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Dr. med. Ralph WendtAbteilung Nephrologie

Klinik für Infektiologie, Tropenmedizin, Nephrologie und RheumatologieKlinikum St. Georg, Leipzig

Thrombotische Mikroangiopathien Pathophysiologie, Differentialdiagnosen und Therapie

DE/AT/UNB-a/18/0028

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conflict of interest

lecture fees / advisory board honaria / travel grants:

Alexion, Ablynx

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Platelet consumption

Mechanical haemolysisBlood clotting

Vessel occlusionInflammation

Ischaemia

Systemic multi-organ complications

Clinical consequences:

Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18:2457-60; ; Licht C et al. Blood 2009 114:4538-45; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361:1676-87

Endothelial cells: - Activation - Swelling and disruption

Platelets:- Activation- Aggregation

Leukocytes:- Activation

Red cells:-Haemolysis

Uncontrolledcomplement

activation on cells

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

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J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012

Differentialdiagnose der TMA

5

Fragmentozyten

https://www.sysmex.de/fileadmin/media/f101/Xtra/Themenblaetter/Xtra_01_2017_Card_Fragmentozyten.pdf

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7

VW-Multimere und ADAMTS13

7

http://what-when-how.com/acp-medicine/platelet-and-vascular-disorders-part-2 Sadler. PNAS Sept 3, 2002, vol. 99, no. 18

http://what-when-how.com/acp-medicine/platelet-and-vascular-disorders-part-2

8

ADAMTS13ADisintegrinAndMetalloprotease with aThromboSpondin type 1 motif, member13

2 Möglichkeiten der ADAMTS13 Defizienz

Erworbene Form der TTP aTPP

Autoimmune FormAntikörper gegen ADAMTS13

Angeborene Form der TTPUpshaw Schulman Syndrom

Mutation im ADAMTS13 GenAutosomal rezessiv vererbt

de Groot R, et al. Blood 2009;113:5609-16.

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Häufigste Symptome der TTP

modified: http://www.understandingttp.com/patient/resources/5-signs-ttp/

Symptom Häufigkeit

1. Gastrointestinal symptoms (abdominal pain, nausea andvomiting)

39-69 %

2. Headache and / or confusion or stroke-like symptoms 66-71 %

3. Fatigue 63 %

4. Skin bleeding – purpura and petechiae 39-54 %

5. Dyspnea (shortness of breath, especially on exertion 29 %

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aTTP USS

ADAMTS13 < 5 % < 5 %

ADAMTS-Inhibitor nachweisbar Nicht vorhanden

Therapie PEX; Imunsuppression, Caplacizumab

Plasmainfusionen rhADAMTS13

Joly BS, et al. Blood 2017;129:2836-46.; Laurence J, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2016;14 Suppl 11:2-15.; Cablivi Fachinformation 2018

Unterschied zwischen aTTP und cTTP (USS)

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Es ist unklar, was genau die TTP triggert – zahlreiche Fakoren spielen eineRolle:

• Zustände oder Erkrankungen, wie z.B. Schwangerschaft, Krebserkrankungen, HIV, Systemischer Lupus erythematodes und vor allemInfektionen aller Art

• Medizinische Prozeduren wie chirurgische Eingriffe oder Transplantationen

• Medikamente, insbesondere Chemotherapeutika, Östrogene, CyA, Clopidogrel, Ticlopidin etc.

In der Mehrzahl der Fälle kann kein Trigger sichereruiert werden.

Trigger einer akuten aTTP

Joly BS, et al. Blood 2017;129:2836-46.

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TTP Plasmic score

angepasst aus: Jamme et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e148 Bendapudi et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e157

Variables Points*

Platelet count < 30 x 109 per L 1

Hemolysis variable † 1

No active cancer 1

No history of solid-organ or stem-cell transplant 1

MCV < 90 fL 1

Creatinine < 2.0 mg dL 1

INR: International Normalizes ratio: MCV: Mean corpuscular volume.† Reticulocyte count > 2.5%, or haptoglobin undetectable, or indirect bilirubin > 2,0 mg/dL

Score RiskCategory

Risk of severeADAMTS13

deficiency (≤10%)

0-4 Low 4,3 %

5-6 Intermediate

56,8 %

7 High 96,2 %

Devrivation cohort(n=200)

Internal validationcohort (n=150)

Externalvalidation

cohort (n=146)

0-4 0/84 (0%) 0/89 (0%) 2/47 (4%)

5 2/44 (5%) 3/32 (9%) 6/25 (24%)

6 or 7 58/72 (81%) 18/29 (62%) 61/74 (82%)

Data are number of individuals with ADAMTS13 activity of 10% or less/total number of individuals with that score (%)

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Hohe Thrombozytenzahlen (>30,000 mm3) und S-Kreatininwerte (>150–200 µmol/l) schließen die Diagnose einer schweren ADAMTS13-Defizienz (TTP) nahezu aus

*Erwachsene Patienten Coppo P et al. PLoS ONE 5(4): e10208. doi:10.1371 Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012 Nov;8:643–657.

