terapia broncodilatadora
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T E R A P I A
BRONCODILATADORA
Dr. Gonzalo Ramírez
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E F E D R A C I N I C A ( MA HUANG )
Arbusto , natural de Asia de 20-40 cm con flores amarillas .Toda la planta es venenosa a excepcìòn del fruto que rodea a las semillas. Contiene Alcaloides derivados de la FENIL-ETIL AMINAS ( 0,5-2% ) como EFEDRINA ( 40-90% de los alcaloides totales) y la PSEUDOEFEDRINA . En China se usa para resfrios , disneas, edemas y fiebres , es una de las 50 hierbas fundamentales de la Medicina tradicional China .Las plantas Europeas y americanas tienen menor contenido de alcaloides.
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3000 AC
EFEDRA SINICA“Ma Huang “
EFEDRINA
1900
ISOPRENALINA
1940 Sintesis CORTISONA
B2 AC
CORTICOIDESInhalatorios
B2 AL
1970
1990 AntiLeucotrienos
B2 AUL
2010
HISTORIA DE LOS BRONCODILATADORES
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MECANISMOS DE OBSTRUCCION BRONQUIAL
1) Contracciòn del mùsculo liso de vìas aereas : El màs importante , esta presente en todas las patologìas con obstrucciòn bronquial. Se debe a estimulaciòn colinèrgica (porAcetil-colina) o mediadores inflamatorios : Histamina, Leucotrienos y Protaglandinas. La obstrucciòn ligada al tabaquismo se le da mayor trascedencia al Sistema Colinèrgico.
2) Secreciones en el lumen son muy importantes en el asma y obstrucciòn de niños pe-queños.
3) Engrosamiento de la pared de vìas aereas por edema y fenòmenos inflamatorios , es-tos disminuyen el lumen y potencian la contractura del mùsculo liso. Mecanismo muy importante en el asma . Su control con tratamiento AI puede hacer innecesarios los BDen el Asma .En la obstrucciòn bronquial por tabaco es dudosa.
4) Fibrosis con disminuciòn del lumen . Mecanismo importante en obstrucciòn por taba- co y tambièn en Asma de larga data mal tratada.
5) Disminuciòn del soporte elàstico . Mecanismo importante en enfisema lo que es irre- versible. El aumento de volumen pulmonar es compensatorio al dilatar las vias aereas .( el decubito disminuye el volumen pulmonar por lo tanto agrava la obstrucciòn )
Los 3 primeros son potencialmente “reversibles “.
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2 TIPOS DE MEDICAMENTOS EN ASMA
CONTROLADORES ALIVIADORES “ Logran y mantienen el control del asma” “ Tratan y alivian los sìntomas agudos “
- Corticoides : - B 2 agonistas acciòn corta . Inhalados - Agentes anticolinèrgicos . Sistèmicos - Teofilina AC : Aminofilina - Metilxantinas : Teofilina AL - Epinefrina /Adrenalina- Cromonas- Agentes B2 ag. acciòn larga .- Antileucotrienos. - Inmunomoduladores : Anti-IgE
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CONTROLADORES- Los màs efectivos son aquellos que disminuyen el proceso inflamatorio subyacente del asma . - Disminuyen los marcadores inflamatorios de la vìa aerea .- Disminuyen la hiperreactividad de la vìa aerea . CORTICOIDES INHALADOS : - Son los màs potentes y efectivos como “ controladores” del asma ( Evid A)- La respuesta a CI es menor en fumadores . CORTICOIDES SISTEMICOS : - Sòlo usar en asma màs severo , de dìficil control .- Usar en exacerbaciones del Asma , moderada y severa. CROMONAS : CROMOGLICATO-NEDOCROMIL SODICO Son AI de baja potencia . “ Inhiben degranulaciòn Mastocitos evitando liberaciòn de mediadores pro-inflamatorios producidos en enfermedades alèrgicas “ Usadas en prevenciòn del Asma producidas por ejercicio . INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS : MONTELUKAST-ZAFIRLUKAST Mediadores inflamatorios importantes en Rinitis alèrgica y Asma infantil : Utiles en bronconcontricciòn por ejercicio, frio, alergenos y AAS. Son aditivos al efecto de los B2 agonistas. METILXANTINAS : TEOFILINAS Son inhibidores de la fosfodiesterasa . INMUNOMODULADORES ( anti Ig E ) : OMALIZUMAB Previene union de IgE a Mastocitos y Basòfilos lo que disminuye liberaciòn de media- dores ante la exposiciòn a alergenos . Uso desde los 12 años de edad .
