Redaktion

H. G. Bender, Düsseldorf

K. Diedrich, Lübeck

M. Friedrich, Lübeck

K. Friese, München

R. Kreienberg, Ulm

Gynäkologe 2006 · 39:442–448

DOI 10.1007/s00129-006-1840-3

Online publiziert: 30. Mai 2006

© Springer Medizin Verlag 2006

T. Hawighorst · G. Emons

Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Georg-August-Universität, Göttingen

Therapie von Keimstrang-Stroma-Tumoren und Keimzelltumoren des Ovars

Zum Thema

Epidemiologie und Pathologie

Keimstrang-Stroma-Tumoren

Keimstrang-Stroma-Tumoren repräsen-

tieren 8 aller Ovarialtumoren und 7

aller malignen Ovarialtumoren. Das ma-

ligne Potenzial ist bei der Mehrzahl die-

ser Tumoren niedrig und die Progno-

se ist insgesamt als günstig einzustufen,

da die überwiegende Mehrzahl in einem

niedrigen Tumorstadium diagnostiziert

wird [12]. Die meisten Keimstrang-Stro-

ma-Tumoren (abgesehen von den Fibro-

men) sezernieren Steroide und machen

ca. 90 aller hormonproduzierenden

Ovarialtumoren aus. Im Kindertumor-

register der Gesellschaft für pädiatrische

Onkologie und Hämatologie (GPOH)

tragen Keimstrang-Stroma-Tumoren je-

weils knapp 20 zu den Ovarialtumo-

ren bei [26]. Die Keimstrang-Stroma-Tu-

moren entstehen aus Zellen, die sich von

den embryonalen Keimsträngen (Granu-

losa-Zellen, Sertoli-Zellen) oder vom ova-

riellen Stroma (Thekazellen, Leydig-Zel-

len, Fibroblasten) ableiten [38]. Granulo-

sa-Stroma-Zell-Tumoren sind aus ovari-

ellen Zelltypen zusammengesetzt, wäh-

rend die seltenen ovariellen Sertoli-Stro-

ma-Zell-Tumoren nur Zellen vom testi-

kulären Typ enthalten. Gelegentlich fin-

den sich ovarielle und testikuläre Zell-

typen in einem Tumor (Gynandroblas-

tom; . Tab. 1).

Keimzelltumoren

Mit einem Anteil von 25 bilden die

Keimzelltumoren die zweitgrößte Grup-

pe aller Ovarialtumoren. In Kindheit und

Adoleszenz machen sie sogar 60 aller

Ovarialtumoren aus. Der überwiegende

Anteil, mehr als 90, sind gutartige zys-

tische Teratome (Dermoidzysten), nur et-

wa 3–5 sind maligne. Im Wesentlichen

sind es drei Eigenschaften, die maligne

Keimzelltumoren von epithelialen Ova-

rialtumoren unterscheiden: Erstens tre-

ten sie meist im Kindes- und Adoleszen-

tenalter auf; das mittlere Lebensalter be-

trägt 16–20 Jahre. Zweitens werden 50–

75 der malignen Keimzelltumoren im

FIGO-Stadium I diagnostiziert. Drittens

liegen selbst bei fortgeschrittenen Erkran-

kungsstadium die Überlebensraten bei

60–80 [16].

Keimzelltumoren leiten sich von pri-

mordialen totipotenten Keimzellen mit

embryonaler oder extraembryonaler Dif-

ferenzierung ab [31]. Eine maligne Entar-

tung der Keimzelle in Richtung der Keim-

bahn führt zur Entwicklung eines Dysger-

minoms. Bei extraembryonaler Differen-

zierung in Richtung des Trophoblasten

entsteht bei maligner Transformation ein

Chorionkarzinom, in Richtung des Dot-

tersacks ein Dottersack- oder endoder-

maler Sinustumor. Bei embryonaler Diffe-

renzierung resultiert bei maligner Trans-

formation ein embryonales Karzinom

oder ein Teratom, das als matures Tera-

tom einen differenzierten, gutartigen Tu-

mor darstellt, während bei immaturen Te-

ratomen von einer potenziellen Malignität

ausgegangen werden muss. Abhängig vom

Anteil des inkomplett differenzierten Ge-

webes werden immature Teratome unter-

teilt (Grad 1–3; [11]). Reife (matur; Grad 0)

zystische Teratome (Dermoidzysten) ma-

chen ca. 99 der ovariellen Teratome aus.

Neben polyphasischen Teratomen kom-

men auch monophasische vor, z. B. die

Epidermoidzyste oder die Struma ova-

rii, mit Gewebedifferenzierung nur eines

Keimblatts. Die verschiedenen Entitäten

können isoliert oder kombiniert auftre-

ten. Eine gründliche histopathologische

Aufarbeitung des Tumorgewebes ist erfor-

derlich, da sich bei gemischten Keimzell-

tumoren, die im Ovar etwa 50 ausma-

chen, die Prognose nach der Tumorentität

mit der ungünstigsten Histologie richtet.