Patientencharakteristika*

ADAMTS13defizient

n=160

(Standardabweichung)

ADAMTS13messbar

n=54

(Standardabweichung)

p-Wert

Thrombozytenzahl, ×109/l 17,4 (14,2) 66,6 (49,3) <0,0001

Kreatininlevel, µmol/l 114 (68,4) 454 (326) <0,0001

Unterscheidung TTP und aHUS

TTP aHUS

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aTTP – aktuelle Therapieprinzipien

• Entfernt vWF-Multimere

• Entfernt Autoantikörper gegen

ADAMTS13

• Zufuhr von ADAMTS13

Plasmapherese

• Hemmt die Bildung der

Autoantikörper gegen

ADAMTS13

ImmunsuppressionSteroide u./o. Rituximab

Die Therapie basiert auf 2 Säulen

Aber: Mortalität 10-20%, refraktäre Verläufe, häufige Exacerbationen

CaplacizumabScully M, et al. Br J Haematol 2012;158:323-35.

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Therapie der aTTP

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Georg JN and Cuker A. Acquired TTP: Initial treatment. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed 01.09.2018)

16

Caplacizumab bei aTTP

16

Veyradier, NEJM 374;6, Feb 11, 2016

17



18

Shiga-Toxin-bildende E. coli (STEC)

Menne et al., Internist 2012 · 53:1420–1430

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STEC-HUS

Trachtman, H. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, 658–669 (2012)

Bei Kindern: 5-10% mit STEC-Enteritis entwickeln ein STEC-HUS

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Ausschluss eines Verotoxins

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22

Noris, M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, 622–633 (2012)

Complementsystem in TMA

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System Signs / symptoms Number (%) of patients with complication

Renal Kidney impairment 30 (100%)

Cardiovascular Thrombi (various locations), cardiac arrest, cardiomyopathy

11 (37%)

Gastrointestinal Diarrhoea, vomiting, pancreatitis, splenic vein occlusion

11 (37%)

Neurologic Seizure, acute disseminated encephalomyelitis, stroke, transient ischaemic attacks, facial paralysis, headache

5 (17%)

aHUS complications in >1 system 19 (63%)

11 (37%) of the 30 aHUS patients experienced thrombi beyond the kidney

Langman C. European Hematology Association Annual Congress 2012 (poster 0490)

aHUS: mehr als nur eine renale Krankheit

24

Campistol et al, Nefrologia 2013;33(1):27-45

*

*

*

Ätiologische Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien

25

primäre TMA Syndrome

Georg and Nester. N Engl J Med 2014;371:654-66.

26

primäre TMA Syndrome

Mariotte et al. Curr Opin Crit Care 2015, 21:593–601

27

KDIGO Consensus Paper 2016

Goodship et al., Kidney International (2016)

Cobalamin CaHUS

PneumococcalaHUS

AutoimmuneaHUS

Drug-inducedaHUS

BMTaHUS

InfectionaHUS

MalignancyaHUS

PosttransplantaHUS

PregnancyaHUS

1aryaHUS

HUS

STEC-HUS

TTP

TMA

↓ Hb ↑LDH↓Pits ↓ Haptoglobin

MAHA

ADAMTS13 activity <10%ADAMTS13 AutoAb

Stool/Swab CultureStx detection

Serology / PCR

↑Homocystein↓ Methionine

↑ Methyl-malonic acid

MMACHCgenetics

Bacterial CultureS. Pneumoniaeurinary antigen

+ve CoombsT-antigendetection

ANAAnti-ds DNS

Anti-phospholipid

Anti-Sci70ACARNA-

Polymerase III

HIVHep A & C

CMVInfluenza

H1N1EBV

Factor H Ab C3, C4, FH, FIAnti-FH AbCD46 FACSCFH, CFI, CD46, C3, CFB, DGKE

geneticsMLPA

ESRD

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Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien

Brocklebank et al. Clin J Am Soc Nephrol 13, 2018

29

Knoop M, Haller H, Menne J. Internist (Berl) 2018

complement-amplifying condition + complementmutation = aHUS

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69% of patients with aHUS showed their first clinical manifestation while experiencing one of the following complement-amplifying conditions (N=191)

Noris et al, CJASN 2010;5:1844-1859

complement-amplifying conditions (CAS)

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hypertension-associated thrombotic microangiopathy

Timmermanns et al., Kidney International (2017), Volume 91 , Issue 6 , 1420 - 1425

Retrospective Evaluation of patients believed to have malignant hypertension with TMA

32

Fakhouri et al.,J Am Soc Nephrol 21: 859–867, 2010

79% P-aHUS postpartal !

