng chủ yếu trên TKTƯ

Ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn

truyền cảm giác đau

Cơ chế tác dụng giảm đau

Kích thích receptor μ, κ, δ

Ức chế trước synap => giảm dẫn truyền, giảm

giải phóng CTGHH

Ức chế sau synap => giảm tác dụng chất P

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.2. Tác dụng gây ngủ:

Giảm mọi hoạt động tinh thần, gây ngủ

Liều cao: gây mê, mất tri giác

1.1.3. Tác dụng gây sảng khoái:

Mất lo lắng, bồn chồn, căng thẳng do đau

Thanh thản, thư giãn, sảng khoái

Lạc quan, tăng trí tưởng tượng

Mất cảm giác đói

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.4. Tác dụng ức chế hô hấp:

Ức chế trung tâm hô hấp

Giảm nhạy cảm với CO2

Không dùng cho PNCT, CCB

Không dùng cho trẻ em < 30 tháng

Ức chế trung tâm ho

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.5. Tác dụng ức chế vùng dưới đồi:

Giảm thân nhiệt => lười tắm

Liều cao, kéo dài: tăng thân nhiệt

1.1.6. Tác dụng ức chế nội tiết:

Ức chế VDĐ => ức chế GnRH, CRF

=> ↓ LH, FSH, ACTH, TSH, beta endorphin.

Tăng tiết ADH

1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

1.1.7. Tác dụng gây co đồng tử:

Kích thích trung tâm dây TK III

Ngộ độc: đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim

1.1.8. Tác dụng gây nôn, buồn nôn:

Kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV

1.2. Tác dụng ngoại biên

1.2.1. Tác dụng trên cơ trơn ruột:

Táo bón:

Giảm nhu động ruột

Giảm tiết dịch tiêu hóa (mật, tụy, ruột)

Tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột

Co cơ vòng hậu môn

Co thắt cơ Oddi, co cơ vòng môn vị

1.2. Tác dụng ngoại biên

1.2.2. Tác dụng trên cơ trơn khác:

Tăng co bóp:

Cơ vòng bàng quang => bí đái

Khí phế quản => khó thở/ BN hen

1.2.3. Tác dụng trên da:

Giãn mạch => mặt, cổ, nửa thân trên đỏ

Ngứa

1.2.4. Tác dụng trên chuyển hóa:

Giảm oxy

Giảm dự trữ kiềm, tăng tích lũy acid trong máu

Phù, móng tay, môi tím

2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

2 nhóm chức quan trọng:

Nhóm phenol ở C3

Nhóm rượu ở C6

3

6

Morphin

2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Nhóm phenol ở C3:

Akyl hóa: ↓ tác dụng giảm

đau, gây nghiện

VD: codein = methyl morphin

Ester hóa: ↑ tác dụng của

morphin

2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Nhóm rượu ở C6:

Khử H để cho nhóm ceton

Ester hóa

Heroin:

Acetyl hóa cả 2 nhóm trên

↑ mạnh tác dụng giảm đau,

gây nghiện

↑ độc tính, tác dụng;

↓ thời gian tác dụng

3. Đặc điểm dược động học Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa

Chuyển hóa lần đầu qua gan => SKD uống thấp

Đường dùng:

Uống

Tiêm bắp, dưới da, tĩnh mạch, ngoài màng cứng

Dán, đặt hậu môn

Có chu kỳ gan – ruột => tích lũy lâu trong cơ thể

Thải trừ chậm ở trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ đẻ non.

4. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp:

Buồn nôn, nôn

Táo bón

Ức chế thần kinh

Co đồng tử

Bí đái

Hiếm gặp: Hạ huyết

áp thế đứng

Ít gặp:

Ức chế hô hấp

Ngứa

Vã mồ hôi

Lú lẫn, ác mộng,

ảo giác

Co thắt túi mật

Co thắt phế quản

5. Áp dụng điều trị 5.1. Chỉ định:

Giảm đau

Trong đau dữ dội

Không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác

VD: đau sau phẫu thuật, chấn thương, thời

kỳ cuối của bệnh

Phối hợp khi gây mê

5. Áp dụng điều trị 5.2. Chống chỉ định:

Trẻ em dưới 30 tháng tuổi

Suy hô hấp

Hen phế quản

Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân

Suy gan nặng

Chấn thương não, tăng áp lực nội sọ

Ngộ độc rượu cấp

Đang dùng thuốc ức chế MAO (≤ 15 ngày)

5. Áp dụng điều trị 5.3. Thận trọng:

Dùng liều nhỏ nhất có tác dụng.

Ngừng thuốc đột ngột: hội chứng cai thuốc.

Người cao tuổi, suy gan, suy thận, suy giáp, suy

thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu - tiền liệt,

bệnh nhược cơ.

Không nên lái xe hoặc vận hành máy.

XN doping (+).

Điều chỉnh liều trong sản khoa

6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp

Triệu chứng:

Xảy ra rất nhanh

Nặng đầu, chóng mặt, khô miệng

Nôn

Mạch nhanh, mảnh

Ngủ ngày càng sâu, hôn mê

Đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim, phản

ứng ánh sáng (-)

RL nhịp thở: chậm (2 – 4/phút)

6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp

Vài phút sau tiêm, hoặc 1-4 giờ sau uống:

Ngừng thở

Mặt tím xanh

Hạ thân nhiệt

Giãn đồng tử

Hôn mê

Tử vong

6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp

Xử trí:

Đánh giá tình trạng bệnh

nhân

Đảm bảo thông khí

Hô hấp hỗ trợ (thở máy nếu

hôn mê)

Truyền dịch để nâng huyết

áp

Giải độc bằng chất đối

kháng: naloxon, naltrexon.

