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The evolving treatment of ITPHow I treat ITPA. MatzdorffDpt. of Medicine, Asklepios Clinic UckermarkHematology, Oncology, Gastroenterology, Nephrology, Palliative [email protected]
Wann behandeln?Thrombozytenschwellenwert
2/27Freeman G, Hyde JS. Blood. 1952;7:311-25. Gaydos LA, et al. N Engl J Med. 1962;266:905-9.Lacey JV, Penner JA. Semin Thromb Hemost. 1977;3:160-74.Cortelazzo, et al. Blood. 1991;77:31-3.
1952: die Rekalzifizierungszeit istab <50.000 Thrombozyten/µLverlängert.
1962: Bei Leukämie-Patiententreten bei <20.000 Thrombozyten/µL schwere Blutungen auf.
1977: Bei ITP-Patienten tretenbei <10.000 Thrombozyten/µLschwere Blutungen auf.
1991: keine schweren Blutungenbei >30.000 Thrombozyten/µL.
aus Gaydos 1962
ImmunthrombozytopenieTherapie
3/27
150.000/µl
100.000/µl
50.000/µl
20-30.000/µl
ASH Leitlinie1996
ASH Leitlinie2010
Deutsche Leitlinie 2014
Consensus Report 2009
Die nächsten Studien
Wann behandeln?Thrombozyten zwischen 30.000 und 50.000/µL
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1George JN, et al. Blood. 1996;88:3–40.2BCSH. Br J Haematol. 2003;120:574–96.3Provan D, et al. Blood. 2010;115:168–86. 4Neunert et al. Blood. 2011;117:4190-207.
5Kühne T, et al. Haematologica. 2011;96:1831-7.
Die Leitlinien sagen:Patienten mit >30.000 Thrombozyten/μl bedürfen i.d.R. keiner Therapie.1-4
Persönlicher Kommentar: Die Therapieindikation sollte sich orientieren an:– der klinischen Blutungsneigung– Thrombozytenzahl– Krankheitsstadium (neu-diagnostizierte vs. persistierende vs. chronische ITP)– Bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese– Therapienebenwirkungen– Alter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien)– Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden)– Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung– Erfahrung des betreuenden Arztes / der Klinik in der Therapie der ITP– Patientenpräferenz, Psychosoziale Situation
TherapieBisher
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With minimal bleeding and even if platelet count is „zero“ offer watch&wait.
Consider patient preference
Diagnose ITP
Prednisone, Methylpred.Dexamethasone1st-Line
Severe bleeding → offer splenectomy
2nd-Line
Minimal or no bleedingOffer watch&wait
TRA, RituximabOL, Azathioprin, VincristinCyclophosphamide, MycophenolateOL
DanazoleOL, DapsoneOL, Combination, offer splenectomy but avoid splenectomy before month 12.
3rd-Line
Severe Bleeding+ i.v. Immunglobulins
Life threatening Bleeding+ Platelet Concentrate
+ TRA max. dose
Minimal or mild bleeding → splenectomy sparing therapy with TRAsOL,
RituximabOL
TherapieHeute
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Bei minimalen Blutungen und selbst bei niedrigsten Thrombozyten watch&wait
anbieten, Patienten-präferenz beachten
Diagnose ITP
Predniso(lo)n, Methylpred.Dexamethason1st-Line
2nd-Line
Bei minimalen Blutungenwatch&wait anbieten
RituximabOL, Azathioprin, VincristinCyclophosphamid, MycophenolatOL
DanazolOL, DapsonOL, Kombinationstherapie, Splenektomie anbieten
(Splenektomie nicht vor 12. Monat)
3rd-Line
Bei starken Blutungen + i.v. Immunglobuline
Bei vital bedrohlicher Blutung + Thrombozytenkonzentrat
+ TRA max. Dosis
In der Regel Thromopoetinrezeptor-Agonisten, selten Splenektomie (nur bei vitaler Indikation)
ImmunthrombozytopenieKortikosteroide - Prednison
7/27Pizzuto J, et al. Blood. 1984;64:1179-83McMillan. Ann Intern Med. 1997;126:307-314Godeau B, et al. Lancet. 2002;359:23-9Neunert C, et al. Blood. 2011;117:4190-207
Provan D, et al. Blood. 2010;115:168-86
ImmunthrombozytopenieKortikosteroide - Dexamethason
8/27Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349:831-6.Gillis S, et al. 1998;11:361-78.Matschke J, et al. Acta Haematol. 2016;136:101-7. Praituan W, et al. J Thromb Haemost. 2009;7:1036-8.
