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Themen der Krebsprävention – was ist evidenzbasiert? Prof. Dr. Cornelia Ulrich
Direktorin Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Abtlg. Präventive Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Netzwerk fuer Alternsforschung 14.11.2013
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In den nächsten 30 Minuten • Lebensstil und Krebs • Sport, Bewegung, Übergewicht und
Krebsrisiken Warum? Potentielle Mechanismen
• Ernährung – was ist evidenzbasiert? • Tabakkonsum • Das Potenzial von Aspirin in der
Krebsprävention
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Quellen: Prof. von Knebel-Doeberitz und http://www2 sub uni-hamburg de/opus/volltexte/1999/161/
Wie entsteht Krebs? Beispiel Darmkrebs
Metastase (z.B. Leber)
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“Krebs” ist nicht gleich “Krebs”! • Jede Art von Krebs entsteht anders! Verschiedene Risikofaktoren für Darm-, Brust-,
Hirntumoren… Verschiedene Schwere der Erkrankung Verschiedene Überlebenschancen
• Eher schlecht: Pankreas, Ovarial, Lunge, Hirntumoren
• Eher gut: Brust, Prostata • Es gibt viele verschiedene Arten von Krebs in einem
Organ! z.B. Brustkrebs ≠ Brustkrebs: Hängt von molekularen
Charakteristiken ab Andere Behandlung und Prognose Andere Entstehung
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SEX
Was verursacht Krebs?
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Wie kann man das Krebsrisiko erniedrigen?
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Mindestens 50 aller Krebsfälle könnten durch Lebensstiländerungen verhindert werden!
Prozent der Krebstodesfälle, die mit etablierten Ursachen in Verbindung gebracht werden können
Quelle: Harvard Report on Cancer Prevention 1996.
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%Biological agents
Ionizing/UV radiationEnvironmental pollution
AlcoholSedentary lifestyleAdult diet / obesity
TobaccoTabakkonsum Ernährung/Übergewicht
Bewegungsarmut Alkohol
Umweltverschmutzung Strahlenbelastung
Infektionen
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Risiko und präventive Faktoren für Darmkrebs
Risikofaktoren • Altern • Alkohol • Rauchen • Gut durchgebratenes
Fleisch • DNA Reparaturdefekt • APC Mutation (FAP)
• Entzündungen
Präventive Faktoren • Gemüse, Obst und
Früchte • Bewegung und Sport • Nonsteroidale
antiphlogistika (NSAIDs)
• Östrogene • Screening!
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Bewegung und Darmkrebsrisiko
• Konsistente Resultate
• 20-40% Risikoreduktion für Männer und Frauen
IARC/WHO (2002)/ WCRF/AICR (2007): „Sufficient evidence for a cancer-
preventive effect of physical activity on colon cancer risk in humans“
Wolin et al. (2009): Meta-analyse
0.76 (0.71, 0.88) – n=52 0.83 (0.78, 0.88) – cohort studies
Odds Ratio
0.01 0.125 0.5 1 2 4 10
Prospectiv e Cohort StudiesGerhardsson et al., 1986Wu et al., 1987Gerhardsson et al., 1988Ly nge et al., 1988Marti et al., 1989Sev erson et al., 1989Ballard-Barbash et al., 1990Chow et al., 1993Bostick et al., 1994Chow et al., 1994Lee et al., 1994Giov annucci et al., 1995Steenland et al., 1995Thune et al., 1996Martinez et al., 1997Lee et al., 1997Hsing et al., 1998Will et al., 1998Lund Nilsen et al., 2001Colbert et al., 2001Wannamethee et al., 2001Chao et al., 2004Wei et al., 2004Schnohr et al., 2005Friedenreich et al., 2006Calton et al., 2006
Retrospectiv e Cohort StudiesPaf f enbarger et al., 1987Vena et al., 1987Pukkala et al., 2000
Population-based Case-control StudiesGarabrant et al., 1984Slattery et al., 1988Peters et al., 1989Frederiksson et al., 1989Kune et al., 1990Benito et al., 1990Gerhardsson et al., 1990Whittemore et al., 1990Slattery et al., 1990Thun et al., 1992Fraser et al., 1993Marcus et al., 1994Longnecker et al., 1995White et al., 1996Le Marchand et al., 1997Slattery et al., 1997Boutron-Ruault et al., 2001Slattery et al., 2003
Hospital-based Case-control StudiesVena et al., 1987Brownson et al., 1989Kato et al., 1990Brownson et al., 1991Markowitz et al., 1992Dosemeci et al., 1993Arbman et al., 1993Tav ani et al., 1999Tang et al., 1999Steindorf et al., 2000Hou et al., 2004Steindorf et al., 2005Zhang et al., 2006
Estimated relative risks
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Tumorart Beweislage
Negative Effekte von Übergewicht
Präventive Effekte von Bewegung
Darmkrebs Überzeugend Überzeugend
Brust Überzeugend (postmenop.) Wahrscheinlich (premenop)
Wahrscheinlich (postmenopausal) Möglich (prämenop.)
