terapia endócrina e terapia alvo

of 15/15
1 As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente. Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia Sociedade Brasileira de Mastologia Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia Elaboração Final: 31 de janeiro de 2011 Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM, Horta HL, Coutinho LFP, Neuenschwamder LC, Gebrim LH, Elias S, Millen E, Silva BB, Sousa JA, Menke CH, Chagas R, Fascina G, Simões R

Post on 08-Jan-2017

228 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 1

    As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

    Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por

    objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que

    auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

    neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel

    pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

    Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia

    Sociedade Brasileira de Mastologia

    Federao Brasileira das Associaes de

    Ginecologia e Obstetrcia

    Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011

    Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM,Horta HL, Coutinho LFP, Neuenschwamder LC,Gebrim LH, Elias S, Millen E, Silva BB, Sousa JA,Menke CH, Chagas R, Fascina G, Simes R

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo2

    DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base dedados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidncias partiu de cenrios clnicosreais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms) agrupadas nas seguintes sintaxes:Breast Neoplasm OR Breast Cancer AND Estrogen Antagonists AND Aromatase InhibitorsAND Antineoplastic Agents AND Antineoplastic Combined Chemotherapy AND NeoadjuvantTherapy AND Chemotherapy AND Gonadotropin-Releasing Hormone AND GoserelinAND Tamoxifen AND Triazoles AND Antibodies Monoclonal AND Receptor, erB-2 ANDTrastuzumabe AND Disease-Free Survival.

    GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos

    ou modelos animais.

    OBJETIVO:Recomendaes para o tratamento hormonal e terapia alvo do cncer da mama.

    CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 3

    INTRODUO

    A influncia dos hormnios ovarianos sobre o cncer de mamafoi descrita h mais de 100 anos, quando se observou que tumoresde mama inoperveis regrediram aps a realizao daooforectomia1(D). Desde ento, medidas farmacolgicasantiestrognicas tm sido desenvolvidas. Atualmente, dispomosde trs modalidades de tratamento sistmico adjuvante para ocncer de mama, representadas pela terapia endcrina,quimioterapia e anticorpo monoclonal anti-HER-2.

    O emprego da terapia endcrina no tratamento sistmico docncer de mama representa uma das principais estratgias para areduo da mortalidade. Um pouco mais do que 20% das neoplasiasde mama ocorrem em mulheres com idade inferior aos 50 anos,sendo que aproximadamente 60% destas apresentam positividadepara o receptor de estrognio (RE+), comparado a 80% depositividade em mulheres com idade superior aos 50 anos2(C).Em vista destes fatores, observa-se que a terapia antiestrognicaexerce importante papel no manejo da maioria das mulheres comcncer de mama.

    1. NA TERAPUTICA ADJUVANTE DO CNCER DE MAMA EM MULHERESQUE APRESENTAM RECEPTOR DE ESTROGNIO POSITIVO (RE+),A UTILIZAO DO TAMOXIFENO POR MAIS DE CINCO ANOSDETERMINA BENEFCIOS EM TERMOS DE RECIDIVA DA DOENA?

    O emprego da terapia adjuvante no cncer de mama em estdioinicial ou mesmo avanado tem por objetivo maximizar o efeitoda terapia locorregional, objetivando a preveno de recorrncias.Nas ltimas trs dcadas, a terapia endcrina adjuvante com oemprego do tamoxifeno tem se apresentado como terapia padro,tanto em mulheres na menacme quanto na ps-menopausa3,4(A).

    Analisando-se mulheres com mdia etria de 56 anos (SD= 9 anos), portadoras de cncer de mama receptor estrogniopositivo (RE+) e ausncia de comprometimento dos linfonodosaxilares, submetidas inicialmente a terapia cirrgica (56%submetidas mastectomia) e subsequentemente terapia adjuvantecom o emprego do tamoxifeno na dose de 20 mg/dia por perodo

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo4

    de cinco anos, observa-se reduo da recidivalocal, incidncia de carcinoma na mamacontralateral e reduo da mortalidade4(A).

    Mantendo-se o seguimento da mesmapopulao de mulheres por perodo mdio demais 38 meses com o uso do tamoxifeno 20mg/dia, observa-se taxa de recorrncia tantolocorregional quanto distncia em torno de78% nas pacientes que o utilizaram poraproximadamente sete anos, comparando-se a82% quando da no utilizao, no sendoentretanto esta diferena estatisticamentesignificativa (RRA= -0,021 com IC95%: -0,051 a 0,009)5(A).

    RecomendaoA administrao do tamoxifeno na dose de

    20 mg/dia, por perodo superior a cinco anosem mulheres portadoras do cncer de mamaRE+ e ausncia de comprometimento doslinfonodos axilares, no demonstra benefciosadicionais4(A).