Die Bestimmung der Tumormarker α1-

Fetoprotein (AFP) und humanes Chori-

ongonadotropin (ß-HCG) im Serum ge-

hört zur obligaten prätherapeutischen Di-

agnostik; die signifikante Erhöhung eines

oder beider Marker spricht für einen bös-

artigen Keimzelltumor, selbst wenn die

Histologie zunächst nur ein gutartiges

Teratom erkennen lässt [10]. Die Digni-

Tab. 1 Klassifikation der ovariellen

Keimstrang-Stroma-Tumoren. (Aus [38])

Granulosa-Stroma-Zell-Tumoren

A Granulosazelltumoren

– Adulter Typ

– Juveniler Typ

B Tumoren der Thekom-Fibrom-Gruppe

– Thekome

a. Typisch

b. Luteinisiert

– Fibrome – Fibrosarkome u. a.

Sertoli-Stroma-Zell-Tumoren

A Sertoli-Zell-Tumoren

B Leydig-Zell-Tumoren

C Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren

Gynandroblastome

Steroid-Zell-Tumoren

Keimstrang-Stroma-Tumoren mit annu-

lären Tubuli

Unklassifizierte Tumoren

442 | Der Gynäkologe 6 · 2006

tät der verschiedenen Entitäten und ihre

Fähigkeit zur Produktion von Tumormar-

kern sind in . Tab. 2 zusammengefasst.

Klinisches Bild

Bei Keimstrang-Stroma-Tumoren steht

klinisch in der Regel die hormonelle Ak-

tivität im Vordergrund [8]. Eine vermehr-

te Östrogenproduktion direkt im Tumor

oder durch periphere Konversion von im

Tumor produzierten Androgenen führt

je nach Lebensalter zur Pseudopubertas

praecox, zu Fertilitäts- und Zyklusstörun-

gen oder zu Postmenopausenblutungen

bzw. Blutungen im Senium. Häufig fin-

det sich eine Endometriumhyperplasie,

aus der ein Endometriumkarzinom re-

sultieren kann. Granulosazelltumoren

können durch Sekretion von Inhibin zu

Störungen der Gonadotropinausschüt-

tung führen. Eine vermehrte Androgen-

produk tion manifestiert sich zusätzlich

durch Hirsutismus bzw. Defeminisierung

und Androgenisierung. Weitere klinische

Leitsymptome sowohl bei Keimstrang-

Stroma-Tumoren [8] als auch bei Keim-

zelltumoren [10] können sein: uncharak-

teristische Abdominalbeschwerden, aku-

tes Abdomen infolge Stieldrehung mit hä-

morrhagischer Infarzierung, seltener Tu-

morruptur, Zunahme des Bauchumfanges

oder ein tastbarer Adnextumor.

Obwohl die FIGO-Klassifikation zur

Stadieneinteilung von epithelialen Ovari-

alkarzinomen etabliert worden ist, werden

– mangels einer validierten Alternative –

sowohl die Keimzelltumoren als auch die

Keimstrang-Stroma-Tumoren nach den

gleichen Kriterien in ihrem Stadium fest-

gelegt. Zu weiteren Besonderheiten und

zu Details der präoperativen Abklärung

wird an dieser Stelle auf andere Über-

sichtsartikel [8, 10, 25] verwiesen.

Therapie

Da Keimzelltumoren und Keimstrang-

Stroma-Tumoren insgesamt relativ sel-

ten sind – bei einigen Subgruppen han-

delt es sich um ausgesprochene Raritäten

–, existieren keine Daten, die Empfeh-

lungen auf einem hohen Evidenzniveau

ermöglichen. Die im Folgenden darge-

legten Empfehlungen der Kommission

Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkolo-

Zusammenfassung · Abstract

Gynäkologe 2006 · 39:442–448 DOI 10.1007/s00129-006-1840-3

© Springer Medizin Verlag 2006

T. Hawighorst · G. Emons

Therapie von Keimstrang-Stroma-Tumoren und Keimzelltumoren des Ovars

Zusammenfassung

Das maligne Potenzial einiger Keimstrang-

Stroma-Tumoren (z. B. Thekome, Fibrome,

Gynandroblastome, Leydig-Zell-Tumoren) ist

meist gering und die Prognose günstig, an-

dere Tumoren dieser Gruppe (z. B. Granulosa-

zelltumoren, Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren G2/

G3 oder mit heterologen Elementen) können

jedoch malignes Verhalten und letale Ver-

läufe zeigen. Mit Ausnahme der Fibrome se-

zernieren die meisten Steroide. Dies führt in

Abhängigkeit vom Alter zu Pseudopubertas

praecox, Fertilitäts- und Zyklusstörungen und

postmenopausalen Blutungen. Häufig findet

sich eine Hyperplasie oder ein Karzinom des

Endometriums. Die Therapie besteht in der

Resektion, deren Ausmaß vom malignem Po-

tenzial und vom Stadium abhängt.

Ovarielle Keimzelltumoren aus totipotenten

primordialen Keimzellen verhalten sich sehr

heterogen. Insgesamt ist die Prognose bei

sachgerechter Therapie sehr günstig. Die The-

rapie folgt einem multimodalen Konzept.