ImmunthrombozytopenieKortikosteroide - Dexamethason
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Dexamethason hat möglicherweise einen spezifischen Effekt auf T-Regulatorische Lymphozyten und Myeloide Suppressorzellen.1,2
1Ling Y, et al. Eur J Haematol. 2007;79:310–62Hou Y, et al. Blood. 2016;127:1587-973Din B, at al. Acta Haematol. 2015;133:124-8. 4Matschke J, et al. Acta Haematol. 2016;136:101-7.
5Wei Y, et al. Blood. 2016;127:296-302.6Bae SH, et al. Blood. 2010;116:Abstr.#36877Mithoowani S, et al. Lancet Haematol. 2016;3:e489-e96
Drei bisher veröffentlichte Vergleichsuntersuchungen deuten auf eineÜberlegenheit bei der Erstlinientherapie von Dexamethason im Vergleichzu Prednison (Langzeitremissionsrate Pred. 22-41% vs. Dex. 40-77%)3-5
während andere keinen Vorteil findet .6,7
1900 1920 1940 1960 1980 2000 2020
Thrombopoetinrezeptor-AgonistenEin Licht am Horizont?
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ITP-Therapien2009 Eltrombopag
2009 Romiplostim1999 Rituximab
1994 Dexa1986 Anti-D
1981 i.v. IG1974 Vincristine
1971 Cyclophosphamide1966 Azathioprin
1956 Prednisone1916 Splenectomy
1910 Platelet transfusion
Immunsuppressive therapien
Die Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Eltrombopag (Revolade®) und Romiplostim(Nplate®) sind seit 2009 in der Bundesrepublik zur Therapie der chronischen ITPzugelassen.
Seit 2016 sind beide auch vor Splenektomie zugelassen.
Seit 2016 ist Eltrombopag auch bei Kindern zugelassen. Für Romiplostim ist dieZulassung beantragt.
Wenn durch Kortikosteroide keine dauerhafte Remission erreicht werden kann,sollten TRAs als 2nd-Line Therapie angeboten werden. Neben der Blutungsneigungund der Thrombozytenzahl sollen weitere Entscheidungsfaktoren und insbesondereauch die Patientenpräferenz mit berücksichtigt werden.
Thrombopoetinrezeptor-AgonistenIndikation und Dosierung
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Die Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Eltrombopag (Revolade®) und Romiplostim(Nplate®) sind seit 2009 in der Bundesrepublik zur Therapie der chronischen ITPzugelassen.
Seit 2016 sind beide auch vor Splenektomie zugelassen.
Seit 2016 ist Eltrombopag auch bei Kindern zugelassen. Für Romiplostim ist dieZulassung beantragt.
Wenn durch Kortikosteroide keine dauerhafte Remission erreicht werden kann,sollten TRAs als 2nd-Line Therapie angeboten werden. Neben der Blutungsneigungund der Thrombozytenzahl sollen weitere Entscheidungsfaktoren und insbesondereauch die Patientenpräferenz mit berücksichtigt werden.
Thrombopoetinrezeptor-AgonistenIndikation und Dosierung
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Die Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Eltrombopag (Revolade®) und Romiplostim(Nplate®) sind seit 2009 in der Bundesrepublik zur Therapie der chronischen ITPzugelassen.
Seit 2016 sind beide auch vor Splenektomie zugelassen.
Seit 2016 ist Eltrombopag auch bei Kindern zugelassen. Für Romiplostim ist dieZulassung beantragt.
Wenn durch Kortikosteroide keine dauerhafte Remission erreicht werden kann,sollten TRAs als 2nd-Line Therapie angeboten werden. Neben der Blutungsneigungund der Thrombozytenzahl sollen weitere Entscheidungsfaktoren und insbesondereauch die Patientenpräferenz mit berücksichtigt werden.
Thrombopoetinrezeptor-AgonistenIndikation und Dosierung
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Thrombopoetinrezeptor-AgonistenWirksamkeit
Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355:1672-81. Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135:547-53. Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371:395–403. Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373:641–8.Saleh MN, et al. Blood. 2013;121:537-45.
Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e315-25. Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386:1649-58. Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388:45-54. Neunert CE, et al. Blood. 2013;121:4457-62.
Cheng G, et al. Lancet. 2011;377:393-402. Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157:249–277 Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177:475–80Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. #1054
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Thrombopoetinrezeptor-AgonistenWirksamkeit
Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355:1672-81. Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135:547-53. Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371:395–403. Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373:641–8.Saleh MN, et al. Blood. 2013;121:537-45.
Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e315-25. Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386:1649-58. Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388:45-54. Neunert CE, et al. Blood. 2013;121:4457-62.
Cheng G, et al. Lancet. 2011;377:393-402. Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157:249–277 Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177:475–80Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. #1054
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Thrombopoetinrezeptor-AgonistenWirksamkeit
Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355:1672-81. Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135:547-53. Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371:395–403. Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373:641–8.Saleh MN, et al. Blood. 2013;121:537-45.
Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e315-25. Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386:1649-58. Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388:45-54. Neunert CE, et al. Blood. 2013;121:4457-62.
Cheng G, et al. Lancet. 2011;377:393-402. Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157:249–277 Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177:475–80Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. #1054
Pädiatrische ITPWatch&Wait bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP?
Heitink-Polle KMJ, Uiterwaal CSPM, Porcelijn L, et al. Treatment withIntravenous Immunoglobulin Does Not Prevent Chronic ImmuneThrombocytopenia in Children: Results of a Randomized Controlled Trial. Blood2016;128(22):Abstr. #866
TIKI-Studie = Treatment with or without IVIG for Kids with ITP, multizentrisch,randomisiert
Fragestellung
Kann bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP durch die Gabe von i.v.Immunglobulinen die Entwicklung einer chronischen ITP verhindert werden?
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Die Hauptaussage der Studie war eigentlich, dass IVIG eine chronische ITPnicht verhindert.
Persönliche Meinung
− Bisher war es ein Paradigma der pädiatrischen Hämatologie, dass Kinder mitneu-diagnostizierter ITP und niedrigen Thrombozyten solange nicht behandeltwerden, wie sie nicht ernsthaft bluten.
− Jetzt sieht man, dass diese Watch&Wait Strategie doch nicht ganz ohneRisiken ist.
− Man muss diskutieren, ob nicht doch eine Therapie mit IVIG in den ersten 4-6Wochen sinnvoll ist, zumindest bei Werten unter 20.000/µL.
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Pädiatrische ITPWatch&Wait bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP?
To treat or not to treat?Die Sicht des Arztes
Lambert MP, Grace RF, Neunert C, et al. Physician Factors Determining Treat-ment Decisions in Selecting Second Line Agents for Pediatric ITP. Blood 2016;128:Abstr. #1008
HintergrundDie Studie untersucht die Gründe für die Wahl der 2.-Linien Therapie beipädiatrischen ITP-Patienten.
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Wichtigste Faktoren für Wahl
einer bestimmten Therapie%
Patientenwunsch 40
Remissionswahrscheinlichkeit 38
Nebenwirkungsprofil 36
Wirksamkeit 27
Langzeit-Toxizität 33
einfache Applikation 30
Guideline Empfehlung 2
Vertrautheit mit Therapie 28
keine Patientenbezogenen Faktoren angegeben
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To treat or not to treat?Die Sicht des Arztes
Guideline-Empfehlungen spielen keine Rolle
Selbst der Patientenwunsch spielt nur in weniger als der Hälfte der Fälle eine wichtige Rolle.
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2010 2011 2012 2013 2014 2015 20160
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2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
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2027Alle
Abstracts„Reality“
Leitlinie vs. RealitätHäufigkeit des Begriffs „Reality“ in ASH Abstracts
Die Therapieadhärenz ist miserabel.Die Therapieadhärenz ist miserabel.
Bei Allen!
Patientenadhärenz und Compliancein der klinischen Praxis
22/27Wikipedia: Die Sinus-Milieus sind eine vom Markt- und Sozialforschungsunternehmen Sinus-Institut entwickelte Gesellschafts- und Zielgruppen-Typologie, die auf sozialen Milieus basiert. Siewird zu den bedeutendsten Ansätzen in der Zielgruppenforschung gezählt.
Traditionelles Milieu Bürgerliche
Mitte
Hedonisten
Sozial-ökologi-isches Milieu
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1. Leitlinien werden als schwer verständlich, praxisfern und zu lang emp-funden.
2. Es gibt zu viele Leitlinien, man muss sich auf einige wenige beschränken.3. Patienten in den zugrunde liegenden Studien sind häufig jung und fit.4. Die meisten Leitlinienempfehlungen beruhen immer noch auf Experten-
konsens.5. Leitlinien reflektieren die Praxisrealität des Gesundheitssystems der USA.6. Leitlinien werden als Fremdbestimmung durch eine kleine Gruppe akade-
mischer Experten empfunden.7. Leitlinienautoren könnten eine zu große Nähe zur Pharmaindustrie haben.8. Leitlinienempfehlungen sind gut für große Zentren, nicht für die „Praxis
Bülowbogen“.9. Leitlinien werden zur Durchsetzung sozialrechtlicher Ansprüche zweckent-
fremdet oder zum Nachweis von Behandlungsfehlern gegen den Arztselber gewandt.