Endometrium Überzeugend Wahrscheinlich
Pankreas Überzeugend Möglich (Review Bao et al. (2008): no strong evidence)
Speiseröhre Überzeugend -
Niere Überzeugend -
Galle Wahrscheinlich -
Lunge - Möglich
Energiebilanz und welche Tumoren?
http://www.dietandcancerreport.org
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(Source: OECD, 2010)
Trends zum Übergewicht (%, OECD)
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Das intra-abdominale Fett ist metabolisch hochaktiv
Subkutanes Fett Intra-abdominales Fett
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Resultate von einer Sport-Interventionsstudie
• Randomisierte, klinische Studie bei übergewichtigen, postmenopausalen Frauen (n=173) Die Effekte einer einjährigen
Sportintervention Verglichen mit einem Stretching-
programm Auf Biomarker der Karzinogenese
(0, 3,12 Monate)
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-12-10-8-6-4-202
% D
ecre
ase
Controls Low Active Intermediately Active Highly Active
Duration (mins/week) Change in Fitness (%)
12 Monate Sport reduzierten das intra-abdominale Fettgewebe
* *
*#
* Compared w/controls p< 0.05; # compared w/low active, p < 0.05
*
*#
*#
Irwin et al. JAMA 2003, McTiernan et al. Cancer Res 2004, McTiernan et al.
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0
1
2
3
4
CR
P (m
g/L)
Ctrl-BLCtrl-12mEx-BLEx-12m
Waist circ. <88cm Waist circ. >88cm
12 Monate Sport reduzieren C-reaktives Protein (CRP) bei den Übergewichtigen
Campbell, Med Science Sport Exerc 2009
n.s.
Ctrl Ctrl Exer Exer
p<0.001
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Eine zweite Studie (n=455 women): CRP Effekte (%) als Resultat von 12-monatiger
Gewichtsreduktion oder Sportintervention
* p<0.0001
*
Imaya et al. Cancer Research 2013
*
-46.9% P= <.001
- 37.7% P= <.001 -46.9%
P= <.001
-11.4% P= .09
1.1%
-8% to -24% change in SAA
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Körp. Bewegung Kalorienreduktion
Krebsrisiko
DNA Reparatur- kapazität Vitamin D
Immunefunktion
Übergewicht
Entzündung Östrogenspiegel Insulin/Glukose
Adipokine
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Ernährung und Krebs
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Einfluss von Lebensmitteln, Ernährung und körperliche Aktivität auf die Entstehung von Krebs (Quelle: WCRF Expert Report 2007)
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WCRF 1997
Das Magenkrebsrisiko sinkt mit Obst/Frucht-Konsum
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Lebensmittel reich in β-Carotin: geringeres Lungenkrebsrisiko Aber: Supplemente reduzieren nicht das
Risiko: Sondern: Erhöhen das Risiko in
Rauchern/ Asbestexponierten
β-Carotin und Lungenkrebs
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Beta-Carotin, Obst und Gemüse und Lungenkrebsrisiko
Quintile of Intake
1 low 2 3 4
5 high
P value for
trend
Fruit beta-carotene 1.0 1.2 1.0 1.0 0.8 0.13
Placebo 1.0 0.8 0.7 0.7 0.6 0.003
Carotene and Retinol Efficacy Trial
Höhere Zufuhr von Obst und Gemüse sind mit einem geringeren Lungenkrebsrisiko assoziiert
Aber nur bei denen, die keine Vitamine bekamen!