Neueste therapeutische Fortschritte zielen

auf die Erhaltung der Fertilität ab. Das intra-

operative Staging ist entscheidend für ei-

ne adäquate Behandlung ohne Beeinträchti-

gung der Fertilität. Dabei ist mit der Einfüh-

rung der platinhaltigen Chemotherapie ein

wichtiger Durchbruch erzielt worden. Mit

Ausnahme von Patientinnen mit reinen Dys-

germinomen Stadium I sowie malignen Tera-

tomen Stadium I und niedrigem Differenzie-

rungsgrad benötigen alle mit Keimzelltumo-

ren Stadium I oder fortgeschrittenen Stadien

eine adjuvante Chemotherapie mit Bleomy-

cin, Etoposid und Cisplatin.

Schlüsselwörter

Ovar · Keimstrang-Stroma-Tumoren · Keim-

zelltumoren · Chirurgische Therapie · Chemo-

therapie

Therapy for ovarian sex cord-stromal and germ cell tumors

Abstract

Many of the sex cord-stromal tumors (theco-

ma, fibroma, gynandroblastoma, Leydig cell

tumor, etc.) are benign or have a low malig-

nant potential and good prognosis. Other sex

cord-stromal tumors (granulosa cell tumors,

moderately or poorly differentiated Serto-

li-Leydig cell tumors, etc.) can have a malig-

nant potential resulting in a fatal course. Ex-

cept for pure fibromas, most produce ste-

roids. This may result, depending on the pa-

tient’s age, in precocious pseudopuberty, dis-

turbances in fertility and menstruation pat-

tern and postmenopausal bleeding. Often,

hyperplasia or even carcinoma of the endo-

metrium are found. The therapy of sex cord-

stromal tumors is resection, the extent of

which depends on the malignant potential of

the tumor.

Ovarian germ cell tumors constitute a heter-

ogenous group of tumors that develop from

totipotent primordial germ cells. In gener-

al, the prognosis can be considered favor-

able if patients are treated according to cur-

rent standards. Therapy follows a multimod-

al approach. Recent advances have aimed at

the preservation of fertility. Appropriate in-

traoperative staging is crucial to adequate-

ly treat the cancer without comprising future

fertility. The introduction of platinum-based

chemotherapy represents a significant break-

through in adjuvant treatment. Patients with

stage I disease, except for dysgerminoma and

low grade immature teratoma, as well as ad-

vanced-stage disease of all germ cell histol-

ogies, require adjuvant treatment with bleo-

mycin, etoposide and cisplatin.

Keywords

Ovary · Sex cord stromal-tumors · Germ cell

tumors · Surgical therapy · Chemotherapy

443Der Gynäkologe 6 · 2006 |

gische Onkologie (AGO) geben den Kon-

sensus deutscher Experten im Jahre 2005

wieder (. Tab. 3 und 4; [7, 28]) und sind

durch neuere Literatur ergänzt.

Keimstrang-Stroma-Tumoren

Operative TherapieDas operative Staging sollte folgende

Schritte umfassen: unterer Medianschnitt,

intraabdominelle Zytologie, Inspektion

und Palpation des Abdomens, Ovarekto-

mie (Cave: Ruptur), Schnellschnitt, Hys-

terektomie und Adnexektomie beidseits

in der Peri- und Postmenopause und bei

Belassung des Uterus und der kontralate-

ralen Adnexe die Hysteroskopie und frak-

tionierte Abrasio.

Die operative Therapie ist bei wahr-

scheinlich benignen Keimstrang-Stroma-

Tumoren (Thekom, Fibrom, Gynandro-

blastom, stromales Luteom, Leydig-Zell-

Tumor, gut differenzierter Sertoli-Leydig-

Zell-Tumor ohne heterologe Elemente oder

Keimstrang-Stroma-Tumor mit annulären

Tubuli im Rahmen eines Peutz-Jeghers-

Syndrom) in aller Regel ausreichend. Bei

kleinen Tumoren ist auch ein Vorgehen

über einen Pfannenstielschnitt bzw. eine

Laparoskopie (Bergesack!) möglich.

Findet sich im Schnellschnitt oder in

der definitiven Histologie ein Keimstrang-

Stroma-Tumor mit malignem Potenzi-

al (Granulosazelltumor, Sertoli-Leydig-

Zell-Tumor G2/G3 oder mit heterologen

Elementen, Keimstrang-Stroma-Tumor

mit annulären Tubuli ohne Peutz-Jeghers-

Syndrom, Steroid-Zell-Tumor „not other-

wise specified“) ist ggf. in zweiter Sitzung,

eine weiterführende Operation indiziert,

die folgende Schritte umfassen sollte: mul-

tiple Biopsien aus dem Abdomen, Omen-

tektomie, Evaluation der pelvinen/para-

aortalen Lymphknoten mit Sampling ver-

größerter Noduli [29] bzw. kompletter

Lymphonodektomie (umstritten; [12]).

Wird durch diese Maßnahmen ein Sta-

dium FIGO IA gesichert, können bei ge-

wünschtem Fertilitätserhalt Uterus (Ab-

rasio!) und kontralaterale Adnexe belas-

sen werden. (Einige Autoren halten dieses

Vorgehen auch noch beim einseitigen Tu-

mor im Stadium FIGO IC für vertretbar.)