    2. A UTIL IZAO DOS INIBIDORES DAAROMATASE NA TERAPUTICA ADJUVANTE DOCNCER DE MAMA APRESENTA MELHORESRESULTADOS, EM TERMOS DE RECORRNCIA,QUANDO COMPARADA AO TAMOXIFENO?

    Os inibidores da aromatase (IA) de terceiragerao so classificados em esterodicos(exemestano) e no esterodicos (letrozol eanastrozol). Todas as trs drogas atuam nocontrole do cncer de mama receptor hormonalpositivo, por meio da supresso do nvel sricode estrognio, a partir da inibio da enzimaaromatase, responsvel pela converso perifricade andrognio em estrognio. Devido a suaatuao perifrica, os inibidores da aromatase

    no so efetivos nas pacientes durante amenacme, estando relacionado ao aumento daestimulao ovariana6(B)7(D).

    Diferentes ensaios clnicos compararam oesquema padro de tratamento com tamoxifenopor cinco anos, como brao controle, a esquemasespecficos com inibidores da aromatase,incluindo a utilizao dos IA como tratamentoinicial por cinco anos, seu uso sequencial apso uso de tamoxifeno por dois a trs anos e ainda,seu uso sequencial aps cinco anos detamoxifeno8,9(B).

    Avaliando-se mulheres na ps-menopausacom mdia etria de 61 anos, portadoras decncer de mama invasivo e pesquisa positivapara receptores de estrognio e/ou progesterona(RE+ e/ou RP+), submetidas teraputicaadjuvante com o emprego do letrozol na dosede 2,5 mg/dia ou tamoxifeno 20 mg/dia,observa-se, no perodo de seguimento mdiode 25,8 meses, um ganho na sobrevida livreda doena, isto , ausncia de recorrncia local,contralateral, regional ou distncia, deaproximadamente 2% (RRA= 0,019 comIC95%: 0,006 a 0,032)10(A). Com relao aoseventos adversos, observa-se que pacientessubmetidas ao tratamento com tamoxifeno 20mg/dia demonstram mais fenmenostromboemblicos (3,5% versus 1,5%, p

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 5

    Resultados semelhantes so constatadosmediante emprego do anastrozol. Observa-seque mulheres na ps-menopausa (mdia etriade 64 anos) portadoras de cncer de mamainvasivo receptor hormonal positivo einicialmente tratadas por meio de cirurgia(47%), quimioterapia (22%) ou radioterapia(63%), o emprego do anastrozol por tempomdio de quatro anos na dose de 1,0 mg/diadetermina uma sobrevida livre de doena(ausncia de recorrncia local ou distncia)superior, quando comparado ao tratamento como tamoxifeno na dose de 20 mg/dia, utilizadopor 3,9 anos (RRA= 0,026 com IC95%:0,009 a 0,043)11,12(A). Expandindo-se o tempode observao para nove anos (seguimento mdiode 100 meses), observa-se uma manuteno dobenefcio sobre a sobrevida livre de doenamediante utilizao do anastrozol, quandocomparado ao uso do tamoxifeno (RRA= 0,041com IC95%: 0,021 a 0,061)12(A).

    RecomendaoO emprego dos inibidores da aromatase na

    terapia endcrina adjuvante do cncer de mamareceptor hormonal positivo (RE+ e/ou RP+)em mulheres na ps-menopausa demonstrabenefcio na sobrevida livre de doena quandocomparado ao tamoxifeno10-12(A).

    3. A UTILIZAO DOS INIBIDORES DA AROMATASENA TERAPUTICA NEOADJUVANTE DO CNCERDE MAMA DETERMINA MELHORES RESULTADOS,EM TERMOS DE RESPOSTA CLNICA, QUANDOCOMPARADO AO TAMOXIFENO?

    Tumores de mama em estdio inicial,tradicionalmente so tratados com cirurgiaseguida de terapia adjuvante, incluindo aradioterapia, quimioterapia e terapia hor-monal13(D). Estudos tm investigado a

    utilizao da terapia endcrina neoadjuvante(empregada no pr-operatrio), com o intuitode se atingir a operabilidade em tumoresanteriormente inoperveis ou de se evitar amastectomia, objetivando-se a cirurgiaconser vadora14(D). A terapia endcrinaneoadjuvante apresenta-se, portanto, como umaopo aceitvel para pacientes selecionadasportadoras de neoplasia de mama receptorhormonal positivo, seja ela realizada comtamoxifeno ou inibidores da aromatase.