Neuhouser et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009
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Heterozyklische Amine in gebratenem Fleisch
Rohes Fleisch
Gut durchgebratens
Fleisch
Sinha and Rothman Cancer Letters, 1999
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Zufuhr heterozyklischer Amine und Risiko von kolorektalen
Polypen
N=146 Cases N=228 Controls
Meat-derived HCA and mutagen database
PhIP Intake (ng/day) Total Mutagenic Activity in Meat
Median Values within Quintiles
Rela- tives Risiko
Sinha, CEBP 2001
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Risiko von kolorektalen Polypen gruppiert nach EPHX Exon 3 Genotyp und Zufuhr von gebratenem Fleisch
Wt Het Hzv(langs.)
0-1/W2-4/W
5+/W0
1
2
3
4
5
Odds Ratio
EPHX Exon 3 Genotyp
Fleisch-zufuhr
Ulrich et al, CEBP 2001
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Todesfälle durch Rauchen In Deutschland raucht jeder
3. Erwachsene
Jedes Jahr sterben in Deutschland mehr als 100.000 Menschen an den Folgen des Rauchens
Das sind 300 Menschen jeden Tag
Raucher sterben 10 Jahre frueher als Nichtraucher
DKFZ: WHO Collaborating Center on Tobacco Prevention, Dr. Pötschke-Langer
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Kinder und Jugendliche werden schnell abhängig
Deshalb: Einstieg verhindern!
Kinder stark machen
Vorbild sein
Schon wenige Zigaretten können innerhalb weniger Wochen abhängig machen
Je jünger der Jugendliche ist, umso schneller wird er oder sie süchtig
Immer weniger Jugendliche fangen mit dem Rauchen an Aber: Rund ein Sechstel der Jugendlichen raucht!
DKFZ: WHO Collaborating Center on Tobacco Prevention, Dr. Pötschke-Langer
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Tabakpräventionsstrategien und ihre Effekte auf das Rauchverhalten in
Deutschland
DKFZ: WHO Collaborating Center on Tobacco Prevention, Dr. Pötschke-Langer
Männer
Frauen
Jugendliche
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• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) Reduzierte Anzahl von Polypen
• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen
(OR~0.7) Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-,
Lungen-, Brust-, Prostata-, Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen
(4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d) • Molekulare Mechanismen COX-1, COX-2 andere
Die Aspirin Story
Baron 2003, Sandler 2003, DuBois, many others
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Effekte von Aspirin vs. Kontrolle auf Krebstod (during trial treatment periods):
gepoolte Analyse von 23.535 Patienten in sieben randomisierten Studien
Rothwell et al Lancet 2011
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Effekte von Aspirin auf die Krebsmortalitaet (gepoolte Analyse, ≥ 5 Jahre Follow-Up)
HR (95% CI) p value
Gastrointestinal Cancer
-Colorectal 0.41 (0.17-1.00) 0.05
-All 0.46 (0.27-0.77) 0.003
Non-Gastrointestinal Cancer
-All 0.76 (0.54-1.08) 0.12
All solid cancers 0.64 (0.49-0.85) 0.002
Haematological 0.34 (0.09-1.28) 0.11
All Cancers 0.62 (0.47-0.82) 0.001
Rothwell et al Lancet 2011
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Die Risikoreduktion für kolorektale Adenome mit NSAIDs ist auf eine Gruppe mit Wildtyp
COX-1 P17L Genotyp beschränkt
Wt/Wt
Het or var
No
Yes0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Odds Ratio
COX-1 P17L genotype
Regular,current use of NSAIDs
p for interaction =0.03
Ref
Ulrich et al. Cancer Epi, Biom, Prev 2004
0.61**
0.62**
0.78
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Wie können wir ASS/NSAIDs zum maximalen Nutzen in der
Krebsprävention einsetzen? • Risiko-Nutzen Abwägung auf die
Bevölkerungsgruppe eingestellt Gesunde gegenüber Menschen mit einer
Veranlagung (Beispielsweise UC, vorige Polypen)
• Nicht-genetische Risikofaktoren für Nebenwirkungen
• Genetische Faktoren
NSAIDs
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Take-home Message
• Krebs ist nicht gleich Krebs!!! • Krebsrisikofaktoren und das Potenzial für
Prävention ist für jede Krebsart anders! • Krebs betrifft fast alle Familien • Genetische Veranlagung spielt eine kleinere
Rolle • Gesundheitsverhalten eine grosse! • Wir haben viele Fortschritte in der
Behandlung gemacht. Nun gilt es Fortschritte in der Prävention
machen!