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BRONCODILATADORES
AGONISTAS B ADRENERGICOS
ANTICOLINERGICOS
TEOFILINA
NUEVOS BRONCODILATADORES
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EFECTOS B ADRENERGICOS VIAS AEREAS
RELAJACION MUSCULO LISO
INHIBICION DEGRANULACION MASTOCITOS
INHIBICION EXUDACION PLASMA Y DEL EDEMA DE VIA AEREA
INCREMENTA LA LIMPIEZA MUCOCILIAR
INCREMENTA LA SECRECION DE MOCO
NO TIENE EFECTO EN LA INFLAMACION CRONICA
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AGONISTAS B ADRENERGICOS
EPINEFRINA ( 1900 ) alfa y beta
ISOPROTENEROL ( 1940 ) beta
TERBULATINA y SALBUTAMOL ( 1960 ) beta 2
SALMETEROL y FORMOTEROL ( 1990 ) beta 2
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AGONISTAS B 2 AC SALBUTAMOL : - El màs efectivo en el tto de crisis aguda. Uso a demanda . - No usar en forma regular (horario ) y a largo plazo ,(especialmente pacientes homo- cigotos en Gen receptor B2 Arginina/Arginina posicion 16 a diferencia de los Gli - cina/Glicina 16 y Arg/Glic 16 ) , como la declinaciòn de la funciòn pulmonar. - Su frecuencia de uso es un “ indicador” de la calidad del control inflamatorio
AGONISTAS B 2 AL FORMOTEROL y SALMETEROL :- Por no tener efecto AI no deben usarse como monoterapia en Asma . - Selectivos , potentes , màs lipofìlicos , tienen efecto mayor a 12 horas- Prevenciòn de los sìntomas cuando no se ha obtenido una respuesta satisfactoria a los Corticoides inhalados . - Administraciòn cada 12 horas con pocos efectos colaterales.- Control de los sìntomas nocturnos y broncoespasmo inducido por ejercicio. - No deben usarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas- No usar en control de las crisis .- SALMETEROL es de inicio màs lento .- FORMOTEROL es de inicio màs ràpido similar al Salbutamol , podrìa ser usado de “ rescate “. Aprobado por FDA para tto largo plazo del EPOC - No disminuyen la respuesta a los B2 acciòn corta en las crisis .
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RAM B AGONISTAS
· TEMBLOR MUSCULAR ( receptores B2 musculo esqueletico.)
· TAQUICARDIA ( receptores B2 corazòn )
· HIPOKALEMIA ( aumento captaciòn K por el mùsculo )
· HIPOXEMIA ( aumento cortocircuito por vasodilataciòn pul- monar ).