10.Bisher fehlt die wissenschaftliche Evidenz, dass die zentrale Produktionvon Leitlinien die Qualität der Versorgung tatsächlich verbessert.
11.Gender: Leitlinienempfehlungen werden von Ärzten oft als wenigerverbindlich empfangen, als von Ärztinnen.
LeitlinienKeiner liebt sie!
1. Die empfohlene Therapie wird als zu komplex empfunden.2. Sie erfordert eine Umstellungen der Lebensgewohnheiten.3. Häufige Arzttermine, Wartezeiten und Aufwand für Transport, Zuzahlungen,4. Kurze Therapien werden bevorzugt.5. Bei langen Therapien werden selbst milde Nebenwirkungen zum Problem.6. Sozioökonomischer Status, kultureller Hintergrund, pers. Anschauungen und
Angst (z.B. vor Spritzen)7. Bevorzugung individueller Betreuung durch einen „Arzt des Vertrauens“ vs. Häu-
fig wechselnde, meist junge Ärzte oder ärztliches Hilfspersonal in großen Kliniks-ambulanzen und Studienteams, mit z.T. auch widersprüchlichen Aussagen.
8. Unterschiedliche Bewertung von Nutzen und Risiken in unterschiedlichen Le-benssituationen− lebensbedrohlich krank vs. leicht erkrankt,− starke – geringe Symptome− alt – jung,− gesund – „frail“− alleinstehend – sozial eingebunden (Kinder/Partner)− vorwärtsgewandt - depressiv
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LeitlinienWas denkt der Patient?
In der Bundesrepublik nehmen ca. 1000 Ärzte an der vertragsärztlichenhämato-onkologischen Versorgung teil.
Wenn man die epidemiol. Zahlen der ITP zugrunde legt, sieht jeder niedergel.Hämato-Onkologe zwischen 1 und 3 Neupatienten pro Jahr. Die Zahlenhämatol. Kliniksabteilungen sind vergleichbar.
In gut versorgten Regionen (z.B. Bremen 1,6 Hämato-Onkologen auf 100.000Einwohner) dürfte die Zahl der Neupatienten pro Hämato-Onkologe niedrigerliegen, in schlecht versorgten Regionen (z.B. Brandenburg 0,6 Hämato-Onkologen auf 100.000 Einw.) höher.
Die ITP-Patientenzahlen der Kliniken und selbst von Fachärzten liegen somitdeutlich unter den Zahlen, die bei anderen Erkrankungen (z.B. Hämophilie)für die Erlangung und Aufrechterhaltung der fachlichen Befähigung und einerqualitativ hochwertigen Versorgung als notwendig angesehen werden (ca. 40-100 neue Fälle pro Jahr).
ITP ist eine „Orphan Disease“
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Jahn R, et al. IBES Diskussionsbeitrag 193, Feb. 2012Schulz et al. Berlin 2015 www.versorgungsatlas.deJoynt KE, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:890-7Landon BE, et al. J Gen Intern Med. 2002;17:12-22
Bundesministerium für Gesundheit. BAnz. Nr. 73 (S. 4003) vom 18.04.2007Ross JS, et al. N Engl J Med. 2010;362:1110-8.
Epidemiologie: Mit >2000 Neuerkrankungen pro Jahr und >1000 neuenchronischen Patienten ist die ITP nicht häufig, aber auch nicht irrelevant.
Pathophysiologie: neben den bekannten, durch Thrombozytenautoantikörperinduzierten Abbau, treten neue Mechanismen: Aschwell-Morell-Rezeptor-Weg,Immundysregulation, T-Lymphozyten, Thrombopoetinmangel, etc.
Diagnostik: es wird zuviel punktiert und zuwenig mikroskopiert.
Therapie: 1. Predniso(lo)n vs. Dexa2. Thrombopoetinrezeptor-Agonisten sind im Praxisalltag angekommen.
Leitlinie vs. “Reality”: Sozioökonomische Mileus beachten! Adhärenz/Com-pliance beachten!
Plädoyer für
Zusammenfassung
ITP-Zentren
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