    Comparativamente ao tamoxifeno, doisensaios clnicos aleatorizados, avaliaram o usodos inibidores da aromatase, com resultadosconflitantes. Em estudo onde foram avaliadasmulheres na ps-menopausa, com mdia etriade 73 anos e portadoras de cncer de mamainvasivo positivo para o receptor de estrognio(RE+), no se observa, mediante emprego doanastrozol na dose de 1,0 mg/dia comparado utilizao do tamoxifeno 20 mg/dia, diferenasignificativa com relao ao desaparecimentocompleto ou mesmo parcial do tumor, avaliadopor meio de medida ultrassonogrfica, duranteo perodo de tratamento de 13 semanas (RRA=-0,003 com IC95%: -0,127 a 0,121)15(A).

    Outro estudo, avaliando o emprego do letrozol2,5 mg/dia em mulheres na ps-menopausaportadoras de cncer de mama receptor hormonalpositivo, demonstra no perodo de quatro meses,uma maior resposta objetiva (resposta clnica)acessada por meio da palpao da mama, quandocomparada ao uso do tamoxifeno 20 mg/dia (60%versus 41%), respectivamente (RRA= -0,184 comIC95%: -0,306 a -0,062)16(A).

    RecomendaoA terapia endcrina neoajduvante apresenta-

    se como opo de tratamento para mulheres com

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo6

    tumores de mama localmente avanadoreceptor hormonal positivo, principalmente emcasos de pacientes idosas com restries aotratamento quimioterpico pr-operatrio emvirtude da toxicidade associada, que podelimitar os benefcios clnicos, bem como aaceitabilidade17(A).

    4. O EMPREGO ISOLADO DOS ANLOGOS DOGNRH NA TERAPIA ADJUVANTE DO CNCERDE MAMA DETERMINA BENEFCIO, EM TERMOSDE SOBREVIDA LIVRE DE DOENA, QUANDOCOMPARADO UTILIZAO DO TAMOXIFENO?

    O estrognio apresenta participaofundamental na patognese e no desenvolvi-mento do cncer de mama, sendo o risco deaquisio da doena relacionado a vrios fatores,envolvendo tanto o nvel quanto o tempo deexposio ao hormnio18(D). Em mulheresdiagnosticadas com cncer de mama e tratadascirurgicamente, a disponibilidade de estrogniocirculante pode ser reduzida por meio da ablaoovariana atravs da cirurgia (ooforectomiabilateral), radioterapia (ablao ovarianaactnica) ou qumica, por meio do emprego deanlogos do GNRH.

    Com objetivo de avaliar o papel da supressoovariana com anlogo do GNRH notratamento hormonal adjuvante das pacientesdurante a menacme, vrios estudos tm sidorealizados e comparam diversos esquemasteraputicos, que incluem: uso do anlogo doGNRH como tratamento adjuvante isolado,seu uso associado hormonioterapia com outradroga (por exemplo, o tamoxifeno), seu usoassociado quimioterapia ou, ainda, suautilizao associada quimioterapia maishormonioterapia19-21(A)22-24(B). importante

    salientar que, dentre estes estudos, houvegrande variao no tempo de uso do anlogodo GNRH.

    Avaliando-se mulheres com idade inferioraos 50 anos na menacme ou perimenopausa,submetidas inicialmente a terapia cirrgica porcncer de mama invasivo receptor hormonalpositivo sem evidncia de doena metasttica,seguida ou no de radioterapia e quimioterapiaadjuvante, obser va-se que medianteadministrao de goserelina de depsito(anlogo GNRH) na dose de 3,6 mgsubcutneo a cada quatro semanas e mantidopelo perodo de 24 meses, quando comparadoao tratamento com tamoxifeno na dose de 20ou 40 mg/dia pelo mesmo perodo, ambosdemonstraram ser efetivos na reduo darecorrncia, no aumento da sobrevida global ena sobrevida livre de doena, no perodoavaliado de 15 anos25(A).

    RecomendaoO emprego da terapia endcrina adjuvante,

    tanto a goserelina 3,6 mg a cada quatrosemanas quanto o tamoxifeno 20 a 40 mg/diapelo perodo de dois anos, em mulheres comidade inferior aos 50 anos portadoras de cncerde mama localmente avanado receptorhormonal positivo e na ausncia de metstases distncia, demonstram-se ser igualmenteefetivas, levando-se em considerao asobrevida livre de doena, no perodo deseguimento de 15 anos25(A). Entretanto, aadministrao do tamoxifeno por cinco anos considerada o tratamento hormonal padropara pacientes na menacme com receptorhormonal positivo, sendo utilizado como drogaisolada aps o tratamento cirrgico ou aps aquimioterapia adjuvante.