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DIFERENCIAS DE LOS B2 AGONISTAS
SELECTIVIDAD POR RECEPTOR B 2 : ( Sin relevancia clìnica )
Salmeterol > Salbutamol > Formoterol
INICIO DE ACCION :
Salbutamol > Formoterol > Salmeterol
DURACION DE ACCION :
Formoterol = Salmeterol > Salbutamol
POTENCIA Y AFINIDAD :
Formoterol > Salbutamol > Salmeterol
LIPOFILIDAD :
Salbutamol : Hidrofìlico Formoterol : Lipofilico intermedio Salmeterol : Lipofilico
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ANTI COLINERGICOS
ESTRAMONIO ( 1800 ) Antagonista muscarinico
( Hierba del diablo ; Hierba Hedionda ; “Revientavacas” )
ATROPINA ( 1900 ) Antagonista muscarinico BROMURO DE IPATROPIO Antagonista M1 M2 M3
TIOTROPIO Antagonista muscarìnico
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ANTICOLINERGICOS- Actuan a nivel de receptores muscarìnicos. ( M1, M2 , M3 )- El tono del mùsculo bronquial en reposo esta dado por impulsos vagales .- La vìa colinergica es seguramente la responsable de la hiperactividad bronquial.- Su efecto es aditivo a los B2 adrenèrgicos.- Son coayudantes en el manejo de las crisis . - Son de elecciòn cuando hay contraindicaciones a los B2 adrenèrgicos de acciòn corta . BROMURO DE IPRATROPIO
- El màs usado . Util en varias dosis junto a B2AC en tto de asma . Acciòn + larga que B2AC.- Son solubles en agua , pero no en lìpidos por lo que tienen mala absorciòn en la vìa aerea , pocos RAM , tiene una mayor actividad antinicotìnica . - Inicio acciòn es lento , màximo a los 30-60 min , puede durar 8 horas. Dosis : 40-80 mcg /dìa
BROMURO DE TIOTROPIO
- 10 veces màs potente que el Ipratropio. Efecto peack a las 3 horas.- Proteje contra broncocontricciòn mediada por Ach durante màs de 24 horas. ( se discocia ràpido de los M2 pero persiste su efecto en M1 y M3 hasta 32 hr)- Se absorbe muy poco , por lo que tiene efectos secundarios despreciables.- Provoca boca seca a alta dosis. - Sin aprobaciòn por la FDA para uso en Asma .- Sin taquifilaxis .
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Mùsculo liso de via aerea
Receptores M3 (+)
Receptores M2 (-)
Acetilcolina
Receptores M1 ( + )
Receptores Nicotinicos ( + )
Nervio Preganglionar
Ganglio Parasimpàtico
Nervio Post ganglionar
M1 y M3 median el efecto broncocontrictor del vago (y mayor secreciòn traqueobronquial)M2 limitan la mayor produccion de AC por lo que protejen de la broncocontricciòn . “ todos los anticolinèrgicos actuales inhiben a los 3 tipos de receptores “
Muscarinicos
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RAM ANTICOLINERGICOS
- Muy pocos clìnicamente significativos.
- Disminuciòn secreciòn de moco .
- Mal sabor bucal .
- Glaucoma por via nebulizada.( via directa )
- Broncocontricciòn paradojica.
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METIlXANTINAS
- Pertenecen al grupo de los agentes “ controladores” , y por lo tanto :- No deben administrarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas.- No deben utilizarse para el control de las crisis .- Su principal indicaciòn es el uso en el Asma nocturna .- Tienen dèbil a moderado efecto broncodilatador .- Tienen leve efecto antiinflamatorio.- Sus niveles sanguìneos terapeuticos son entre 5-15 mcgr / ml .- Muchos factores afectan su metabolismo .
TEOFILINA
MECANISMO DE ACCION : - “ Inhibiciòn no selectiva de la Fosfodiesterasa la cual desactiva al AMP cìclico (disminuye la inflamaciòn y produce relajaciòn del musculo liso ) “- Mejorarian la funciòn muscular diafragmàtica . - Aumento de secreciòn de Epinefrina .- Inhibiciòn de Prostaglandinas . - Estimularian el Centro respiratorio . - Reducirìan la presiòn de la arteria pulmonar . “ La gran limitante para su uso es el estrecho rango terapeùtico con toxicidad no despreciable “ ( sobre 20 mgr /ml )
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FACTORES QUE AFECTAN ELIMINACION
LA AUMENTAN :
- Inducciòn enzimàtica ( Rifampicina , FNB , OH ) .- Cigarrilllo ( tabaco . Marihuana ).- Dieta rica en proteinas y baja en carbohidratos.- Carne de parrilla .
LA DISMINUYEN :
- Inhibiciòn enzimàtica ( Cimetidina , Eritromicina , Ciprofloxacino, Alopurinol )- ICC , Enf Hepàtica , Neumonia , Enf Viral .- Dieta rica en carbohidratos
RAM EFECTOS SECUNDARIOS
- Nàusea y vòmitos.- Malestar gastrico e intestinal.- Cefalea e inquietud.- Reflujo gastroesofàgico - Aumento de la diuresis.- Arritmias cardìacas- Convulsiones
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CORTICOIDES INHALADOS- Son los “ Controladores” màs efectivos del asma persistente.- Pocos efectos colaterales : disfonia, candidiasis orofaringea, tos.- Efectos sistèmicos con dosis > de 1 mgr de Beclometasona .- Beneficio terapèutico es mayor que el riesgo de efectos colaterales .
