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Codice progetto: 5BQM3Y5

Test C4D per la diagnosi precoce dell’Alzheimer: Studio Pilota del Progetto Regionale

Living Labs in Terra di Bari

Risultati su biomarcatori ed indicatori socio-demografici Prof. Nicola Antonio Colabufo

Presidente dello spin-off BIOFORDRUG srlDipartimento di Farmacia–Scienze del Farmaco

- il pensiero astratto - la capacità critica- il linguaggio- orientamento topografico

Demenza

• Disturbo delle funzioni intellettive acquisito e di natura organicacon compromissione della memoria a breve ed a lungo termine...

...e una delle attività mentali primarie

con significativa interferenza nell’attività lavorativa e nelle relazioni interpersonali

Demenza o demenze?

60%

20%

20%

Alzheimer e determinanti genetici...noti

Alzheimer e suoi determinanti di frontiera

ATP7A (Chr X) ATP7B (Chr 13) RameGlicoproteina P

PSEN-1 > 50 mutazioniPSEN-2 > 3 mutazioni

APP : aa717 “London mutation”

Aβ42>Aβ40

Link tra ione rameico libero e malattia di Alzheimer

Longitudinal prognostic value of serum "free" copper

in patients with Alzheimer disease

Squitti et al. 2009, 72, 50-55

Biomarkers for the early diagnosis of Alzheimer’s disease:

the challenge of XXI century

Contino et al.;2013, 2, 13-30

Bimodal-hybrid heterocyclic amine targeting

oxidative pathways and copper mis-regulation in

Alzheimer's disease.

Gonzales et al. 2014

Metal and complementary molecular bioimaging in Alzheimer's disease.

Braidy et al. 2014

Coppe subtype of Alzheimer's disease (AD): Meta-analyses, genetic studies and

predictive value of non-ceruloplasmim copper in mild cognitive impairment

conversion to full AD.

Squitti et al. 2014

Age-Associated Changes of Brain Copper, Iron, and Zinc in Alzheimer's Disease

and Dementia with Lewy Bodies.

Graham et al. 2014

Low-copper diet as a preventive strategy for Alzheimer's disease.

Squitti et al. 2014Characterization of new specific copper chelators as potential drugs for the

treatment of Alzheimer's disease.

Nguyen et al. 2014

Link tra ione rameico libero e malattia di Alzheimer

Il Rame dagli alimenti e dall’acqua

Le vie del Rame

Rame e... APP

Rame e... APOE

Rame e...Zinco

Rame e... Memoria Molecolare

Kunitz Protease Inhibitor Domain

Copper Binding Domain

Growth Factor Like Domain

Central APP Domain

APP Intracellular C-terminal Domain

Trans Membrane Domain

Rame e APP

via Non-amiloidogenica via Amiloidogenica

+

Resveratrolo

-

AGE

SIRT 1

Rame e APOE

ATP7A (Chr X) ATP7B (Chr 13)

RAME

APO-E2; APO-E3; APO-E4

APOE-2: Cys-112 e Cys-158

APOE-3: Cys-112 e Arg-158

APOE-4: Arg-112 e Arg-158Zn++

E2 > E3 >> E4

Il legame Zn++ è stabilizzante per il complesso APO-E (lipidato)-Ab.In assenza di Zn++ APO-E tende a perdere un frammento N-terminale

importante per il binding recettoriale LRP

Rame e Zinco

Tioneina

Metallotioneina

[Zinco] bassa

in cellula

[Zinco] alta

in cellula

Rame e Zinco

Rame e Memoria Molecolare

Cu++

Cu++

Cu++

Cu++

Probe

lex (380 nm) lem (495 nm)

PCT/EP2012/072063

METHOD AND KIT FOR DETERMINATION OF FREE COPPER IN SERUM

Studio pilota - Setting

Popolazione di riferimentoSoggetti in carico ai MMG della provincia di Bari nel periodo

luglio-settembre 2014

•Campione rappresentativo di MMG

210 soggetti con uno o più fattori di rischio per AD età compresa tra i 55 e i 64 anni

• Valutazione Psicodiagnostica da parte dei rater (psicologi clinici)• Prelievo Ematico per il dosaggio del rame sierico (C4D)