Pregnancy-Associated HUS and TTP

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aHUS – molekulare Ursachen und Complement-aktivierende-Conditions (CAC)

Plateletaggregation

Platelets

Platelet activation

Leukocyteactivation

Platelet aggregation

Haemolysis

(Schistocytes)

ThrombosisInflammationOcclusionIschaemiaHypoxia

Endothelialactivation

Inflamed endothelium

Extrinsic mechanisms„precipitating“ factors

• infection• inflammation• medication (CsA,

chemotherapy)• malignancy, HIV, • immune complexes, • autoantibodies• phospholipids• Pregnancy• Hypertension

• activatedcomplementsystem (aHUS)

Intrinsic mechanisms„predisposing“ factors

Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18:2457-60;Licht C et al. Blood 2009 114:4538-45; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361:1676-87; Knoop M, Haller H, Menne J. Internist (Berl) 2018

Endothelialdysfunction

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Genetic Abnormalities and Clinical Outcome in Patients with aHUS

N Engl J Med 2009;361:1676-87.

35

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000791/WC500054208.pdf

aHUS: Eculizumab Dosierung bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre):

4wöchige initiale Aufsättigungsphase: 900 mg Eculizumab i.v. jede Woche für 4 Wochen

Maintenance Phase: 1,200 mg Eculizumab ab der 5. Woche, dann 1200 mg Eculizumaballe 14 ± 2 Tage

Cave: MeningokokkenimpfungenA,C,W,Y,B und ggf. Antibiotikaprophylaxe

Bei Kindern zusätzlich Impfungen gegen Pneumokokken und Hämophilus

Eculizumab

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Noris, M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, 622–633 (2012)

Complementsystem in TMA

Eculizumab

37

Legendre et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81.

Mittlere Veränderung der eGFR bei progressiver TMA

38

Legendre et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81.

Mittlere Veränderung der eGFR bei lang bestehender TMA

39

Eculizumabeffekt bei Patienten mit aHUS

39

Licht et al. Kidney International (2015) 87, 1061–1073

40

Eculizumabeffekt bei Patienten mit aHUS

Fakhouri, et al., Am J Kidney Dis., 2016. 68(1):84-93

41

aHUS mit RRT: Wie oft kann Dialyse beendet werden?

481. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 2. Licht C, et al. Kidney Int. 2015 Feb 3. doi: 10.1038/ki.2014.423. [Epub ahead of print] . 4. Fakhouri F, et al. Pres. at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2179.

5. Greenbaum LA, et al. Pres. at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

Mediane Dauer der aktuellen TMA-Manifestation (Mo) bis Beginn Behandlung(Bereich)1–5

0,20 (0,03 – 4)

0,52 (0,03 – 19)

< 1 (< 1 – 4)

9 (1 – 45)

(9/11) (20/24) (4/5)

(0/2)

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Anzahl Patienten mit eGFR-Verbesserung > 15ml/min

Bei frühzeitigen Einsatz von Eculizumab grössereVerbesserung der Nierenfunktion

1. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 2. Licht C, et al. Kidney Int. 2015 Feb 4. 3. Fakhouri F, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2179. 4. Greenbaum LA, et al. Pres at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; Dec 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

eGFR Erhöhung ≥ 15 ml/min/1,73 m2

C10-003 Kinder

Frühzeitige Therapie

C10-004Erwachsene

Frühzeitige Therapie

C08-002Progrediente

TMA

C08-003 Lang bestehendes

aHUS und CKD

0,20 (0,0 – 4)

Dauer der aktuellen TMA-Manifestation in Monaten bis zum Beginn der Behandlung (Median, Spanne)1-5

0,52 (0,03 – 19)

< 1 (< 1 – 4)

9 (1 – 45)

(19/22)

(22/41) (9/17)

43

Asif et al. J Nephrol 2017;30:347-62.

aHUS in the setting of complement-amplifying conditions

4444

Zeit bis zum Beginn der Eculizumab Therapie

Walle et al., J Nephrol (2017) 30:127–134

45

Mortalität und Inzidenz einer terminalen Niereninsuffizienz

45

Fakhouri F, Loirat C, Semin Hematol 2018, 55:150–158

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Zusammenfassung

• Die TMA ist ein syndromales Krankheitsbild mit mehreren Differentialdiagnosen

• TTP und STEC-HUS können relativ einfach diagnostiziert werden (Bestimmung der ADAMTS13, Verotoxinbestimmung im Stuhl)

• Die Diagnose aHUS ist komplexer und bedingt vor allem eine klinische TMA mit ausgeschlossener TTP und STEC-HUS.

• Beim aHUS besteht eine Prädisposition zur überschiessenden Aktivierung des Komplementsystems, die über diverse Trigger ausgelöst werden kann.

• Für die TTP (Steroide, PEX, Rituximab, Caplacizumab) und das aHUS(Eculizumab) gibt es aktuell sehr gute Behandlungsoptionen, das STEC-HUS wird zumeist lediglich symptomatisch behandelt

thrombotische mikroangiopathien: pathophysiologie ... · 1 dr.med. ralph wendt. abteilung...

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