Terapia fetala prezent si perspective

Terapia fetala prezent si perspectiveProf. Dr. Radu VladareanuClinica de Obstetrica si GinecologieSpitalul Universitar de Urgenta EliasBucuresti

Fetal anemiaFetal hemoglobin15Gestation (wks)20253035400481216FetusMother

4-12-10-8-6-4-2024Fetal hemoglobin (Delta SDs)-2-10123456MCA-PSV (Delta SDs)Middle cerebral artery96%MCA peak systolic velocity (cm/s)204060801001202025303540Gestational age (wks)0MeanMean +1.0 SDsMean -1.0 SDsMean -1.5 SDsMean -2.0 SDsMean +1.5 SDsMean +2.0 SDsHb >- 6 SDsRed Cell IsoimmunizationPrediction of fetal anemia

5

Fetal blood transfusionRed Cell Isoimmunization

6Hernia diafragmatica congenitala

Incidenta 1/3000 1/5000 n.n.Tipuri: Bochdaleck: defect postero-lateral stang (80%), drept (15%) sau bilateral (5%) Morgagni : rara (1 2%), defect anterior, retrosternal, micOrgane herniate:stanga: stomac, splina, colon dreapta: ficat, vezica biliarastomacHernia diafragmatica congenitala

PrognosticHerniere precoce hipoplazie pulmonara bilaterala deces herniere tardiva compresie a parenchimului pulmonar normal herniere post-natala prognostic bunPrognostic:Calcularea LHR (lung heart ratio)Raportarea la circumferinta craniana

LHR > 1,1 supravietuire > 60%LHR < 0,7 supravietuire < 5%

Hernia diafragmatica congenitalaLung area to head circumference ratio (LHR)

LHR=AP diam. X Tr. diam.H.C.Metkus P. A. et al. 1996LHR < 0,6 = 100 % deaths LHR > 1,35 = 100% survivalLHR 0,6-1,35 = 61% survival LHR + liver up = better predictor in comparison to LHR (O.R. 26,6 vs O.R. 3,3) Jani J. et al. 200610From 12 to 32 wksthere is a 16-foldincrease in lung areain comparison to a4-fold increase of HC

L.H.R. : limits3. Technical limits

Peralta CFA et al, 20054. Dependent from GAMetkus et al.Lipshutz et al.Laudy et . almean LHR in survivors1,331,461,78mean LHR in deaths0,871,051,02No uniform reference values2. Mathematical limitsRatio between square and linear measurementsPeralta CFA et al, 200511Predictors of pulmonary hypoplasiaProportion of the cardiac ventriclesAmniotic fluid volumeMediastinal shiftPosition of the stomachLung to head ratio (LHR )Observed to expected LHR ( O/E LHR)3D pulmonary volumeMRI pulmonary volumeDirectIndirect12CDH: factors influencing the outcomeLocation84% left sided13% right sided2% bilateral1% agenesis, eventration

Associated anomalies 40%50-70% survival ratePoor outcome13Left sided isolated CDH: factors influencing the outcomePulmonary hypoplasiaFewer alveoliThickened alveolar wallsIncreased interstitial tissueDiminished gas-exchange surface area

Pulmonary hypertensionReduced number of vesselsAdventitial thickeningMedial hyperplasiaBoth lungs affected (ipsilateral > controlateral)

14DiagnosticEvidentierea stomacului/anse intestinale pe sectiunea toracica de 4 camere

- cord deplasat la dreapta

70% forma izolata15% an. cromozomiale15% alte malformatii

Hernia diafragmatica congenitala

Hernia diafragmatica congenitalaTerapia in utero

Chirurgie completa de reducere a organelor herniateObstructie traheala pe cale chirurgicalaClip trahealBalonas Izolare chirurgicala a traheei fetale in vederea plasarii unui clip17Prima incercare de interventie deschisa in 1986, prima reusita in 1989Initial se tenta interventie completa, constand in reducerea organelor herniate in abdomen, refacerea defectului diafragmatic cu un patch sintetic si chirurgie abdominala constand in plasarea unei plase pentru creearea de spatiu suplimentar intraabdominal. Procedura a fost abandonata, deoarece un studiu a aratat ca mortalitatea este extrem de ridicata si avantajele nu sunt mai mari decat in cazul in care aceasta interventie se face postnatalProcedura a fost inlocuita cu aplicarea de clipuri pe trahee in vederea ocluzionarii complete, iar apoi cu introducerea unui balonas (clipul deteriora traheea), tot prin histerotomie

fetoscoptraheebalonas

Terapia in utero18In cele din urma, destul de repede, este aplicata calea minim invaziva, fetoscopica, utilizand tehnica de intubare a anestezistilor. Meritul de a o introduce in practica si a o aplica pe scara larga ii apartine lui Nicolaides, in timp ce primul care a efectuat o cura completa ex utero a HCD este Harrisson