Nach Erfüllung des Kinderwunsches ist

die sekundäre Hysterektomie und Entfer-

nung der verbliebenen Adnexe ratsam [12,

14, 29]. Besteht kein Kinderwunsch oder

liegt eine extraovarielle Manifestation vor,

sollte eine Hysterektomie und beidseitige

Adnexektomie durchgeführt sowie al-

le weiteren Tumormanifestationen mög-

lichst komplett reseziert werden.

Adjuvante TherapieNach korrekter operativer Behandlung

bedürfen Thekome, Fibrome, Gynandro-

blastome, stromale Luteome, Leydig-Zell-

Tumoren, gut differenzierte Sertoli-Ley-

dig-Zell-Tumoren ohne heterologe Ele-

mente oder Keimstrang-Stroma-Tumo-

ren mit annulären Tubuli im Rahmen

eines Peutz-Jeghers-Syndrom in aller Re-

gel keiner adjuvanten Therapie. Der Wert

einer adjuvanten Strahlen- oder Chemo-

therapie ist für Keimstrang-Stroma-Tu-

moren mit malignem Potenzial (s. oben)

im FIGO-Stadium IC nicht eindeutig be-

legt. Ob die Patientinnen von einer adju-

vanten Strahlen-, Chemo- oder Hormon-

therapie bei komplett resezierten höheren

Stadien von Keimstrang-Stroma-Tumo-

ren profitieren, ist ebenfalls unklar [12].

Einige Autoren empfehlen bei Granulosa-

zelltumoren des Stadium IA bei Vorliegen

von Risikofaktoren (Tumor >10 cm, Tu-

morruptur, hoher Mitoseindex) und bei

höheren Stadien eine adjuvante Chemo-

oder Radiotherapie, auch wenn ein Über-

lebensvorteil nicht belegt ist [29]. Insbe-

sondere bei Kindern und Jugendlichen,

die kein korrektes operatives Staging hat-

ten, wird im Stadium IC sowie bei hohem

Mitoseindex und bei fortgeschritteneren

Stadien eine cisplatinbasierte Chemothe-

rapie empfohlen [25]. Zu beachten ist, dass

die eingesetzten Therapien insbesondere

bei Erwachsenen und älteren Frauen eine

hohe Toxizität aufweisen [1, 13, 23].

Bei nicht komplett resezierten Tumo-

ren wird in der Regel eine adjuvante Che-

Tab. 2 Histologie, Dignität und Tumormarker bei Keimzelltumoren

Histologische Entität Dignität AFP ß–HCG

Dysgerminom Maligne - (+)

Dottersacktumor Maligne +++ -

Embryonales Karzinom Maligne - -

Chorionkarzinom Maligne - +++

Teratom Matur Grad 0 Benigne - -

Immatur Grad 1–3 Potenziell

maligne

-/(+) -

Tab. 3 Empfehlungen der Kommission Ovar der AGO: State of the Art 2005

Kernaussagen Keimstrang-Stroma-Tumoren Level of

Evidence

Grade of

Recommendation

Standard ist operatives Staging (untere mediane Laparotomiea,

Zytologie, Entfernung des Tumors durch Ovarektomie, Explorati-

on des Abdomens)

IV B

Bei Tumoren mit malignem Potenzial (Granulosazelltumor,

Sertoli-Leydig-Zell-Tumor G2/3 oder Steroid-Zell-Tumor NOS):

definitives operatives Staging (inkl. multiple Biopsien, Omentek-

tomie, Evaluation der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten,

Sampling suspekter Noduli, ggf. komplette Lymphonodekto-

mieb), ggf. zweizeitig

IV B

Bei benignen Tumoren und Tumoren mit malignem Potenzial,

FIGO IA und Kinderwunsch: Erhalt von Uterus und kontralate-

ralen Adnexen möglich; bei Tumoren mit malignem Potenzial:

spätere Komplettierung der Operation ratsamc

IV B

Nutzen einer adjuvanten Radio- oder Chemotherapie bei kom-

pletter Operation nicht belegt

IV B

Adjuvante Chemotherapie bei R1/R2-Resektion möglicherweise

sinnvoll

IV B

Bei Belassen des Uterus Hysteroskopie und Abrasio ratsam

(Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom)

IV B

aBei kleineren Tumoren ggf. auch Pfannenstielschnitt bzw. laparoskopische Adnektomie (Bergesack) möglich; ist der Tumor nicht eindeutig benigne, ist standardgemäßes Staging in zweiter Sitzung erfor-derlich; bNicht allgemein empfohlen; cWird kontrovers diskutiert.

444 | Der Gynäkologe 6 · 2006

Zum Thema

motherapie mit Cisplatin und Bleomycin

sowie Etoposid bzw. Vinblastin durch-

geführt. Diese Therapien führen bei ho-

her Toxizität zu einer beachtlichen Re-

missionsrate [12, 29]. Ein Effekt auf das

Überleben wurde allerdings auch hier

nicht belegt. Taxane scheinen bei der Be-

handlung von nicht komplett resezierten

Keimstrang-Stroma-Tumoren ebenfalls

wirksam zu sein [4]. Randomisierte Studi-

en werden gefordert, sind bei der relativen

Seltenheit dieser Tumoren jedoch schwie-

rig zu realisieren [1, 13, 23, 29]. Auch eine

Strahlentherapie kann bei nicht resezier-

baren Manifestationen von Keimstrang-

Stroma-Tumoren möglicherweise sinn-

voll sein [37].