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 7

    5. O EMPREGO DOS ANLOGOS DO GNRHISOLADAMENTE, APS QUIMIOTERAPIAADJUVANTE PARA CNCER DE MAMA RE+DEMONSTRA MAIOR SOBREVIDA QUANDOCOMPARADO ASSOCIAO COM OTAMOXIFENO?

    Apesar do emprego da terapia local, mais de50% das mulheres portadoras de cncer demama em estdio inicial morrem em virtude dedoena metasttica quando a terapia sistmicaadjuvante no implementada. Tendo em vistatal observao, o emprego da quimioterapiaadjuvante em mulheres na menacme tem sidorecomendado como terapia padro26(D). Tem-se demonstrado tambm que a terapia endcrinaadjuvante por meio da supresso ovariana e/ouemprego do tamoxifeno esto relacionados amelhores desfechos nestas pacientes.

    Em estudo randomizado, mulheres namenacme com cncer de mama invasivopositivo para receptores hormonais (RE+ e/ou RP+) e linfonodos axilares comprometidos,submetidas inicialmente terapia local pormeio da mastectomia radical modificada ouquadrantectomia associada disseco axilar,foram alocadas em trs grupos distintos. Noprimeiro grupo, foram administrados seis ciclosde 28 dias de quimioterapia adjuvante com oesquema FAC (5-fluorouracil 500 mg/m2ministrados do 10 ao 80 dia; doxorrubicina 30mg/m2 e ciclofosfamida 100 mg/m2/dia do 10ao 140 dia), no segundo, foram prescritos seisciclos de FAC seguidos de cinco anos degoserelina (anlogo do GNRH) na dose de 3,6mg a cada 4 semanas e no terceiro, o uso deFAC seguido de cinco anos de goserelina etamoxifeno na dose de 3,6 mg a cada quatrosemanas e 20 mg/dia, respectivamente. Com

    tempo mdio de seguimento de 9,6 anos, nose observou melhoras significativas com relaoao nmero de recorrncia e, por conseguinte,tempo livre de doena para o tratamento comemprego do esquema FAC associado goserelina isoladamente. Por outro lado,observou-se que o emprego da goserelinaassociada ao tamoxifeno aps quimioterapiaadjuvante determinou melhora significativa nonmero de recorrncias (RRA= -0,090 comIC95%: -0,148 a -0,032), entretanto semdemonstrar melhora significativa na sobrevidaglobal27(A).

    RecomendaoA utilizao do anlogo do GNRH exclusivo,

    aps a quimioterapia adjuvante, por pacientesna menacme com cncer de mama invasivopositivo para receptores hormonais, nodemonstra benefcio na sobrevida livre de doenanem na sobrevida global, quando comparada associao com tamoxifeno27(A).

    6. O EMPREGO DA TERAPIA ENDCRINAADJUVANTE COM O USO DOS ANLOGOS DOGNRH EM MULHERES NA MENACMEDETERMINA MENORES TAXAS DE RECORRNCIAQUANDO COMPARADA QUIMIOTERAPIAISOLADA?

    O tratamento adjuvante do cncer de mamaem mulheres na menacme, frequentemente, realizado por meio do emprego da quimioterapia.Vrias observaes sustentam a hiptese de queteraputicas citotxicas (quimioterapia) em pacientesna menacme atuariam predominantemente pormeio de manipulao endcrina e no por aocitosttica direta, na medida em que melhoresprognsticos so observados nas pacientes emamenorreia induzida pela quimioterapia28(A)29(D).

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo8

    O tratamento com supresso ovarianautilizando-se de anlogo do GNRH porperodo de dois a cinco anos associado ou noao tamoxifeno foi comparado ao tratamentoquimioterpico, especialmente com o esquemaCMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouraci l) , FEC (5-fluorouraci l ,epirrubicina e ciclofosfamida) e FAC (5-fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida)em diversos estudos, apresentando resultadossemelhantes com relao sobrevida livre dedoena19(A)23,24(B). Embora essas observaestenham sido confirmadas em estudo de meta-anlise, alguns aspectos podem ter contribudopara este resultado30(A). Primeiramente, relevante o fato de que 66% dos estudosenvolvidos na meta-anlise utilizaram oesquema quimioterpico CMF, cujosresultados so, reconhecidamente, inferioresa outros esquemas que utilizam antracclicose taxanos28(A). Outro aspecto considervel,como possvel vis no estudo, foi a noutilizao do tamoxifeno aps a quimioterapiaadjuvante. Como, atualmente, este esquemateraputico considerado padro para aspacientes com cncer de mama na menacmee receptores hormonais positivos, pode-seespecular que, na meta-anlise, as pacientessubmetidas quimioterapia receberamtratamento inadequado, prejudicando seusresultados teraputicos e, desta forma,influenciando as observaes finais do estudo.

