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TERATOGENESI
inizio XIX sec. teratologia sperimentale
moderna inizia con Saint Hilaire e figlio
(studi su embrioni di pollo)
fine XIX sec. Camille Dareste
prima malformazione epidemica descritta
da Gregg nel 1941
1961 caso talidomide
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Principi di teratologia proposti da Wilson
suscettibilità ad un agente teratogeno
dipende dal genotipo del concepito,
dall’interazione con fattori ambientali,
dallo stadio di sviluppo, dal tempo di
esposizione.
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Principi di teratologia proposti da Wilson
Agenti teratogeni agiscono con meccanismi specificiNatura del composto determina l’effetto avverso che può avere 4 manifestazioni: morte, malformazione, ritardo di crescita, deficit funzionali (gravità e frequenza dipendono dalla dose)
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DATI SULL’UOMO
E’ stato stimato che meno del 50% di tutte le gravidanze risultano nella nascita di un neonato completamente normale
Cause: genetiche (15-25%), condizioni materne (4%), infezioni materne (4%), agenti chimici o influenze ambientali (<1%), cause ignote (la maggior parte)
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Talidomide
- ipnotico sedativo somministrato in
gravidanza come antinausea e antivomito
- 5850 bambini nati con amelia o
focomelia
-effetto teratogeno tra il 20°e il 36° giorno
dopo la fecondazione
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Talidomide
Meccanismo: effetti sull’angiogenesi, danno
ossidativo sul DNA, alterazioni della funzione
immunitaria
Recentemente la FDA ha approvato l’uso per
il trattamento del mieloma multiplo. Altri
impieghi: ulcere orali in pazienti con AIDS,
complicanze infiammatorie nella lebbra.
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Dietilstilbestrolo (DES)
stimolatore di sintesi placentare di
estrogeni e progestinici (indicazione
terapeutica: prevenzione aborto)
adenocarcinoma nelle figlie, anomalie
sistema riproduttivo nei figli
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Etanolo
sindrome fetale da etanolo (FAS)
alterazioni cranio-facciali, ritardo di
crescita, ritardo di sviluppo
psicomotorio ed intellettuale
effetti fetali da alcol (FAE)
ridotto peso corporeo, alterazioni
FAS attenuate
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Fumo
aumentata incidenza di aborti spontanei, morte improvvisa neonatale, alterazioni comportamentali, ridotto peso alla nascita
nicotina: neuroteratogena
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Cocaina
anestetico locale, blocca re-uptake
neuronale di catecolamine e serotonina
(vasocostrittore, stimolante centrale)
parti prematuri, microcefalia, peso ridotto
alla nascita, irritabilità, inappetenza,
epilessia, morte improvvisa
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Retinoidi
acido 13 cis retinoico indicazione
terapeutica: acne cistica grave
gravi malformazioni al viso, cuore,
arti, SNC, scheletro
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Acido valproico
anticonvulsivante
probabilità pari a 1,2% di spina
bifida
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Tossicologia dello sviluppo
fecondazione
pre-impianto
post-impiantogastrulazioneorganogenesiperiodo fetale
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Effetti dell’esposizione ad uno xenobiotico
embrioletalitàmalformazioni ritardo di crescitadeficit funzionali
effetti interconnessi, effetto dose-risposta,soglia
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Meccanismi alla base della teratogenesi
alterata integrità o funzione degli acidi nucleici, alterazioni cromosomiali, alterata mitosi, ridotto apporto di precursori o substrati, ridotto supplemento energetico, alterate caratteristiche di membrana, inibizioni enzimatiche
risposta patogenetica unica: ridotta proliferazione cellulare, morte cellulare, alterata interazione tra cellula e cellula
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Fattori che determinano la teratogenesi
Compartimenti: materno (variazioni di ADME durante la gravidanza) placentare (funzioni di barriera, trasporto, metabolismo)
embrionale (bersaglio “attivo”)
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Effetti teratogeni
diretti
indiretti (risultato di un effetto tossico sui compartimenti materno o placentare)
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Condizioni materne che possono dare effetti teratogeni
genetiche (es. labiopalatoschisi)
patologiche (ipertensione, diabete incontrollato, infezioni)
dietetiche (malnutrizione)
stress
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Tossicità placentare
provata per circa 50 xenobiotici tra cui metalli, fumo di sigaretta, etanolo, cocaina, salicilato di sodio
si esplica con necrosi, ridotto flusso sanguigno, ridotto trasporto di nutrienti al feto
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Tossicità materna
effetto tossico sulla madre provoca sofferenza fetale (ridotto apporto di nutrienti, ridotto flusso sanguigno)
es. diflunisal, fenitoina, etanolo
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Modelli di studio di teratogenesi
test in vitro
uova fecondate, blastocisti, embrioni porzioni embrionali, organi (altri organismi Hydra attenuata)
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Modelli di studio di teratogenesi
test in vivo
almeno due specie (roditore, non roditore)
almeno tre dosaggi
eventuali test specifici
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Estrapolazione all’uomo
valutazione del livello atteso-tollerabile di esposizione
prevenzione controlli medici informazionesomministrazione controllata di farmaci