Therapie des RezidivsZu beachten ist, dass 55–70 der Rezidive

von Granulosazelltumoren außerhalb des

kleinen Beckens auftreten können. Rezi-

dive von malignen Keimstrang-Stroma-

Tumoren sind oft langsam wachsend und

lokalisiert. Sie sind deshalb häufig einer

erneuten operativen Therapie zugänglich.

Aus diesem Grund empfiehlt sich auch ei-

ne Früherkennung durch geeignete Se-

rumparameter: präoperativ erhöhte Ste-

roide, die Gonadotropine (Suppression),

Inhibin und CA-125 (falls präoperativ er-

höht). Bei ungünstiger Lokalisation (z. B.

Mediastinum) kann durch eine Strahlen-

therapie eine effektive, lang anhaltende

Palliation erreicht werden [15, 37]. Ist eine

Kontrolle durch eine erneute Operation

und/oder Strahlentherapie nicht möglich,

wird häufig eine Chemotherapie mit Cis-

platin, Vinblastin und Bleomycin oder mit

Bleomycin/Etoposid und Cisplatin einge-

setzt. Hierdurch werden in einem hohen

Prozentsatz Remissionen erreicht, ein Ef-

fekt auf das Überleben ist jedoch aus oben

genannten Gründen bisher nicht gesichert

[1, 13, 23, 29]. Wegen der hohen Toxizität

der genannten Schemata werden ande-

re Kombinationen (Etoposid/Cisplatin)

bzw. neue Substanzen (Taxane; [4]) auf

ihre Wirksamkeit geprüft.

Erfolgreiche palliative Behandlungen

von rezidivierten größtenteils platinre-

sistenten Keimstrang-Stroma-Tumoren

wurden mit Gonadotropin-Releasing-

Hormon(GnRH)-Analoga oder hoch-

dosierten Gestagenen durchgeführt [12,

29].

Keimzelltumoren

Operative TherapieDa Keimzelltumoren häufig in Kindheit

und Adoleszenz auftreten ist als Ziel die

Fertilitätserhaltung zu beachten, die bei

sorgfältiger Risiko-Nutzen-Analyse auch

bei fortgeschrittenen Tumorstadien mög-

lich ist. Das operative Staging sollte bei

Verdacht auf malignen Keimzelltumor des

Ovars folgende Schritte umfassen: unterer

Medianschnitt, Inspektion und Palpation

des Abdomens, Ovarektomie, intraabdo-

minelle Zytologie, Schnellschnitt und ggf.

pelvine und paraaortale Lymphonodek-

tomie, repräsentative Peritonealbiopsien

einschließlich vom Zwerchfell, Biopsie al-

ler makroskopisch auffälligen Läsionen,

Hysterektomie und Adnexektomie beid-

seits in der Peri- und Postmenopause [19,

20]. Ist die Schnellschnittdiagnose nicht

absolut eindeutig, sollte wegen der Sel-

tenheit dieser Tumoren die Paraffinhis-

tologie ggf. auch eine Referenzpathologie

abgewartet und der Eingriff falls erforder-

lich in zweiter Sitzung komplettiert wer-

den. Abgesehen vom Dysgerminom sind

normalerweise nur selten beide Ovari-

en betroffen. Deswegen sollte bei Patien-

tinnen mit Dysgerminom das kontralate-

rale Ovar äußerst sorgfältig inspiziert wer-

den: Bei geringstem Verdacht auf Mitbe-

teiligung sollte eine Biopsie durchgeführt

werden. Wird ein Dysgerminom in dysge-

netischen Ovarien diagnostiziert, so sollte

die kontralaterale Stranggonade ebenfalls

entfernt werden [16].

Während die tumorreduktive Chirur-

gie bei Patientinnen mit malignem Ovari-

alkarzinom empfohlen wird, gibt es dies-

bezüglich für Keimzelltumoren nur be-

grenzt Daten, die dieses Vorgehen un-

terstützen. Die Gynecologic Oncology

Group (GOG) berichtete im Rahmen ei-

ner Studie mit Vincristin, Actinomycin

und Cyclophosphamid von einer Ver-

sagerrate von 68 bei Patientinnen mit

inkomplett reseziertem Tumor im Ver-

gleich zu 28 bei Frauen mit komplett re-

seziertem [30]. Eine zweite GOG-Studie

mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin

bei Frauen mit fortgeschrittenem Keim-

zelltumor erbrachte ähnliche Ergebnisse

zugunsten der tumorreduktiven Vorge-

hensweise [34]. Beide Studien sind aller-

dings auf die gegenwärtige Situation nur

begrenzt anwendbar; einerseits aufgrund

der geringen Fallzahlen und andererseits

aufgrund der Tatsache, dass heute ande-

re First-line-Chemotherapeutika verwen-

det werden. Nichtsdestotrotz scheint der-

zeit der Versuch einer maximalen Tumor-

reduktion (auch bei Erhalt des Uterus und

des kontralateralen Ovars!) eine vernünf-

tige Behandlungsoption für Frauen mit

fortgeschrittenem Keimzelltumor zu sein

[16, 28].