    Estudo aleatorizado, avaliando mulherescom mdia etria de 42,7 anos (SD= 5,2anos) na menacme ou perimenopausa eportadoras de cncer de mama estdio II nometasttico, submetidas terapia comgoserelina na dose de 3,6 mg a cada 28 diaspelo perodo de dois anos ou quimioterapia noesquema CMF por seis ciclos (ciclofosfamida

    500mg/m2; metotrexate 40 mg/m2 e 5-fluorouracil 600 mg/m2) observou, no perodode seguimento mdio de 7,3 anos, que osubgrupo das pacientes portadoras de cncerde mama receptor hormonal positivo tratadascom goserelina apresentavam nmero derecorrncias equivalente ao tratamento com oesquema CMF (47,5% versus 45%,respectivamente) com RRA= -0,025 (IC95%:-0,082 a 0,032)24(B).

    Outro estudo aleatorizado multicntricoanalisando agora o emprego de regime contendoantraciclina por seis ciclos consecutivos (5-fluorouracil 500 mg/m2; epirrubicina 50 mg/m2e ciclofosfamida 500 mg/m2) ou triptorelina 3,75mg/ms associado ao tamoxifeno 30 mg/dia peloperodo de trs anos, por mulheres na menacmeportadoras de cncer de mama receptor hormonalpositivo (RE+ e/ou RP+), tambm no observou,aps seguimento mdio de 83 meses, diferenasignificativa na sobrevida livre de recidiva (72%versus 76%, respectivamente, com p= 0,13) entreos dois grupos de tratamento31(A).

    RecomendaoA terapia endcrina adjuvante, mediante

    emprego do anlogo do GNRH associado aotamoxifeno, em mulheres na menacmeportadoras de cncer de mama receptorhormonal positivo, apresenta resultadossemelhantes ao emprego da quimioterapiaisolada (regimes CMF e FEC). Estes resultados,entretanto, se referem essencialmente utilizao de regimes quimioterpicos maisempregados contendo antraciclinas emetotrexate associados ciclofosfamida efluorouracil, necessitando de maioresinformaes e tempo para avaliar os resultadosdos ensaios que comparam anlogos do GNRHcom quimioterapia mais moderna32(A).

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 9

    7. EM QUAIS PACIENTES RECOMENDA-SE AREALIZAO DA PESQUISA DO PROTO-ONCOGENE HER-2/NEU (C-ERB B2)?

    O receptor do fator de crescimentoepidrmico humano 2 comumente referido comoHER2 e tambm reconhecido como NEU; c-erb B2; HER-2/neu, encontra-se amplificado em18 a 20% dos casos de neoplasia mamria33(D).Embora ainda exista discusso quanto ao realvalor prognstico da hiperexpresso do HER2(estando geralmente associado a um piorprognstico), o seu valor para resposta a agentesteraputicos especficos (como, por exemplo, otrastuzumabe) j mais claro34(C)35(D).

    Desta maneira, a pesquisa do proto-oncogeneHER2 deve ser incorporada deciso clnicajuntamente com os receptores hormonais, parauma adequada deciso sobre a terapia adjuvante.Deve ser, portanto, pesquisado em todas aspacientes com carcinoma de mama invasivo.

    A positividade do HER2 parece estarassociada a uma resistncia relativa a terapiasendcrinas em geral, estando esta resistncia,como avaliado em ensaios clnicos, mais associada terapia com os moduladores seletivos do receptordo estrognio36(C)16(A).

    Levando-se em considerao a teraputicaquimioterpica, pode-se predizer resistnciaou sensibilidade por meio do acesso do statusdo HER2.

    RecomendaoEm virtude da associao HER2 e

    prognstico desfavorvel, a pesquisa doproto-oncogene HER-2/neu (c-erb B2)apresenta-se de grande valia em pacientes

    diagnost icadas com cncer de mamainvasivo37(B).

    8. O EMPREGO DO TRASTUZUMABE APSQUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM PACIENTESPORTADORAS DE CNCER DE MAMA HER2POSITIVO DETERMINA BENEFCIOS EM TERMOSDE RECIDIVA DA DOENA?

    A amplificao e hiper-expresso do geneHER2 ocorre em aproximadamente 20% dasmulheres com cncer de mama em estdioinicial, estando relacionado a pior progns-tico34(C)38(D). O trastuzumabe trata-se de umanticorpo monoclonal humanizado especfico,dirigido contra o domnio extracelular doreceptor do fator de crescimento, apresen-tando atividade teraputica em casos de cncerde mama avanado isoladamente ou associado quimioterapia39(B). Vrios estudos avalia-ram a adio do trastuzumabe quimioterapiano tratamento adjuvante do cncer de mamalocalizado com hiperexpresso do HER2.Nestes estudos foram utilizados diferentesregimes quimioterpicos, alm de diferentesesquemas, sequncias e durao do trastuzu-mabe, sendo demonstrado um significanteganho na sobrevida livre de doena e, emalguns estudos, benefcio na sobrevida globala favor do brao em que se utilizou otrastuzumabe40-42(A).