EFECTOS- Disminuyen la inflamaciòn .- Mejoran la funciòn pulmonar .- Disminuyen la hiperreactividad bronquial .- Disminuyen la mortalidad .- Mejoran la calidad de vida . LIMITACIONES DEMOSTRADAS PROBABLES- Candidiasis Orofaringea - Catarata- Retardo crecimiento - Glaucoma- Equimosis - Osteoporosis
RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EFECTOS ADVERSOS- Utilizar los espaciadores o aerocàmaras .- Enjuagues despuès de la inhalaciòn .- Usar menor dosis efectiva posible . ( con B2 adren acciòn larga)- Control crecimiento niños.- Calcio en post menopausia.
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TERAPIA EN AEROSOLCARACTERISTICAS : Aplica mayores dosis con menores efectos colaterales.· Aplicaciòn tòpica de drogas. Tamaño de la partìcula . - > 10 micras : boca y faringe - < 0,5 micras : permanece en suspenciòn aerea. - 1 – 5 micras : Es el tamaño òptimo para el depòsito en vìa aerea.
TIPOS DE APARATOS : · Nebulizaciòn de bajo volumen
· Inhalador de dosis medida
· Inhalador de polvo seco
· Nebulizador ultrasònico
-Produce gotas grandes- Poco eficiente , 50% queda en aparato y sòlo el 5-15% llega a los bronquios. - Requiere largo tiempo para administrarloy diluciòn del medicamento. - Alto flujo de aire y respiracìòn lenta y prof- Medicamento disuelto o suspendido en pro- pelente .- Produce aerosol de alta velocidad .- El propelente se evapora.-Produce partìculas de 3-5 micras.- No usa propelente.- Requiere alto fuljo inspiratorio .- Dificultad en la preparaciòn . - Son de mayor costo
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VENTAJAS :
· Efecto ràpido y potente
· Evita efectos sistèmicos
· Evita tracto gastrointestinal .
DESVENTAJAS :
· Dificulta càlculo de la dosis real que llega al pulmòn .
· Dificìl preparaciòn de formulaciones ( costo )
· Requiere de tècnica por el paciente .
· Poco cumplimiento .
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INICIO ACCION Y DURACION BRONCODILATADORES AEROSOL
INICIO EFECTO MAXIMO DURACION EFECTO (min) (horas) (horas)
SALBUTAMOL 3 – 5 1 – 1,5 3 – 6
SALMETEROL 45-60 2 – 4 11 – 12
FORMOTEROL 5 1 – 1,5 11 – 12
BROMURO IPATROPIO 3 – 15 1 – 2 4 - 8
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COMPARACION INHALADORES POLVO SECO Y PRESURIZADOS
POLVO SECO PRESURIZAD OS
- No contiene Clorofluorocarbonos . - Contienen Clorofluorocarbonos
- Generaciòn del aerosol depende del flujo - Generaciòn de aerosol a velocidad elevada. inspiratorio .
- Escaso depòsito de medicamento en orofaringe. - Importante depòsito de medicamento en orofaringe.
- Requiere mìnima coordinaciòn entre inspiraciòn - Requiere de coordinaciòn para su uso. y aerosol.
- Liberaciòn del medicamento depende de facto – - Es independiente de factores externos. externos ( humedad ambiente , fuerza inspirato- ria , etc )
- De fàcil uso de diferente tipo de pacientes . - Alta frecuencia de uso inadecuado por ma-- la tècnica .