Findet sich in der definitiven Histolo-

gie als Zufallsbefund ein maligner Keim-

zelltumor oder sollte im Rahmen der Er-

stoperation bei histologisch gesichertem

Keimzelltumor nur ein inadäquates chir-

urgisches Staging durchgeführt worden

sein, ist der Patientin ein komplettes ope-

ratives Staging (Laparotomie oder Lapa-

roskopie) anzubieten. Nur für eine Min-

derheit von Patientinnen mit initial in-

komplett resezierten Tumor und tera-

tomatösen Elementen im Primärtumor

wurde über den Nutzen einer Second-

look-Laparotomie berichtet [35]. Für die

anderen Patientinnen mit initial inkom-

pletter Tumroresektion scheint eine Se-

cond-look-Laparotomie nach Gabe ei-

ner platinhaltigen Chemotherapie keinen

Vorteil zu bringen [16].

Adjuvante TherapieEine Strahlentherapie ist – trotz der be-

sonderen Strahlensensibilität der Dysger-

minome – bei Keimzelltumoren des Ovars

in der Primärbehandlung nicht vorgese-

hen, um Wachstumsstörungen zu vermei-

den und die Fertilität zu erhalten.

E Mit Einführung der platinhaltigen

Chemotherapie ist ein wichtiger

therapeutischer Durchbruch

erzielt worden [16].

Die Indikation zur Einleitung einer ad-

juvanten Chemotherapie hängt von der

Histologie ab. Nach komplettem chirur-

gischen Staging ist nur für Patientinnen

mit Dysgerminom im FIGO-Stadium IA

oder mit immaturem Teratom Grad 1 und

Stadium IA keine adjuvante Chemothera-

pie indiziert [19, 20], die Beobachtung im

Rahmen der Nachsorge reicht aus. Die

Langzeitüberlebensrate von Patientinnen

mit Dysgerminom im Stadium I, die keine

adjuvante Chemotherapie erhalten, liegt

bei über 90 [32]. Ähnliche Daten liegen

vor für das immature Teratom Grad 1/

Stadium I [22]. In anderen Fällen wird

bei malignen Keimzelltumoren eine Che-

motherapie bestehend aus einer Kombi-

nation von Bleomycin, Etoposid und Cis-

platin (BEP-Schema) empfohlen. In einer

großen prospektiven GOG-Studie [36]

mit BEP als adjuvantem Chemotherapie-

schema bei Patientinnen mit komplett re-

sezierten Dottersacktumoren, embryo-

nalen Karzinomen, nicht gestationsbe-

dingten Chorionkarzinomen, immaturen

Teratomen Grad 2/3 und Keimzellmisch-

tumoren der Stadien I–III betrug die rezi-

divfreie Überlebensrate nach einem me-

dianem Follow-up von 38 (4–90) Mona-

ten 96. Bei keiner Patientin mit Tumor

im Stadium I (60 von 93) kam es im Be-

obachtungszeitraum zu einem Rezidiv der

Erkrankung [36].

Belastet ist die sehr effektive Chemo-

therapie durch allgemeine und substanz-

spezifische Nebenwirkungen bzw. Kom-

plikationen der verschiedenen Medika-

mente: Bleomycin kann vor allem bei

Kleinkindern auch nach geringen Dosen

zu einer irreversiblen Pneumopathie füh-

ren; Cisplatin birgt das Risiko der Nephro-

und Neurotoxizität (Innenohrschwerhö-

rigkeit). Das Risiko einer durch Etopo-

sid bedingten Entwicklung einer akuten

Leukämie wird mit ungefähr 2 angege-

ben [21]. Aufgrund dieser nicht unerheb-

lichen Nebenwirkungen der Chemothera-

pie und der guten Möglichkeit, auch Pa-

tientinnen mit Rezidiverkrankung noch

durch die Gabe effektiver Substanzen zu

heilen, ist die Identifizierung von weiteren

Niedrigrisiko-Subgruppen, für die nach

Operation die alleinige Beobachtung er-

wogen werden kann, Gegenstand lau-

fender Untersuchungen. Cushing et al. [5]

berichteten über eine rezidivfreie Vierjah-

resüberlebensrate und über eine Gesamt-

überlebensrate von 97,7 bei Patientinnen

mit immaturen Teratomen Grad 1–3, die

nach der Operation nur beobachtet wur-

den. Eine Patientin entwickelte ein Re-

zidiv und konnte erfolgreich therapiert

werden. Patientinnen mit immaturen Te-

ratomen und mikroskopisch nachweis-

baren Herden eines Dottersacktumors

(gemischter Keimzelltumor) zeigten in

dieser Studie bei alleiniger Beobachtung

eine 100ige rezidivfreie und Gesamt-

überlebensrate [5].