    Em mulheres portadoras de cncer de mamaestdio inicial HER2 positivo que completarama terapia locorregional (cirurgia com ou semradioterapia) e foram submetidas a um mnimode quatro ciclos de quimioterapia adjuvante ouneoadjuvante, observa-se que a administraodo trastuzumabe na dose de 8 mg/kg (em 90minutos), seguida de 6 mg/kg a cada trs

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo10

    semanas pelo perodo de 12 meses, determinataxa de recorrncia (locorregional, distnciaou contralateral), no perodo mdio de 23,5meses, em torno de 12%, comparando-se a 18%mediante o no emprego do trastuzumabe(RRA= 0,063 com IC95%: 0,039 a 0,087 eNNT= 16)43(A). Avaliando-se o nmero demortes, observa-se que este evento maisfrequente mediante o no emprego dotrastuzumabe (RRA= 0,018 com IC95%:0,004 a 0,032)43(A).

    Com relao aos eventos adversos, observa-se maior frequncia de cardiotoxicidademediante o emprego do trastuzumabe43(A).

    RecomendaoEm pacientes com cncer de mama estdio

    inicial HER2 positivo, submetidas a tratamentolocorregional, aps criteriosa avaliao do riscode recorrncia da doena e possveis efeitoscolaterais graves, pode ser indicado, como partedo tratamento adjuvante sistmico, o uso dotrastuzumabe43(A).

    9. O EMPREGO DO TRASTUZUMABE ASSOCIADOAO TAXANO DETERMINA MAIOR TEMPO DESOBREVIDA EM MULHERES COM CNCER DEMAMA METASTTICO HER2 POSITIVO?

    O docetaxel um taxano largamenteutilizado como agente quimioterpico notratamento do cncer de mamametasttico44(B). Estudos experimentaisutilizando-se de linhagens de clulas de cncerde mama apresentando hiperexpresso do geneHER2 tm indicado sinergia entre o docetaxele trastuzumabe, com taxas de resposta quevariam dos 44 aos 83% e toxicidadecomparvel45(C).

    Em estudo aleatorizado, utilizando-se dequimioterapia isolada ou associada aotrastuzumabe para o tratamento de mulheresportadoras de cncer de mama metasttico comhiperexpresso do HER2, demonstra-se umbenefcio clnico da associao, seja no maiortempo para a progresso da doena (4,6 mesesversus 7,4 meses, p

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 11

    Analisando-se os eventos adversos hematolgicos,observa-se elevada incidncia de leucopenia e neu-tropenia na associao docetaxel-trastuzumabe, quandocomparado ao docetaxel isoladamente (20% versus15% e 32% versus 22%, respectivamente)46(B).

    RecomendaoO trastuzumabe pode ser uti l izado

    associado a um taxano, para o tratamentodo cncer de mama com hiperexpresso doHER239,46(B).

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo12

    REFERNCIAS

    1. Love RR, Philips J. Oophorectomy forbreast cancer: history revisited. J NatlCancer Inst 2002;94:1433-4.

    2. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB,Brawley OW. Estrogen receptor breastcancer phenotypes in the Surveillance,Epidemiology, and End Results database.Breast Cancer Res Treat 2002;76:27-36.

    3. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer. CochraneDatabase Syst Rev 2001;(1):CD000486.

    4. Fisher B, Costantino J, Redmond C,Poisson R, Bowman D, Couture J, et al. Arandomized clinical trial evaluatingtamoxifen in the treatment of patients withnode-negative breast cancer who haveestrogen-receptor-positive tumors. N EnglJ Med 1989;320:479-84.

    5. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N.Five versus more than five years of tamoxifenfor lymph node-negative breast cancer: updatedfindings from the National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project B-14 randomizedtrial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684-90.

    6. Mitwally MF, Casper RF. Use of anaromatase inhibitor for induction ofovulation in patients with an inadequateresponse to clomiphene citrate. Fertil Steril2001;75:305-9.

    7. Smith IE, Dowsett M. Aromataseinhibitors in breast cancer. N Engl J Med.2003;348:2431-42.

    8. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P,Fini A, Paladini G, Mesiti M, et al.Switching to anastrozole versus continuedtamoxifen treatment of early breast cancer.Updated results of the Italian tamoxifenanastrozole (ITA) trial. Ann Oncol2006;17 (Suppl 7):vii10-4.