6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.2. Ngộ độc mạn tính

Quen thuốc:

Sự đáp ứng của BN kém hơn ở cùng 1 liều dùng.

Liều lần sau phải cao hơn lần trước (20 – 30 lần)

Liều cao hơn để đạt cùng 1 mức độ giảm đau.

6. NGỘ ĐỘC MORPHIN

6.2. Ngộ độc mạn tính

Nghiện thuốc: Có hiện tượng thèm thuốc, đói thuốc

Có khuynh hướng tăng liều

Thay đổi thể chất, tâm lý theo hướng xấu

Cơ chế:

Receptor giảm đáp ứng với morphin

Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh

Triệu chứng nghiện thuốc

- Rối loạn tâm lý, hay nói dối

- Lười lao động

- Mất ngủ

-Ít chú ý vệ sinh thân thể

- Giảm hô hấp

- Chán ăn, sút cân

-Co đồng tử

-Táo bón

-Da đỏ, ngứa

-Thiếu máu, run, môi tím

-Giảm đề kháng

…

Triệu chứng cai

Khi dừng morphin đột ngột (“đói morphin”)

Xảy ra nặng nhất 36 – 72 giờ sau liều cuối cùng.

Mất dần sau 2 – 5 tuần

Triệu chứng cai

-Vật vã, đau cơ, đau xương.

-Thao thức, bồn chồn, ngáp vặt, u sầu. Tâm trạng thất

thường.

Tăng thân nhiệt

Giãn đồng tử

Vã mồ hôi, chảy nước mắt, mũi.

- Đau quặn bụng, tiêu chảy, chán ăn, sút cân, mất nước.

-Dị cảm

- Tăng nhịp tim, tăng huyết áp

Cai nghiện morphin Dùng thuốc loại morphin:

methadon:

Opioid có tác dụng kéo dài

Làm nhẹ cơn đói ma túy

Làm giảm bớt triệu chứng cai

Không dùng thuốc loại morphin:

Điều trị triệu chứng

Dùng clonidin: giảm giải phóng

noradrenalin

Thuốc đối kháng

7. Một số opioid Opioid Tác dụng

trên

receptor

Tác dụng Chỉ định TDKMM

Penthidin Chủ vận Giảm đau

kém

morphin 7

– 10 lần

Giảm đau

vừa, nặng

-Ít gây nôn

-Không gây táo bón

- An thần, ức chế

hô hấp tương tự

morphin.

Pentazocin Hỗn hợp Tương tự

morphin

Không gây

sảng khoái

Giảm đau Liều cao: tăng

huyết áp, tăng nhịp

tim, ức chế hô hấp.

7. Một số opioid Opioid Tác dụng

trên

receptor

Tác dụng Chỉ định TDKMM

Fentanyl Chủ vận Mạnh hơn

morphin 100

lần

Nhanh, kéo

dài 1-2 giờ

Giảm đau

sau phẫu

thuật, K

gđ cuối

-45%

-Ức chế hô hấp

-Giảm nhịp tim,

RL nhịp

-Acetyl fentanyl

Methadon Chủ vận Tương tự

morphin

Gây sảng

khoái kém

Cai

nghiện

morphin

Ít gây táo bón.

Ít TDKMM hơn

morphin.

Ít gây ngộ độc

hơn.

Cai nghiện bằng methadon (bộ Y tế)

Giai đoạn khởi liều

Giai đoạn dò liều

Giai đoạn duy trì

Giai đoạn giảm liều và tiến

tới ngừng điều trị

Ưu điểm MTT (methadon maintenance treatment)

Hấp thu rất tốt theo đường uống (80 – 90%)

t/2 dài và nồng độ ổn định sau khoảng 5 lần t/2 (3 – 5 ngày)

Liều duy nhất hàng ngày

Giảm hành vi nguy cơ

Giảm tỉ lệ tử vong

Giảm tội phạm liên quan đến ma túy

Giúp người bệnh hòa nhập với cộng đồng tốt hơn.

7. Một số opioid Opioid Tác dụng

trên

receptor

Tác dụng Chỉ định TDKMM

Loperamid Chủ vận,

chủ yếu ở

ruột

- Không tác

dụng trên

TKTƯ

-Tác dụng

trên ruột….

Điều trị

tiêu chảy

-Táo bón

-RL tiêu hóa, khô

miệng

-Dị ứng, tắc ruột

-TE < 6 tháng:

Ức chế TKTƯ

8. Các thuốc đối kháng opioid Nalorphin

Đối kháng 1 phần, còn td dược lý

Không dùng trên LS

Naloxon

Đối kháng hoàn toàn

Không co đồng tử, không suy hô hấp.

LS: điều trị ngộ độc opioid, cai nghiện

NĐ: Xuất hiện triệu chứng thiếu thuốc

sớm ở bệnh nhân; t/2 ngắn

=> Truyền tĩnh mạch liên tục

Naltrexon

Đối kháng mạnh hơn naloxon

t/2 dài hơn