Zu erwähnen sind in diesem Zusam-

menhang auch die Ergebnisse der The-

rapieoptimierungsprotokolle für ma-

ligne nichttestikuläre Keimzelltumo-

ren (MAKEI) der Gesellschaft für Pädia-

trische Onkologie und Hämatologie (GP-

OH; [10]). In den MAKEI-Protokollen

sind insgesamt 5 Zytostatika (Cisplatin,

Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Vinblas-

tin) konsekutiv in verschiedenen Drei-

erkombinationen bei stets gleicher Do-

Tab. 4 Empfehlungen der Kommission Ovar der AGO: State of the Art 2005

Kernaussagen Keimzelltumoren, Statements für S1-Leitlinie Level of

Evidence

Grade of

Recommen-

dation

Im Rahmen des Stagings sollten bei malignem Keimzelltumor

Sonographie, CT von Abdomen und Thorax und MRT des Schädels

durchgeführt werden sowie AFP und β-HCG zur Verlaufskontrolle

bestimmt werden

I C

Ziel der chirurgischen Therapie ist die Erhaltung der Fertilität. Un-

ter der Voraussetzung eines sorgfältigen chirurgischen Stagings ist

im Stadium I die einseitige Ovarektomie die Therapie der Wahl

III B

Die Erhaltung der Fertilität ist bei sorgfältiger Risiko-Nutzen-Ana-

lyse auch bei fortgeschrittenen Tumorstadien möglich. Maligne

Keimzelltumoren sind zwar extrem chemosensibel, jedoch ist der

kurative Effekt auch von der residualen Tumormasse abhängig.

Dies ist bei der chirurgischen Therapie zu berücksichtigen

III B

Mit Ausnahme von reinen Dysgerminomen Stadium IA und malig-

nen Teratomen Stadium IA Grad 1 ist eine postoperative Chemo-

therapie indiziert

III B

Die Chemotherapie muss in jedem Fall eine platinhaltige Kombi-

nation enthalten

II A

Die Kombination von Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (BEP-

Schema) ist derzeit als die Therapie der Wahl anzusehen

II A

Der Einsatz von Ifosfamid anstelle von Bleomycin (PEI-Schema) ist

möglich

III B

Obgleich die optimale Anzahl der Therapiezyklen nicht eindeutig

definiert ist, sind in der adjuvanten Situation im Stadium I bzw.

nach makroskopisch kompletter Tumorentfernung 3 Zyklen aus-

reichend. Bei postoperativ makroskopisch noch nachweisbarem

Tumorrest sollten 4 Zyklen verabreicht werden

III B

Bei Tumorpersistenz bzw. Rezidiv nach primärer platinhaltiger

Chemotherapie ist in 40% der Fälle durch die VAC-Therapie noch

eine Heilung zu erreichen

III B

446 | Der Gynäkologe 6 · 2006

Zum Thema

sierung verabreicht worden, während

die Zahl der Behandlungszyklen schritt-

weise reduziert worden ist. In den deut-

schen MAKEI-Protokollen wird seit 1996

die Kombination Cisplatin, Etoposid und

Ifosfamid vorgezogen, denn sie ist frei

von dem Risiko einer therapieinduzierten

Pneumopathie und hat aufgrund ihrer ho-

hen Effizienz erhebliche Therapieverkür-

zungen zugelassen. Auf diese Weise ha-

ben sich die kumulativen Zytostatikado-

sen nicht nur für Cisplatin und Ifosfamid,

sondern auch für Etoposid erheblich re-

duzieren lassen, wodurch eine Verminde-

rung des Risikos für Sekundärmaligno-

me erwartet wird. Ab MAKEI 1996 wur-

de zusätzlich nach dem Resektionsstatus

stratifiziert, um auch die Therapieintensi-

tät zu reduzieren. Im Protokoll MAKEI 96

erhalten Patientinnen mit Tumor im Sta-

dium I eine engmaschige Nachsorge, so-

fern es sich um Teratome oder makrosko-

pisch komplett resezierte maligne Keim-

zelltumoren handelt. Ab Stadium IC wird

bei malignen Keimzelltumoren eine Che-

motherapie indiziert, die bei komplett re-

sezierten Tumoren aus zwei (Cisplatin

5×20 mg/m2 und Etoposid 3×100 mg/m2),

bei inkompletter Resektion aus drei Zyto-

statika (zusätzlich Ifosfamid 5×1,5 g/m2)

besteht. Die Zahl der im Abstand von 3

Wochen zu verabreichenden Zyklen steigt

mit dem Tumorstadium von 2 bis auf 4 an,

im FIGO-Stadium IV werden 3 Zyklen

präoperativ und ein Zyklus postoperativ

verabreicht.

Im Rahmen der konsekutiven MAKEI-

Protokolle wurden retrospektiv die Histo-

logien der tumorbedingten Todesfälle re-

evaluiert [10]. Es stellte sich heraus, dass

Dottersacktumoren mit endometroider

und hepatoider Differenzierung eine un-

günstigere Prognose haben und zukünftig

intensiver zu behandeln sind. Weiterhin

hat sich bei Patientinnen mit Dottersack-

tumor des Ovars im Stadium FIGO IA/

B und Wait-and-watch-Strategie erge-

ben, dass der Nachweis einer Tumorin-

vasion in Gefäße immer mit einem Rezi-

div verbunden war; für testikuläre Keim-

zelltumoren ist dies schon lange bekannt

[24]. Bis eine optimierte Therapiestratifi-

zierung anhand klinischer, histologischer

und molekularbiologischer Parameter

vorliegt, sollte – abgesehen von Studien-

bedingungen – entsprechend der Empfeh-

lungen des US-amerikanischen National

Comprehensive Cancer Network (NCCN;

[20]) und der AGO [28] behandelt wer-

den; gegenwärtig bei Dottersacktumoren,

embryonalen Karzinomen, nicht gestati-

onsbedingten Chorionkarzinomen, im-

maturen Teratomen höheren Grades und

gemischten Keimzelltumoren im FIGO-

Stadium I sollte also adjuvant mit 3–4 Zy-

klen nach BEP-Schema behandelt werden.