Epiglottis

Vocal cords

Tracheal rings

Terapia in utero

Terapia in uteroFETO20Tehnica presupune introducerea transuterina a unuitrocar sub anestezie locala, prin care se introduce un fetoscop flexibil. Se repereaza gura, se patrunde pana la nivelul glotei, care este depasita, printre corzile vocale pana in trahee. Aceasta se recunoaste dupa inelele cartilaginoase. Imediat la acest nivel se umfla balonasul, cu un volum prestabilit de lichid, fara a tensiona traheea si fara a lasa spatii prin care lichidul pulmonar poate reflua si astfel procedura devine inutila.Balonasul e usor reperabil ecografic. Se scoate cu ajutorul laringoscopului imediat dupa nastere. S-a incercat decomprimarea sa prin punctie ghidata ecografic inainte de nastere, dar in acest caz, desi dezumflat, este oricum necesar a fi scos din trahee ulterior.Acumularea intrapulmonara de lichid de secretie al pneumocitelor I reexpansiune pulmonaraLa nastere : volum pulmonar normal, dar nr. mic de pneumocite II deficit in surfactant Mecanismul reexpansiunii pulmonare

Calcularea momentului procedurii peste 32 SA21In ciuda entuziasmului initial, s-a constatat ca acesti copii, desi au un volum pulmonar normal la nastere, prezinta inmajoritatea cazurilor fenomene de adaptare respiratorie destul de severe. Astfel, in lichidul intrapulmonar s-a constatat prezenta unui numar redus de pneumocite II, producatoare de surfactant in favoarea pneumocitelor tip I. Cu cat procedura este practicata mai devreme, cu atat deficitul este mai mare. Asa incat sunt doua variante: fie se afce mai tarziu, dupa 32 34 SA, fie se incearca indepartarea obstructiei cu cateva saptamani inainte de nastere, ceea ce nu e fezabil.Teratomul sacro-coccigianTumora cu dezvoltare presacrala, formata dintr-o mare diversitate celulara (nodulul Hensen)

Incidenta cea mai frecventa tumora 0,25 0,28/10.000 n.n. raportul M/F =

18% dintre copii asociaza alte malformatii

22Tumora are in componenta celule cu originea in toate cele trei straturi germinale.Se dezvolta pericocigian deoarece la acest nivel se gaseste cea mi mare concentratie de celule primitive (nodulul lui Hensen format din celule pluripotente)PrognosticMajoritatea sunt histologic benigneComplicatii: restrictie de crestere intrauterina, prematuritatecomplicatii distocicefurt vascularinsuficienta cardiaca hidropsTeratomul sacro-coccigian

Diagnostic ecograficEvaluarea prognosticuluiIdentificarea pediculului vascularTeratomul sacro-coccigian

Teratomul sacro-coccigianTerapie in utero

TehnicaExteriorizarea jumatatii inferioare reperarea anusuluiIncizie posterior de sfincterul analDisectie digitala a tumoriiLigatura pediculului vascular15 20 minute26Atentie la a nu leza sfincterul analDisectia trebuie sa fie rapida, pana la pedicul, care se ligatureaza. De obicei este o unica sursa vasculara importanta, de presiune joasa, ce trebuie identificata preoperatorComplicatii operatorii:

Decolare placentaraDecompensare cardiacaTravaliu prematurTerapie in utero27Eliminarea unui volum mare tumoral poate determina contractarea uterului pe un continut mai mic decolare placentaraEliminarea tumorii poate duce la decompensare cardiaca in post-op imediat, prin modificarea conditiilor hemodinamiceMielomeningocelul

Cea mai comuna forma de defect neuralIncidenta : 1/2000 n.n. Disabilitati asociate:ParaplegieIncontinenta sfincterianaDisfunctie sexualaHidrocefalieTulburari cognitive