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BRONCODILATADORES EN CHILE
B2 Agonistas B2 + Corticoides Acciòn corta AL ULSalbutamol Fenoterol Clenbuterol Salmeterol Indacaterol Beclometasona+ Fluticasona+ Budesonida+ Salbutamol Salmeterol Formoterol 100 mc 100-200 mcg C: 20 mcg 25 mcg 150 mcg 50 / 100 mcg 125/25 mcg 80-160/ 4,5 5ml / 20 mcgAerolin ( Glaxo ) Serevent (glaxo Asmeren Berotec Onbrize Aeroplus (Andromaco) Aurituss (Recalcine) SymbicortBropil ( Recalcine ) ( Labomed ) ( Boeringer ) Belomed (Recalcine)
Brexotide (Etex) (Astra-Seneca)
Butotal ( Grunental ) Butotal-B (Grunental) Seretide (Glaxo)
Fesema ( Etex ) Herolan (Chile)
Salbutamol ( Chile ) Ventide (Glaxo)
Sinasmal ( Chile )
Anticolinergicos Anticolinergicos Corticoides + B2 Agonista Beclometasona Fluticasona BudesonidaIpratropio Tiotropio Ipratropio Ipratropio 50-250 mcg 50-125-250 200 mcg / fenoterol / Salbutamol 20 mcg 22,5 mcg 20/50 mcg 21/120 mcg Beclovent Brexovent Aerovial Atrovent Spiriva Berodual Comvibent (Glaxo) ( Etex ) (Lafi ))
Influmix. Flixotide Budasmal ( Glaxo ) (Chile ) (Glaxo) ( Chile )
Flusona Inflamide ( Recalcine )
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TRATAMIENTO DEL ASMA
PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5
Sòlo B2 AC PRN B2 AC PRN
Opciòn de medi- Seleccionar Seleccionar Agregar Agregarcaciòn una una una o màs una o ambasControladora Corticoide Corticoide Corticoide Corticoide inhalado inhalado inhalado oral dosis baja dosis baja d : ½ o alta d: la < posible + + B2 AL B2 AL Anti Corticoide I Anti Anti I g E Leucotrienos D:1/2 o alta Leucotrienos Corticoides I D : baja + Anti Leucot. Corticoides I Teofilina AL D : baja + Teofilina AL
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TRATAMIENTO E P O C
1 ) Paciente poco sintomàtico : - B 2 AC : uso a demanda
2 ) Paciente sintomàtico : a ) Anticolinèrgico inhalado o B2 AL . b ) Combinaciòn de ambos . c ) Añadir Teofilina . d ) Valorar uso de Corticoides inhalados.
3 ) EPOC grave : - si no mejora con a , b y c añadir Corticoides inhalados .
- Ensayar Corticoides orales . Si mejora VEF 1 añadir dosis bajas de Corticoi- des orales ( < o = 10 mg Prednisona )
Uso de Corticoides en EPOC :- Su uso oral sòlo esta limitado a las exacerbaciones ( no mas de 2 semanas ) no crònica . - “ Test esteroidal “ actualmente no es justificado . (dosis no mantenibles por RAM )- Corticoides inhalados se ha asociado a mayores episodios de Neumonias .- Se benefician aquellos que tienen un componente asmàtico. ( 10 % ) - El GOLD de su uso es cuando VEF 1 cae del 50% o con exacerbaciones frecuentes .
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NUEVOS BRONCODILATADORES
- B2 Agonistas acciòn ultralarga ( B2 LABA UL ) INDACATEROL ( ONBRIZE ) CARMOTEROL MILVETEROL
- Combinaciones de B2 LABA UL + Corticoides inhalados CICLESONIDA acciòn larga MOMETASONA
- Inhibiciòn de las Fosfodiesterasa 4 (2ª generaciòn ) ROFLUMILAST CILOMILAST Efectos broncodilatadores similares a la Aminofilina con efectos AI ( sobre neu- trofilos ), lo que serìa ùtil en EPOC pero , hay pocos ensayos , poco alivio sintomàti- co y no mejoran esperanza de vida .
- ACIDO RETINOICO Estudios de pruebas (animales ) muestran aumento del Nº de alveolos pulmo- nares , lo que serìa ùtil en Enfisema .
- Antagonistas de los receptores Dopaminergicos bronquiales : DOPAMINA inhalato- ria producirìa dilataciòn bronquial
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F I N
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