    9. Ingle JN, Tu D, Pater JL, Martino S, RobertNJ, Muss HB, et al. Duration of letrozoletreatment and outcomes in the placebo-controlled NCIC CTG MA.17 extendedadjuvant therapy trial. Breast Cancer ResTreat 2006;99:295-300.

    10. Breast International Group (BIG) 1-98Collaborative Group, Thrlimann B,Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H,Mauriac L, et al. A comparison of letrozoleand tamoxifen in postmenopausal womenwith early breast cancer. N Engl J Med2005;353:2747-57.

    11. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J,Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozolealone or in combination with tamoxifenversus tamoxifen alone for adjuvanttreatment of postmenopausal women withearly breast cancer: first results of theATAC randomised trial. Lancet2002;359:2131-9.

    12. Arimidex, Tamoxifen, Alone or inCombination (ATAC) Trialists Group,Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A,Tobias JS, et al. Effect of anastrozole andtamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysisof the ATAC trial. Lancet Oncol2008;9:45-53.

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 13

    13. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ,Gradishar WJ, Hudis CA, Loprinzi C, etal. NCCN Task Force Report: AdjuvantTherapy for Breast Cancer. J Natl ComprCanc Netw 2006;4 (Suppl 1):S1-26.

    14. Dixon JM, Anderson TJ, Miller WR.Neoadjuvant endocrine therapy of breastcancer: a surgical perspective. Eur J Cancer2002;38:2214-21.

    15. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM,Skene A, Blohmer JU, et al. Neoadjuvanttreatment of postmenopausal breast cancer withanastrozole, tamoxifen, or both in combination:the Immediate Preoperative Anastrozole,Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen(IMPACT) multicenter double-blind randomizedtrial. J Clin Oncol 2005;23:5108-16.

    16. Ellis MJ, Coop A, Singh B, Mauriac L,Llombert-Cussac A, Janicke F, et al.Letrozole is more effective neoadjuvantendocrine therapy than tamoxifen forErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogenreceptor-positive primary breast cancer:evidence from a phase III randomized trial.J Clin Oncol 2001;19:3808-16.

    17. Semiglazov VF, Semiglazov VV, DashyanGA, Ziltsova EK, Ivanov VG, Bozhok AA,et al. Phase 2 randomized trial of primaryendocrine therapy versus chemotherapy inpostmenopausal patients with estrogenreceptor-positive breast cancer. Cancer.2007;110:244-54.

    18. Kelsey JL, Bernstein L. Epidemiology andprevention of breast cancer. Annu RevPublic Health 1996;17:47-67.

    19. International Breast Cancer Study Group(IBCSG), Castiglione-Gertsch M, ONeillA, Price KN, Goldhirsch A, Coates AS, etal. Adjuvant chemotherapy followed bygoserelin versus either modality alone forpremenopausal lymph node-negative breastcancer: a randomized trial. J Natl CancerInst 2003;95:1833-46.

    20. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E,Gnant M, Menzel C, Bauernhofer T, et al.Randomized adjuvant trial of tamoxifen andgoserelin versus cyclophosphamide,methotrexate, and fluorouracil: evidence forthe superiority of treatment with endocrineblockade in premenopausal patients withhormone-responsive breast cancer: AustrianBreast and Colorectal Cancer Study GroupTrial 5. J Clin Oncol 2002;20:4621-7.

    21. Baum M, Hackshaw A, Houghton J,Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B,Nicolucci A, et al. Adjuvant goserelin inpre-menopausal patients with early breastcancer: Results from the ZIPP study. EurJ Cancer 2006;42:895-904.

    22. Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB,Bengtsson NO, Bergh J, Cold S, et al. Similarefficacy for ovarian ablation compared withcyclophosphamide, methotrexate, andfluorouracil: from a randomized comparisonof premenopausal patients with node-positive,hormone receptor-positive breast cancer. J ClinOncol 2006;24:4956-62.

    23. von Minckwitz G, Graf E, Geberth M,Eiermann W, Jonat W, Conrad B, et al.CMF versus goserel in as adjuvanttherapy for node-negative, hormone-

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo14

    receptor-posit ive breast cancer inpremenopausal patients: a randomisedtrial (GABG trial IV-A-93). Eur JCancer 2006;42:1780-8.

    24. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, CuzickJ, Namer M, Fogelman I, et al. Survivalanalyses from the ZEBRA study. Goserelin(zoladex) versus CMF in premenopausalwomen with node-positive breast cancer.Eur J Cancer 2003;39:1711-7.