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Take-home Empfehlungen • Essen Sie gesund!!
Vielfalt Fleischarm, vor allem nicht geschwärzt Viel Gemüse und Obst Fettarm
• Bewegen Sie sich!! • Ein gesundes Körpergewicht ist viel Wert! • Rauchen = Stopp und unterstützen Sie den Kampf
gegen das Passivrauchen • Impfen Sie Ihre Töchter gegen HPV • Reduzieren Sie Alkoholkonsum • Beobachten Sie Ihren Körper und nehmen Sie
Vorsorgeuntersuchungen wahr
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Mit Dank an meine KollegInnen und MitarbeiterInnen
weltweit!
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• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) Reduzierte Anzahl von Polypen
• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen
(OR~0.7) Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-,
Lungen-, Brust-, Prostata-, Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen
(4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d) • Molekulare Mechanismen COX-1, COX-2 andere
Die Aspirin Story
Baron 2003, Sandler 2003, DuBois, many others
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Flossman et al,. Lancet 2007
• Langzeitbeobachtung im British Doctors Aspirin Trial and UK-TIA Aspirin Trial 300, 500 oder 1200 mg aspirin vs
control Endpunkt Darmkrebs
• Risikoreduction 10-14 Jahre nach der
Randomisierung • HR 0.51 (0.29-0.90)
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Empfehlungen zur Ernährung für die ganze Familie
Körpergewicht im Normalbereich halten - Übergewicht reduzieren
Vielseitige Kost Obst und Gemüse 5x am Tag! Fleischkonsum reduzieren, vor allem gut
durch, oder gar angekohltes Fleisch!! Weniger Fett, mehr pflanzliches Fett Eher nicht: geräuchert, gepökelt, stark
gesalzen Keine verdorbenen Lebensmittel Lokale Nahrungsmittel sind super!
Bitte gekühlt aufbewahren
Foto: McDonalds
Foto: DIfE
Modifiziert von DKFZ Stabsstelle Krebsprävention, Dr. Pötschke-Langer
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Was wissen wir zum Thema Sport und Krebs heute?
• Bewegungsarmut trägt zu etwa 15% der allgemeinen Krebsraten in Europa bei unabhängig von Übergewicht
• Sport und Bewegung bei Krebspatienten kann ohne Bedenken durchgeführt werden und hat positive Effekte
• Es gibt mehrere biologische Wirkmechanismen zum Zusammenhang Bewegung/Energy Balance und Krebsrisiko Hormonelle Faktoren, inkl. Östrogenspiegel,
Insulin/Glukose, Entzündung, Immunfunktion, DNA Reparatur, vitamin D
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Woran forschen wir am NCT? - Bereich Sport -
Um Krebs zu verhindern: Ist es besser etwas dicker zu sein, aber aktiv? … oder dünn, egal mit welchen Mitteln? Was sind die biologischen Wirkmechanismen? Messungen im Blut, Urin und auch direkt im
Fettgewebe Kann Sport bei Krebspatienten die Lebenserwartung steigern? Die Nebenwirkungen der Chemotherapie reduzieren? Kachexie verhindern? … oder kann Sport zum falschen Zeitpunkt zu viel
Stress verursachen?