Cauza MielomeningocelulLezarea iritativa a tesutului neural expus

MielomeningocelulTehnica1987 Bruner abord fetoscopic acoperirea defectului cutanat printr-un grefon in doua cazuri - cei doi copii s-au nascut la 28 si 35 SA - fara beneficii neurologice evidente1998 Adzick chirurgie deschisa 23 SA beneficiu neurologic net Mielomeningocelul

Terapie in uteroCopilul: Samuel AlexanderOperatie facuta la 23 SA, nascut in decembrie 2003Medicul Bruner

Fotografie de cariera, a fost principalul argument la interzicerea avortului in Irlanda Terapie in uteroShuntul ventriculo-amniotic= realizarea unei comunicari intre sistemul ventricular si cavitatea amniotica

ConditiiCariotip normalExcluderea altor malformatii SNC

Shuntul ventriculo-amnioticTehnicaReperarea celei mai dilatate regiuniPlasarea sub ghidaj ecografic a unui cateter de tip pig tailShuntul ventriculo-amnioticReexpansiune cerebrala36Tehnica a fost introdusa in practica in anii 70, cu rezultate slabe la acea vreme, in mare parte datorate unei proaste selectii a cazurior. In anii 80 a fost apoape abandonata, iar in momentul de fata este limitata la ventriculomegaliile izolate, progresive, cu cariotip normal, fara malformatii neurologice asociate

Obstructiile urinare joaseCele mai frecvente cauzeValva de uretra posterioaraAtrezia de uretraIncidenta1/5000 1/8000 n.n. viiAfectare masculina predominantaInteresarea feminina prognostic mai prostLUTO (low urinary tract obstruction)37Alte cauze: stenoza meatului uretral, implantare ectopica a ureterului, tumori vezicaleAfectarea feminina implica de obicei un diagnostic mai complex, deci si prognosticul e mai prostObstructiile urinare joase

Distensie importanta a vezicii cu hipertrofie si hiperplazia detrusoruluiReducerea compliantei si afectarea functiei in postnatalUreterohidronefroza 38Remanierea detrusoruluiduce de multe ori la disfunctionalitati in postnatal, cu necesitatea unor interventii plastice. Din acest motiv decompresia vezicala este importanta. In plus, o hidronefroza importanta duce la distrugerea parenchimului renal fragil, cu compromiterea functiei renale ulterioareOligoamniosObstructiile urinare joasePicior stramb congenitalDeformari compresive facialeCompresie toracicaHipoplazie pulmonaradeces39Modificarile se extind si la nivel extrarenal. Prima consecinta o reprezinta oligoamniosul, ce poate deveni important. Aceasta antreneaza anomalii de pozitie ale picioarelor, cu picior stramb congenital, deformatii compresive faciale (similare cu cele din sdr. Potter), compresie toracica si hipoplazie pulmonara. In cazurile severe acesti copii mor prin detresa respiratorie si nu insuficienta renala

Diagnostic aprecierea severitatii dilatatiei, a sediului obstructiei, patologiei asociateObstructiile urinare joase

Obstructie urinara prin valva de uretra posterioaraDilatatie vezicala cu aspect de key hole40IndiIndicatiile drenajuluiDilatatie pielo-caliceala peste 10 mm

Intotdeauna trebuie exclusa o posibila anomalie cromozomiala!... amniocenteza in momentul shuntuluiObstructiile urinare joase41Desi poate safie o etilogie extrem de benigna, se remarca o asociere crescuta cu aneuploidiile. De aceea este, de obicei si mai ales la fete, indicata efectuarea unui cariotip, eventual in momentul practicarii shuntului, pentru a evita doua gesturi invazive. E dificil de prelevat lichid datorita oligoanamniosului. Se poate face biopsie trofoblastica.Terapia in utero

42Metoda presupune reperarea ecografica a vezicii urinare dilatate, plasarea intr-o pozitie buna, ce ofera un abord facil, urmata de cateterizarea transabdominala si tramnsamniotica a acesteia. Urina este supusa unor analize (in principal sodiu si beta 2 microglobulina) si masurata. Un cateter de tip pig tail este lasat pe loc, realizand drenajul vezico-amniotic ulterior

Cateter pig tailShunt vezico-amnioticTerapia in uteroEsecul metodei - deplasarea secundara a cateterului prin modificarea pozitiei unei vezici urinare goliteIndepartarea cateterului de catre fatObstructia cateteruluiTerapia in uteroCea mai eficienta forma de terapie in utero!Drenajul pleural