    25. Hackshaw A, Baum M, Fornander T,Nordenskjold B, Nicolucci A, Monson K, etal. Long-term effectiveness of adjuvantgoserelin in premenopausal women with earlybreast cancer. J Natl Cancer Inst2009;101:341-9.

    26. Jakesz R. Adjuvant chemotherapy in breastcancer. Report and commentary on theNIH Consensus Development Conference,Bethesda, Maryland, U.S. 9-11 September,1985.

    27. Davidson NE, ONeill AM, Vukov AM,Osborne CK, Martino S, White DR, et al.Chemoendocrine therapy for premenopausalwomen with axillary lymph node-positive,steroid hormone receptor-positive breastcancer: results from INT 0101 (E5188). JClin Oncol 2005;23:5973-82.

    28. Polychemotherapy for early breast cancer: anoverview of the randomized trials. EarlyBreast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet 1998;352:930-42.

    29. Walshe JM, Denduluri N, Swain SM.Amenorrhea in premenopausal women after

    adjuvant chemotherapy for breast cancer. JClin Oncol 2006;24(36):5769-79.

    30. Early Breast Cancer Trialists CollaborativeGroup (EBCTCG). Effects of chemotherapyand hormonal therapy for early breast canceron recurrence and 15-year survival: anoverview of the randomised trials. Lancet2005;365(9472):1687-717.

    31. Roch H, Kerbrat P, Bonneterre J, FargeotP, Fumoleau P, Monnier A, et al. Completehormonal blockade versus epirubicin-basedchemotherapy in premenopausal, one tothree node-positive, and hormone-receptorpositive, early breast cancer patients: 7-yearfollow-up results of French Adjuvant StudyGroup 06 randomised trial. Ann Oncol2006;17:1221-7.

    32. Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRHagonists for adjuvant therapy of early breastcancer in premenopausal women. CochraneDatabase Syst Rev. 2008;(4):CD004562.

    33. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN,Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guidelinerecommendations for human epidermalgrowth factor receptor 2 testing in breastcancer. Arch Pathol Lab Med2007;131:18-43.

    34. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, LevinWJ, Ullrich A, McGuire WL. Humanbreast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-82.

  • Cncer de Mama: Terapia Endcrina e Terapia Alvo 15

    35. Hudis CA. Trastuzumabe: mechanism ofaction and use in clinical practice. N EnglJ Med 2007;357:39.

    36. Konecny G, Pauletti G, Pegram M, UntchM, Dandekar S, Aguilar Z, et al. Quantitativeassociation between HER-2/neu and steroidhormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer. J Natl CancerInst 2003; 95:142-53.

    37. Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME,Sutherland D, Mak C, Sidlofsky S, et al.neu/erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto BreastCancer Study Group. J Clin Oncol1998;16:1340-9.

    38. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, HoltJA, Wong SG, Keith DE, et al. Studies ofthe HER-2/neu proto-oncogene in humanbreast and ovarian cancer. Science1989;244:707-12.

    39. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S,Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al.Use of chemotherapy plus a monoclonalantibody against HER2 for metastaticbreast cancer that overexpresses HER2. NEngl J Med 2001;344:783-92.

    40. Romond EH, Perez EA, Bryant J, SumanVJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al.Trastuzumabe plus adjuvant chemotherapyfor operable HER2-positive breast cancer.N Engl J Med 2005;353:1673-84.

    41. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL,Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R, et

    al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine withor without trastuzumabe for breast cancer.N Engl J Med 2006;354:809-20.

    42. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, SmithI, et al. Trastuzumabe after adjuvantchemotherapy in HER2-positive breastcancer. N Engl J Med 2005;353:1659-72.

    43. Smith I, Procter M, Gelber RD, GuillaumeS, Feyereislova A, Dowsett M,et al. 2-yearfollow-up of trastuzumabe after adjuvantchemotherapy in HER2-positive breastcancer: a randomised controlled trial.Lancet 2007;369:29-36.

    44. Chan S, Friedrichs K, Noel D, Pintr T,Van Belle S, Vorobiof D, et al. Prospectiverandomized trial of docetaxel versusdoxorubicin in patients with metastatic breastcancer. J Clin Oncol 1999;17: 2341-54.

    45. Pegram MD, Konecny GE, OCallaghanC, Beryt M, Pietras R, Slamon DJ.Rational combinations of trastuzumabewith chemotherapeutic drugs used in thetreatment of breast cancer. J Natl CancerInst 2004;96:739-49.

    46. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M,et al. Randomized phase II trial of theefficacy and safety of trastuzumabecombined with docetaxel in patients withhuman epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast canceradministered as first-line treatment: theM77001 study group. J Clin Oncol2005;23:4265-74.