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- Körperliche Aktivität und Krebs -
Was wissen wir?
Ein aktiver Lebensstil schützt vor allem gegen… • Brustkrebs • Darmkrebs • Prostatakrebs
Beobachtungsstudien zeigen:
Sport kann biologische Prozesse beeinflussen… • Hormone • Entzündungsprozesse • Stoffwechsel
Gründe:
…kann ein aktiver Lebensstil auch nach Krebs vor einem Wiederauftreten schützen …
• Brustkrebs • Darmkrebs
Vermutlich:
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Körperliches Training kann sicher mit Krebspatienten durchgeführt werden
Randomisierte Interventionsstudien zeigen:
Positive Effekte zeigen sich für: • Lebensqualität, Selbstwertgefühl • Kraft, Energie und Fatigue • Therapienebenwirkungen • Biomarker der Prognose
Aber:
• Primär Studien an Brustkrebspatientinnen • Hauptsächlich Ausdauertraining untersucht
- Körperliche Aktivität und Krebs -
Was wissen wir?
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Sport bei jeder Krebserkrankung?
Art, Dosierung und Zeitpunkt?
Wie genau wirkt Sport bei Krebserkrankten? (Psyche, Biomarker, etc.)
Individualisierte Sportprogramme für verschiedene Krebsarten?
Nachhaltigkeit: Wie wird Sport zum Bestandteil tägl. Lebens?
Effekte bei anderen Krebserkrankungen?
Biologische Wirkmechanismen?
Epidemiologie:
Intervention / Versorgung:
- Körperliche Aktivität und Krebs -
Welche Fragen sind noch offen?
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• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) • Reduzierte Anzahl von Polypen
• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung • Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen (OR~0.7) • Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-, Lungen-, Brust-, Prostata-,
Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien
• Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen (4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d)
• Molekulare Mechanismen • COX-1, COX-2 • andere
Die Aspirin Story
Baron 2003, Sandler 2003, DuBois, many others
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Flossman et al,. Lancet 2007
• Langzeitbeobachtung im British Doctors Aspirin Trial and UK-TIA Aspirin Trial 300, 500 oder 1200 mg aspirin vs
control Endpunkt Darmkrebs
• Risikoreduction 10-14 Jahre nach der
Randomisierung • HR 0.51 (0.29-0.90)
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Was ist Krebs? • Krebs = Gewebe, das unkontrolliert wächst und aus entarteten Zellen
besteht (bösartige Tumore) • Dazu muss es vielen Kontrollmechanismen entgehen und die Blutzufuhr sichern • Dringt in umliegende Gewebe ein (Invasion) • Kann im fortgeschrittenen Stadium Metastasen bilden wie Unkraut
• Warum stirbt man an Krebs? • Wachstum am falschen Platz kann Funktion von Organen beeinflussen (z.B.
Darmverschluss, Hirnmetastasen, Lebermetastasen) • Stoffe, die vom Krebs im fortgeschrittenen Stadium ausgeschieden werden, können
dem Körper schaden
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Krebsrisikofaktoren
30%
30%
5%
5%
5%
5%
5%3%
3%3% 2% 2% 1%1%
ERNÄHRUNG
RAUCHEN
Ortsgebundene Faktoren
Beruflich bedingte Faktoren
FAMILIÄRE KREBSGESCHICHTE
VIRUSINFEKTIONEN & andere biologische FaktorenGeburts-/wachstumsbedingte Faktoren
Reproduktive Faktoren
ALKOHOL
Sozioökonomischer Status
Umweltverschmutzung
Ionisierende/ultraviolette Strahlung
Medikamente/medizinische Behandlung
Salz/andere Zusätze/Verunreinigungen in Lebensmitteln
Quelle: Harvard Report on Cancer Prevention (1996) Volume 1: Causes of human cancer. Cancer Causes Control 7 Suppl 1: S3-S59
ERNÄHRUNG RAUCHEN
FAMILIÄRE KREBSGESCHICHTE
VIRUSINFEKTIONEN & andere biolog. Faktoren
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Aspirin
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• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) Reduzierte Anzahl von Polypen
• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen
(OR~0.7) Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-,
Lungen-, Brust-, Prostata-, Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen
(4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d) • Molekulare Mechanismen COX-1, COX-2 andere
Die Aspirin Story
Baron 2003, Sandler 2003, DuBois, many others
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Flossman et al,. Lancet 2007
• Langzeitbeobachtung im British Doctors Aspirin Trial and UK-TIA Aspirin Trial 300, 500 oder 1200 mg aspirin vs
control Endpunkt Darmkrebs
• Risikoreduction 10-14 Jahre nach der
Randomisierung • HR 0.51 (0.29-0.90)
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Von Aspirin zu COX-ibs – neue Wege der Krebsprävention?