Se aplica numai revarsatelor pleurale izolate!Revarsatele pleurale aparent izolate pot fi primul semn al:AnemieiMalformatiilor cardiaceAneuploidieiInfectiilor virale (parvovirus B19)

Drenajul pleuralRevarsat plaural izolat importantHidrops prin compresia VCI46Drenajul pleural nu este indicat decat in cazul revarsatelor pleuale izolate bilaterale, ce pun in pericol dezvoltarea pulmonara.Revarsatele unilaterale nu se drneaza, de principiu, doar se urmaresc.Anemia nu beneficiaza de drenaj, transfuzia in utero va remite simptomatologia.Daca nu este drnat un revarsat pleural important va antrena hidrops prin compresia VCI (atentie la diagnostic diferential)Drenajul pleuralTehnicaReperaea ecografica a unei zone toracice sigurePunctie transcutanaEvacuare lichidiana limitataPlasare dren tip pig tailNumai pentru revarsate compresive

Malformatia chistica adenomatoida transformarea chistica totala sau partiala a unui teritoriu pulmonar

HidropsHipoplazie pulmonara48Chisturile se pot clasifica in mari (>1 cm) si microchisturi. Forma cu cel mai prost prognostic este cea cu chisturi mici. Drenajul este exclus si leziunea este destul de extinsa, de obicei.Macrochisturi pulmonare drepte Punctie ghidata ecografic a chistului dominantMalformatia chistica adenomatoida

49In cazul macrochisturile se poate practica o procedura minim invaziva, similara drenajului pleural.Tehnica

Toracotomie largaDisectia lobului afectatLigatura vasculara la nivelul hiluluiMalformatia chistica adenomatoida

Expansiunea compensatorie a zonelor sanatoaseDrenajul percutanReperaj ecograficEvacurePlasarea unui cateter pig tailMalformatia chistica adenomatoida

51Se repereaza cel mai voluminos chist si cel mai usor abordabil. Se punctioneaza percutan, cu plasarea unui cateter. Este sufcienta drenarea unui singur chist, deoarece in majoritatea cazurilor aceste macrochisturi comunica intre ele

STT

Patogeneza existenta anastomozelor arterio-venoaseDonorRecipient 52Anastomozele pot fi arterio-venoase, arterio-arteriale sau veno-venoase. Cela arterio-arteriale au rol protectiv in buna parte, reprezentand un fel de supapa reglatoare a circulatiei in cei doi feti. STTDonorGreutate redusaAnemieHipovolemieoligurieoligoamnios

RecipientGreutate crescutaPoliglobulieHipervolemiePoliuriepolihidramnios

donorrecipient53La baza anomaliilor vasculare din STT se pare ca se gaseste un defect initial in reglarea presionala a donorului(prin defect placentar, cu rezistenta periferica crescuta), care dezvolta presiuni vasculare mari, favorizand devierea sangelui catre al doilea fat. Acest transfer nu este permanent, ci intermitent si se poate chiar inversa pentru scurte perioade de timp.Diferenta ponderala depaseste 20% (diferente mai mici, fara semne asociate pot fi normale in sarcina gemelara), iar diferenta de hemoglobina este peste 5g/dl.STTStadializare (Quintero)I: polihidramnios/oligoamnios cu V.U. vizibilaII: V.U. a donorului nedecelabila ecograficIII: anomalii Doppler (diastola nula/reversed flow in AO)IV: hidrops recipient/donorV: deces in utero

30%

12 wks

16 wks

20 wks50%54Diagnosticul se pune in al doilea trimestru, desi semne pot apare inca din perioada initiala a sarcinii. O diferenta marcata intre CRL-ul celor doi feti poate fi un prim semn. De obicei cu cat STT apare mai devreme, cu atat este mai sever, traduce existenta unei anastomoze largi si prognosticul e mai prost. In acelasi timp posibilitatile terapeutice sunt mai limitate.STTA.O.Diastola nulaA.O.Reverse flowDuct venosUnda A -

55Succesiunea modificarilor Doppler, indiferent in care fat se produceAmbii feti sunt expusi riscului de deces in utero, ambii pot suferi complicatii neurologice, prin mecanisme diferite, insa (hemoragic/ischemic)Terapie in uteroPosibilitati terapeuticeAmniodrenajulSeptostomiaFeticidul selectivTerapie medicamentoasaLaser-coagularea selectiva