Entsprechend den deutschen Empfeh-

lungen ist der Einsatz von Ifosfamid an-

stelle von Bleomycin (PEI-Schema) mög-

lich [28].

Anders als bei Patientinnen mit fort-

geschrittenen Ovarialkarzinomen kön-

nen bei Patientinnen mit fortgeschritte-

nen Keimzelltumoren oftmals noch ho-

he anhaltende Remissionsraten von mehr

als 95 durch eine BEP-Chemotherapie

erzielt werden [9, 36]. Selbst für Patien-

tinnen mit inkompletter Tumorresekti-

on aufgrund eines fortgeschrittenen Sta-

diums ist die Prognose mit Heilungsraten

zwischen 60 und 80 noch immer gut.

Therapie des RezidivsWenn bei Patientinnen mit Keimzelltu-

moren Rezidive auftreten, ist dies meist

(in 90) innerhalb der ersten zwei Jah-

re nach Primärtherapie der Fall. Patien-

tinnen, die anfänglich nur chirurgisch

behandelt wurden (Stadium IA Dysger-

minom und Stadium I immatures Tera-

tom Grad 1), sollten dann eine BEP-Che-

motherapie erhalten. Bei rezidivierendem

Dysgerminom kann zusätzlich eine Strah-

lentherapie durchgeführt werden [36].

Generell können Rezidive ovarieller

Keimzelltumoren effektiv mit einer plat-

inhaltigen Kombinationschemotherapie

behandelt werden. Hierbei wird häufig

wieder Cisplatin, Bleomycin und Etopo-

sid oder Vinblastin [33, 34] eingesetzt. Bei

Patientinnen mit platinresistenten Keim-

zelltumoren können mit einer Kombi-

nation aus Vincristin, Actinomycin-D

und Cyclophosphamid (VAC) noch län-

ger andauernde Remissionen erzielt wer-

den. Neuere Behandlungsformen könnten

die Hochdosischemotherapie mit autolo-

ger Knochenmarkstransplantation bein-

halten, in einigen Studien an männlichen

Patienten mit therapierefraktären Keim-

zelltumoren wurden Ansprechraten von

30–50 erzielt. Unterschiedliche Phase-

II-Studien mit Paclitaxel [2, 17] und Gem-

citabin [3, 6] wurden bei männlichen Pa-

tienten mit platinresistenten Keimzelltu-

moren durchgeführt und erbrachten An-

sprechraten von 15–20.

Die Bedeutung der chirurgischen Tu-

morreduktion beim rezidivierenden ova-

riellen Keimzelltumor ist noch unklar. Bei

Patientinnen mit immaturen Teratom gibt

es Hinweise auf einen therapeutischen

Nutzen [18].

E Grundsätzlich sollten Patientinnen

mit rezidivierenden Keimzelltumoren

(einschließlich Dysgerminomen)

klinischen Studien zugeführt werden.

Fazit für die Praxis

Das maligne Potenzial ist bei der Mehr-

zahl der Keimstrang-Stroma-Tumo-

ren niedrig und die Langzeitprognose

günstig, nur selten sind ein mehr oder

weniger malignes Verhalten und leta-

le Verläufe zu beobachten. Abgesehen

von Fibromen produzieren die meisten

Keimstrang-Stroma-Tumoren Steroide.

Bei unklaren Fertilitäts- und Zyklusstö-

rungen oder einer Endometriumhyper-

plasie ohne andere offenkundige Ursa-

che sollte an Keimstrang-Stroma-Tumo-

ren gedacht werden. Die Therapie be-

steht in der operativen Resektion der Tu-

moren und einem risikoadaptierten ope-

rativen Staging. Der Nutzen einer adju-

vanten Radio- oder Chemotherapie bei

kompletter Resektion ist nicht belegt.

Maligne ovarielle Keimzelltumoren ver-

halten sich sehr heterogen. Ihre Progno-

se ist bei sachgerechter Therapie überaus

günstig. Unter der Voraussetzung eines

sorgfältigen Stagings ist das Ziel der chir-

urgischen Therapie die Erhaltung der

Fertilität, die bei sorgfältiger Risiko-Nut-

zen-Analyse auch bei fortgeschrittenen

Tumorstadien möglich ist. Im Rahmen

der adjuvanten Behandlung ist die Kom-

bination von Bleomycin, Etoposid und

Cisplatin (BEP-Schema) derzeit als die

Therapie der Wahl anzusehen.

447Der Gynäkologe 6 · 2006 |

Korrespondierender AutorProf. Dr. G. EmonsKlinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Georg-August-UniversitätRobert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingenemons@med.uni-goettingen.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-

flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-

ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in

dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-

kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation

des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-

halte produktneutral.

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448 | Der Gynäkologe 6 · 2006

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