• COXibs (celecoxib, rofecoxib) sind eher COX-2 spezifisch und wirken stark chemopräventiv (Bertagnolli 2006; Arber 2006; Baron 2006)
• Klinische Studien ~ 40% Reduktion des Wiederauftretens der Polypen ~ 50% Reduktion für fortgeschrittene Adenome Allerdings: Bedenken zur Toxizität:
• COXibs: Cardiotoxizität • Aspirin: GI Toxizität
• Kann Pharmakogenetik zu einer zielgerichteten Prävention mit NSAIDs beitragen? Massgeschneidert für die, die eine genetische
Veranlagung für maximalen Nutzen und minimale Toxizität haben?
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Prostaglandin dehydrogenase
Prostaglandin D2 synthase
Prostaglandin E2 synthase
Prostacyclin synthase
Thromboxane synthase
Prostacyclin (PGI2)
PGH2
Arachidonic Acid
COX-1 COX-2
Pro-inflammatory cytokines Growth Factors NFkB
5-HPETE
15-HPETE
ALOX5 + FLAP
Leukotrienes and other Eicosanoids
ALOX15
ALOX12 12-HPETE
NSAIDs
Peroxides
PGE2 Thromboxane A2 PGD2
Ulrich et al, Nat Rev Ca 2006
P Prostaglandin E2 receptors
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COX-1 Gen und SNPs R8W
L15-L16del
P17L L237M
Sequenced at SeattleSNPs
4 candidate SNPs
13 tagSNPs at r2=0.90; MAF=4%
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Die Risikoreduktion für kolorektale Adenome mit NSAIDs ist auf eine Gruppe mit Wildtyp
COX-1 P17L Genotyp beschränkt
Wt/Wt
Het or var
No
Yes0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Odds Ratio
COX-1 P17L genotype
Regular,current use of NSAIDs
p for interaction =0.03
Ref
Ulrich et al. Cancer Epi, Biom, Prev 2004
0.61**
0.62**
0.78
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Wie können wir NSAIDs zum maximalen Nutzen in der Krebsprävention
einsetzen? • Risiko-Nutzen Abwägung auf die
Bevölkerungsgruppe eingestellt Gesunde gegenüber Menschen mit einer
Veranlagung (Beispielsweise UC, vorige Polypen)
• Nicht-genetische Risikofaktoren für Nebenwirkungen
• Genetische Faktoren
COXib use
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Von Aspirin zu COX-ibs – neue Wege der Krebsprävention?
• COXibs (celecoxib, rofecoxib) sind eher COX-2 spezifisch und wirken stark chemopräventiv (Bertagnolli 2006; Arber 2006; Baron 2006)
• Klinische Studien ~ 40% Reduktion des Wiederauftretens der Polypen ~ 50% Reduktion für fortgeschrittene Adenome Allerdings: Bedenken zur Toxizität:
• COXibs: Cardiotoxizität • Aspirin: GI Toxizität
• Kann Pharmakogenetik zu einer zielgerichteten Prävention mit NSAIDs beitragen? Massgeschneidert für die, die eine genetische
Veranlagung für maximalen Nutzen und minimale Toxizität haben?
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Uebergewicht
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Energy balance
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Krebsentstehung