Terapie in utero1. Amniodrenajul- Evacuarea unei cantitati variabile de LA din punga recipientului Se repeta in functie de necesitati imbunatateste supravietuirea Nu previne complicatiile neurologiceTerapie in utero2. Septostomia Practicarea unei comunicari la nivelul membranei amniotice separatoare echilibreaza presiunile in cele doua cavitati se mentine toata durata sarcinii

Terapia in utero3. Feticidul selectiv Prin coagulare/clipare de cordon fatul cel mai afectat4. Terapia medicamentoasa De domeniu istoricului scop = reducerea productiei de urina indometacin + digoxinaTerapia in utero5. Laser-coagularea selectivaCoagularea selectiva a anastomozelor arterio-venoase abord fetoscopic anestezie localaTerapie patogenica!

Terapia in utero

The membrane is seen folding aroundthe donor who becomes a stuck twin.

(a) Fetoscopic view of superficial inter-twin vascular anastomoses in a TTTS stage III pregnancy at 22 weeks of gestation; (b,c,d) Fetoscopic laser photocoagulation of superficial inter-twin anastomoses.

TTTS

Theoretical types of anastomoses EXITPeripartum EXIT (ex utero intrapartum treatment) procedure is increasingly used for selected fetal conditions.

The purpose of the EXIT procedure is typically to establish functional and reliable fetal airway control while keeping the fetus attached to the uteroplacental circulation.

This is accomplished by delivering only a portion of the fetus through a hysterotomy incision.

To permit ample time to perform a potentially complex fetal airway procedure, EXIT is done under maximal uterine relaxation, and thus the maternal risks of this procedure are mainly hemorrhagic

A view of the EXIT procedure with the fetal head and left arm out of the uterus. The red rubber catheter is providing the amnioinfusion - Giant fetal neck mass 646464PerspectiveMedicina viitorului Terapia genicaAcid nucleic

Transfectie(vector retroviral)

Genom

66Baza acestui tip de terapie se gaseste in anii 80, cand s-a reusit producerea insulinei prin introducerea genei respective in genomul unei bacterii(E. Coli). Urmatorul pas logic a fost tentativa de a introduce diferite gene direct in genomul uman. Tipurile de celule vizate sunt celule somatice (terapia genica propriu-zisa) sau celule ale liniei germinale si celulelor stem (controversata), cu posibilitatea transmiterii acestora la descendenti. Introducerea materialului genetic se face in mod uzual cu ajutorul unui vector viral> Cele mai utilizate sunt retrovirusurile, care au posibilitatea de a-si inregra materialul genetic in genomul celulei tinta si de a-l transmite la cenegatiile celulere ulterioare. Adenovirusurile nu transmit acest material. Sunt utilizate in cazurile in care celule tinta nu se divide.In momentul de fata sunt in curs de testare diferiti vectori non virali, dar nu sunt inca utilizati in clinica umanaTerapie genicaPosibilitati terapeuticedeficitul de adenozin dezaminazafibroza chisticaerori inascute de metabolism- b. Gaucher- fenilcetonuria- b. urinii cu miros de artar- leucodistrofia metacromaticab. hematologicedistrofii neuromusculare neoplazii maligneTerapia cu celule stemCelula stem- Provine din tesutul medular hematopoietic- Un numar limitat de celule poate mentine hematopoieza toata viata

Avantajele terapiei in utero

Imaturitatea sistemului imunologicIncorporarea rapida a materialului strainTratamentul precoce previne lezerea ireversibila a tesuturilorExpunerea precoce la materialul donat va duce la recunoasterea acestuia ca selfTerapia cu celule stem69Momentul optim terapeutic pare a fi in jur de 14 SA, ceea ce este un pic prea precoce pentru a permite un diagnostic.Nu este nevoie de donor compatibil, deoarece chiar existenta unor situsuri antigenice va duce la dezvoltarea tolerantei imunologiceIndicatiile terapiei in utero

Tehnica Surse de celule stemMaduva hematopoietica fetalaTesutul medular adultSangele cordonului ombilicalDiagnostic fetal din sangele maternADN/ARN fetal

Celule fetale

Sangele maternSexul fetalRh-ul fetalHemofiliaSindrom x-fragil