Fattori di rischio non

modificabili

familiarità

Fattori di rischio modificabili

ipertensione

Ipercolesterolemia

diabete mellito

depressione

dipendenza da alcol

dipendenza da fumo di

sigaretta obesità

Studio Pilota - Criteri di reclutamento

La valutazione effettuata tramite un idoneo set di strumenti di

rilevazione delle caratteristiche sociodemografiche, assistenziali

e cliniche del collettivo di riferimento:

• Questionario raccolta anamnestica

• M.I.N.I. (International Neuropsychiatric Interview M.I.N.I. Plus

vers. 5.0.0 di Sheehan et al., 1998) per la valutazione clinica

psicopatologica

• Short Form 36 (Short Form 36 Health Survey Questionnaire di

Ware, Sherbourne, 1992), per la valutazione della qualità della

vita

• Dosaggio del rame sierico C4D.

Studio pilota - Strumenti di assessment

Studio pilota – Prime evidenze

• Il 21% del campione ha riportato valori positivi del test C4D (e quindi unamaggiore probabilità di sviluppare l’AD nei prossimi 5 anni).

• Utilizzando l’approccio frequentista classico (confrontando le % ottenutenei fattori tra valori positivi e normali) emerge come statisticamentesignificativo solamente il fattore della Familiarità (fattore di rischio nonmodificabile).

Positivi

(n = 45)

Normali

(n = 165)

Familiarità demenza

Si 68.9% 47.9%

No 31.1% 52.1%

Studio pilota – Rete bayesianatra Fattori e [Cu++]

FAMILIARITA’

• In presenza di familiarità laprobabilità di avere valori positiviaumenta del 7% (passando dal 21 al28%).

DIABETE• Pazienti che hanno il diabete (esono trattati) si ha una riduzione acascata della probabilità di valoripositivi del 2% (arrivando ad unvalore del 19%).

In presenza di diabete la probabilità difamiliarità si riduce drasticamente(passando dal 52 al 36%).

Link tra Diabete e malattia di Alzheimer

Conversion of Mild Cognitive Impairment to Dementia

among Subjects with Diabetes:

A Population-Based Study of Incidence and Risk Factors with Five Years

of Follow-up.

Ma et al. 2014

Insulin-like growth factor 2 reverses memory and

synaptic deficits in APP transgenic mice.

Pascual-Lucas et al. 2014

Insulina spray

microPET

via Non-amiloidogenica via Amiloidogenica

-

AGE

SIRT 1

Rete bayesiana tra variabili socio-demo e ValoriMicro

Lo stato civile rappresenta il fattore che maggiormente influenza l’andamento deilivelli di rame, rappresentando una sorta di contenimento alla probabilità di AD.Infatti in presenza di pazienti coniugati al momento dell’intervista riscontriamouna probabilità di valori positivi del 19% (2 punti percentuali in meno diprobabilità), ma molto più emblematica in tal senso è la probabilità di coloro chepresentano un altro stato civile (vedove/i, divorziate/i o single), che fannoregistrare una probabilità quasi raddoppiata di valori positivi e pari al 38%.

Prospettive terapeutiche

Chelanti del Rame

Sali di Zinco

Clioquinolo

Clioquinol promotes the degradation ofmetal-dependent amyloid-β (Aβ) oligomersto restore endocytosis and ameliorate Aβtoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar18;111(11):4013-8.

Prossimo Evento

A cento anni ho perso un po' la vista, molto

l'udito. Alle conferenze non vedo le

proiezioni e non sento bene. Ma penso più

adesso di quando avevo vent'anni. Il corpo

faccia quello che vuole.

Io non sono il corpo: io sono la mente.

Rita Levi Montalcini

Dipartimento di Farmacia–Scienze del Farmaco

ARES Puglia

Associazione Alzheimer Bari

Medici di Base

Neurologia “Di Venere”

Neurologia “Miulli”

Collaboratori per la Parte Statistica e Valutazione Psicologica

Canox4Drug spa

….e in modo particolare

Roberto Perrone, Francesco Berardi, Marcello Leopoldo, Marialessandra Contino,

Mauro Niso, Mariangela Cantore, Elena Capparelli, Maria Grazia Perrone, Laura Zinzi, Carmen Abate,

Enza Lacivita, Savina Ferorelli, Imane Ghafir El Idrissi.